4例脈絡(luò)寧注射液聚集性不良反應(yīng)分析

丁 蘭， 孟 景， 劉 玲， 劉 滔

(安徽皖北康復(fù)醫(yī)院藥械部臨床藥學室，安徽 淮北 235000)

藥品不良反應(yīng)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)[1]，其中聚集性藥品不良反應(yīng)是指同一藥品、同一生產(chǎn)廠家、同一批號在一定時期、一定使用范圍內(nèi)，發(fā)生的多例藥品不良反應(yīng)病例[2]。

脈絡(luò)寧注射液是以牛膝、玄參、石斛、金銀花等藥材為原料，經(jīng)現(xiàn)代制藥工藝制成的靜脈用制劑[3]，可緩解血管痙攣，增加血流量，改善微循環(huán)，臨床廣泛應(yīng)用于治療腦卒中、冠心病、心梗、靜脈血栓等血栓栓塞性疾病[4]，但該制劑不良反應(yīng)報道也日益增多，主要表現(xiàn)為過敏、呼吸困難、胸悶、心悸、低血壓、高血壓、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、過敏性休克等[5]，其中呼吸困難、過敏反應(yīng)發(fā)生率較高。2020年7月至2020年8月，安徽皖北康復(fù)醫(yī)院連續(xù)出現(xiàn)4例脈絡(luò)寧注射液聚集性藥品不良反應(yīng)，均為同一生產(chǎn)廠家、同一批號，為了進一步探討該制劑不良反應(yīng)發(fā)生的危險因素，現(xiàn)對相關(guān)病歷開展回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 通過電子病歷管理系統(tǒng)抽閱安徽皖北康復(fù)醫(yī)院2020年7月至2020年8月外科病區(qū)所有使用脈絡(luò)寧注射液(金陵藥業(yè)股份有限公司南京金陵制藥廠，批準文號Z20023355，批號20200216、20200305)的住院患者病歷，共62份。

1.2 納入標準 ①使用脈絡(luò)寧注射液；②地點外科病區(qū)，時間2020年7月至2020年8月；③產(chǎn)品批號20200216、20200305。

1.3 排除標準 ①病歷資料及用藥醫(yī)囑不夠完整、準確、可靠；②其他原因不能入組的情況。

1.4 數(shù)據(jù)分析 采用橫斷面調(diào)查研究，查閱外科患者病歷并進行數(shù)據(jù)收集，包括 ①患者一般情況，如病歷號、性別、年齡、過敏史及具體過敏源、主要診斷、既往病史；②合理用藥情況，如聯(lián)合用藥、用法用量、用藥療程、溶劑種類和用量、滴速等；③藥物本身因素，如生產(chǎn)批次、生產(chǎn)廠家、藥物劑型等；④不良反應(yīng)信息，如脈絡(luò)寧注射液所致不良反應(yīng)具體情況(發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、嚴重程度、轉(zhuǎn)歸、關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果等)、既往所有藥品不良反應(yīng)史[6]。

1.5 評價標準

1.5.1 脈絡(luò)寧注射液用藥合理性 參考脈絡(luò)寧注射液說明書、《中藥注射劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》、相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R及其他文獻或循證醫(yī)學證據(jù)，從適應(yīng)證、禁忌癥、用法用量、溶劑選擇，療程等方面評價用藥合理性[7]。

1.5.2 藥物所致不良反應(yīng) 根據(jù)國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心組織編制的《藥品不良反應(yīng)術(shù)語使用指南(2016 年版)》進行藥品不良反應(yīng)判定及關(guān)聯(lián)性評價[8]，最終評價分級為可能、很可能或肯定。

1.5.3 聚集性藥品不良反應(yīng) 聚集性藥品不良反應(yīng)是指同一藥品、生產(chǎn)廠家、批號在一定時期、使用范圍內(nèi)，發(fā)生的多例藥品不良反應(yīng)病例。醫(yī)院2020年7月至8月連續(xù)出現(xiàn) 4例脈絡(luò)寧注射液所致藥品不良反應(yīng)，其中3例均為同一生產(chǎn)廠家、批號，即可判定為聚集性不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 描述性分析 62例患者年齡21～84歲，平均年齡(50.16±10.10) 歲，集中在40～60歲之間；男性53例(占比85.48%)，女性9例(占比14.52%)；共發(fā)生4例不良反應(yīng)，均為男性，而且都發(fā)生在用藥30 min內(nèi)，藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價為“可能有關(guān)”的4例，總體不良反應(yīng)發(fā)生率可能為6.45%，屬于常見不良反應(yīng)。但脈絡(luò)寧注射液說明書中提到其不良反應(yīng)屬于偶見，與本研究結(jié)果不一致，故需對發(fā)生不良反應(yīng)的影響因素進行統(tǒng)計學分析。

