《桂林古本傷寒雜病論》用藥規(guī)律研究

張會(huì)擇， 祁建華， 張 琦， 文愈龍， 朱蔓佳， 文躍強(qiáng)， 蔣 萃， 余宗明， 賴 宇*

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610072；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 611137)

醫(yī)圣張仲景所著《傷寒雜病論》是一部奠定中醫(yī)學(xué)辨證論治體系的臨床巨著，其創(chuàng)立的六經(jīng)辨證、臟腑經(jīng)絡(luò)辨證思想及藥簡(jiǎn)力專效宏的組方用藥體系被后世醫(yī)家遵為臨床實(shí)踐之準(zhǔn)繩。民國(guó)時(shí)期多種“古本傷寒”現(xiàn)世，《桂林古本傷寒雜病論》即其中之一，是《傷寒雜病論》現(xiàn)存諸多版本中內(nèi)容最詳實(shí)齊全者[1]，共16卷，比宋本多出1/3的內(nèi)容，融《傷寒論》《金匱要略》為一體，突出體現(xiàn)了仲景傷寒雜病合論之原旨，具有獨(dú)特的理論與實(shí)踐價(jià)值[2-5]。本研究采用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)3.0軟件，對(duì)《桂林古本傷寒雜病論》的用藥規(guī)律進(jìn)行深入整理挖掘，采用統(tǒng)計(jì)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘方法深入探索其中蘊(yùn)含的學(xué)術(shù)思想及證治經(jīng)驗(yàn)，助于完善仲景傷寒理論體系，裨益仲景傷寒學(xué)術(shù)的繼承、發(fā)展與創(chuàng)新，并為臨床運(yùn)用“古本傷寒”方藥提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 方劑來源 本研究中方劑源自由劉理想、潘秋平整理?？?，中國(guó)中醫(yī)藥出版社2014年6月第1版次出版的圖書[6]，底本為1982年張仲景醫(yī)史文獻(xiàn)館重印古本木刻版《傷寒雜病論》。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入《桂林古本傷寒雜病論》中藥物名稱、劑量、煎服方法等記載明確的方劑，若相關(guān)記載不明確則予以排除。相同方劑多次出現(xiàn)時(shí)作為一首方劑，但方名相同、藥物劑量不同時(shí)視作不同方劑，如《辨太陽(yáng)病脈證并治中》之茯苓桂枝白術(shù)甘草湯與《辨咳嗽水飲黃汗歷節(jié)病脈證并治》之茯苓桂枝白術(shù)甘草湯分別予以納入。

1.3 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化處理 本研究根據(jù)2020年版《中國(guó)藥典》[7]對(duì)中藥名稱進(jìn)行規(guī)范統(tǒng)一，若未收錄于藥典，則參考《中藥大辭典》[8]進(jìn)行規(guī)范，并排除《桂林古本傷寒雜病論》應(yīng)用，但現(xiàn)今中醫(yī)臨床已不常使用的中藥，如王瓜根、白魚、蜘蛛等。

1.4 規(guī)范化方劑藥物數(shù)據(jù)庫(kù)建立 有5首方劑所含藥物因現(xiàn)今中醫(yī)臨床不常使用而被剔除，見表1，故未納入本研究。最終，《桂林古本傷寒雜病論》326首方劑中共納入321首，其中89首宋本《傷寒論》《金匱要略》未載，為獨(dú)有方劑，由雙人錄入并審核方劑及藥物數(shù)據(jù)，建立相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，并以“增量上傳”的方式上傳至中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)3.0軟件。

表1 未納入本研究的5首方劑

1.5 數(shù)據(jù)分析 本研究采用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)3.0軟件，對(duì)《桂林古本傷寒雜病論》全部方劑及獨(dú)有方劑分別進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，通過“統(tǒng)計(jì)分析”模塊中的“四氣統(tǒng)計(jì)”“五味統(tǒng)計(jì)”“歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)”“功效統(tǒng)計(jì)”功能進(jìn)行藥性、藥味、歸經(jīng)、功效分析，“方劑分析”模塊中的“藥物頻次”功能得到高頻中藥，“關(guān)聯(lián)規(guī)則”“聚類分析”功能得到方劑用藥配伍規(guī)律，并對(duì)用藥本原配比關(guān)系及劑量范圍進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，歸納其藥物劑量應(yīng)用規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 高頻中藥 321首方劑共使用108味中藥，89首獨(dú)有方劑中共有中藥58味，具體見表2。

表2 高頻中藥分布(排名前15位)

2.2 藥性、藥味、歸經(jīng)、功效 全部方劑及獨(dú)有方劑用藥均以溫為主，見圖1A；藥味均以甘味為最多，見圖1B；歸經(jīng)均以入脾經(jīng)最常見，見圖1C。在功效方面，全部方劑用藥前2位為補(bǔ)虛類、解表類，獨(dú)有方劑則是補(bǔ)虛類、清熱類，見圖2。

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 在全部方劑中，設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為30，置信度為0.80，共獲得用藥模式18個(gè)，關(guān)聯(lián)規(guī)則13項(xiàng)；對(duì)于獨(dú)有方劑，在支持度個(gè)數(shù)為10、置信度為0.70的條件下獲得用藥模式9個(gè)，關(guān)聯(lián)規(guī)則4項(xiàng)，見表3～4。再采用Cytoscape 3.7.2軟件繪制全部方劑、獨(dú)有方劑關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湔故緢D，分別見圖3A～3B。

表3 用藥模式分布

表4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分布

2.4 聚類分析 設(shè)置聚類個(gè)數(shù)為5，采用平臺(tái)中無監(jiān)督的K-means聚類分析算法得到全部方劑、獨(dú)有方劑用藥的核心組合及類似方劑數(shù)量，見表5。類似方劑為通過K-means算法得出與核心藥物組合處方架構(gòu)、用藥配伍思路相近之處方，由核心藥物組合進(jìn)行加減化裁而來，平臺(tái)進(jìn)一步將該方法與回歸模型結(jié)合，得到全部方劑、獨(dú)有方劑聚類效果可視化分析圖，分別見圖4A～4B，可知全部方劑、獨(dú)有方劑各類別顏色重疊均較少，表明分類明顯，聚類效果良好。

表5 核心藥物組合

2.5 藥物劑量分析 采用網(wǎng)絡(luò)分析可視化軟件Gephi 0.9.2，對(duì)藥物本原劑量之間的具體配比進(jìn)行展示，圖5A為全部方劑中共現(xiàn)頻次≥4次的藥物配比模式網(wǎng)絡(luò)，共有41個(gè)節(jié)點(diǎn)、105條邊；圖5B為獨(dú)有方劑中共現(xiàn)頻次≥3次的藥物配比網(wǎng)絡(luò)，共有28個(gè