上述4例不良反應(yīng)共發(fā)生15次，同時累及多個系統(tǒng)/器官，見表1，其中一般反應(yīng)14次，占比93.33%；嚴重反應(yīng)1次，占比6.67%，有新反應(yīng)發(fā)生，如血壓升高；心血管系統(tǒng)損害發(fā)生較多，共7例，占比46.67%，如血壓升高(4例，占比26.67%)等；嚴重反應(yīng)為呼吸系統(tǒng)損害(呼吸困難1例)。

表1 不良反應(yīng)累及主要系統(tǒng)/器官和臨床表現(xiàn)

2.2 患者本身因素與不良反應(yīng)癥狀特征的關(guān)系

2.2.1 年齡 神經(jīng)、呼吸、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生主要集中在中青年患者，見表2。

表2 年齡與不良反應(yīng)癥狀特征的關(guān)系

2.2.2 原患疾病 4例不良反應(yīng)中原患疾病為骨折、關(guān)節(jié)炎，按照脈絡(luò)寧注射液說明書適應(yīng)證可知，后者屬于超適應(yīng)證用藥情況，并且骨折患者呼吸、神經(jīng)、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率較高，見表3。

表3 原患疾病與不良反應(yīng)癥狀特征的關(guān)系

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率影響因素分析

2.3.1 患者本身因素 表4顯示，各年齡段患者均有不良反應(yīng)發(fā)生，表明其發(fā)生率與年齡無關(guān)(P>0.05)；有2例患者有過敏史，并且均對抗菌藥物過敏，主要是頭孢類、磺胺類，但與無過敏史患者比較，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表4 患者本身因素與不良反應(yīng)發(fā)生率的關(guān)系

2.3.2 藥品生產(chǎn)批次 脈絡(luò)寧注射液生產(chǎn)批次包括20200216、20200305，患者分別使用了9、58例(某些患者同時使用2個批次)，2個批次不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表5。

表5 藥品生產(chǎn)批次與不良反應(yīng)發(fā)生率的關(guān)系

2.3.3 用藥情況

2.3.3.1 給藥劑量、稀釋溶劑 4例不良反應(yīng)均在常規(guī)劑量(20 mL)下進行靜脈輸液，并且均按脈絡(luò)寧注射液說明書中推薦的葡萄糖注射液或氯化鈉注射液進行稀釋，提示不良反應(yīng)與給藥劑量、稀釋溶劑無明顯關(guān)系。

2.3.3.2 聯(lián)合用藥 單一用藥、聯(lián)合用藥不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 聯(lián)合用藥與不良反應(yīng)發(fā)生率的關(guān)系

2.3.3.3 用藥總天數(shù) 4例不良反應(yīng)均發(fā)生在用藥1～2 d(30 min)內(nèi)，而在3～5 d或5 d以上時均未發(fā)生不良反應(yīng)，見表7。

表7 用藥總天數(shù)與不良反應(yīng)發(fā)生率的關(guān)系

3 討論

3.1 不良反應(yīng)發(fā)生情況及特點 62例患者中有4例發(fā)生不良反應(yīng)，總發(fā)生率為6.45%，高于說明書報道的0.1%～1%。可能與樣本量較小有關(guān)，此外7月至8月發(fā)生的聚集性不良反應(yīng)也是原因之一。其中，十分常見(發(fā)生率>10%)的有頭暈、胸悶、心慌、血壓升高，常見(發(fā)生率1%～10%)的有呼吸困難、頭痛、心悸等，經(jīng)停藥、對癥處理后均基本好轉(zhuǎn)。另外，本研究中心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)最常見的為血壓升高(發(fā)生率26.67%)，而不是文獻報道的皮膚及其附件過敏損害[9-10]，可能與樣本量小或不良反應(yīng)未在病歷中記載有關(guān)。

同時，神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生主要集中在中青年患者，這可能與醫(yī)院大多收治淮北礦業(yè)中青年工傷患者有關(guān)，并且大多集中于骨折，可能與外科頻繁給予脈絡(luò)寧注射液治療骨折后靜脈血栓有關(guān)，但不能說明骨折較其他疾病更易發(fā)生不良反應(yīng)，還有待進一步研究。

3.2 影響因素分析

3.2.1 年齡 雖然年齡與脈絡(luò)寧注射液不良反應(yīng)出現(xiàn)無關(guān)，但老年患者發(fā)生率較高，故不能排除兩者關(guān)聯(lián)。一方面，脈絡(luò)寧注射液主要適應(yīng)于患有微循環(huán)障礙疾病的老年人群，而另一方面與老年人身體狀況有關(guān)，因為他們大多一體多病，肝腎代謝排泄功能逐漸衰退，藥物在體內(nèi)清除減慢，易造成體內(nèi)蓄積中毒[11]，使不良反應(yīng)風險增加。

3.2.2 藥品生產(chǎn)批次 脈絡(luò)寧注射液不良反應(yīng)發(fā)生主要集中在批號20200216的產(chǎn)品，可能與藥品純度、制藥工藝、生產(chǎn)過程中使用的輔料及熱源污染有關(guān)，并且以上影響因素對制劑質(zhì)量影響很大，都有可能產(chǎn)生與不良反應(yīng)相關(guān)的物質(zhì)[12]。

3.2.3 聯(lián)合用藥 聯(lián)合用藥與脈絡(luò)寧注射液不良反應(yīng)出現(xiàn)無關(guān)，可能與臨床醫(yī)師用藥前仔細閱讀說明書，掌握該藥品與其他注射劑的配伍禁忌有關(guān)，但聯(lián)合用藥所致不良反應(yīng)發(fā)生率高于單獨用藥。文獻[13]報道，中藥注射劑成分復(fù)雜，易與其他藥品發(fā)生相互作用，故應(yīng)單獨使用；脈絡(luò)寧注射液說明書中也標注“本品不宜與其它藥物在同一容器中混合滴注”，故仍不能排除聯(lián)合用藥導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的可能性。

3.2.4 用藥總天數(shù) 用藥總天數(shù)與脈絡(luò)寧注射液不良反應(yīng)有關(guān)，其原因是后者以速發(fā)型為主[9]，而本研究中聚集性不良反應(yīng)均發(fā)生在用藥30 min內(nèi)，與其他中藥注射劑相似[14]。使用時若出現(xiàn)不良反應(yīng)就立即停藥，故用藥時間越長，越不易發(fā)生不良反應(yīng)。

4 結(jié)論

為了降低或預(yù)防脈絡(luò)寧注射液不良反應(yīng)發(fā)生，可采取以下措施：①生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當加強中藥材原料、輔料及包材、生產(chǎn)工藝管理，建立質(zhì)量控制標準，加強有效物質(zhì)的控制，縮小批間差異[15]；②在臨床使用過程中，醫(yī)師應(yīng)嚴格掌握適應(yīng)證，按藥品說明書推薦使用的溶劑和溶劑量使用，例如本研究中聚集性不良反應(yīng)中有1例關(guān)節(jié)炎患者就是屬于超說明書用藥；③建議醫(yī)師盡量單獨用藥，如確需聯(lián)合用藥時，可用溶劑過渡沖管(沖管用的輸液盡量選擇與本藥品所用溶劑相同)，以加大間隔時間，減少因藥物相互作用引起不良反應(yīng)[16]；④首次給藥的前30 min，醫(yī)護人員應(yīng)密切觀察輸注過程中及輸注后有無頭暈、頭痛、心慌心悸、呼吸困難、皮膚過敏等不良反應(yīng)，關(guān)鍵在于早期發(fā)現(xiàn)，能進行及時有效的處理；⑤審方藥師應(yīng)加強對中藥注射劑的審核，對不合理的超說明書用藥應(yīng)予以堅決制止；⑥對于老年人等特殊人群，醫(yī)師應(yīng)詳細詢問既往病史、家族史、既往所有藥品不良反應(yīng)史等，特別是有沒有哮喘史[17]，并且對有明確肝腎功能不全及過敏史患者應(yīng)慎用本藥品。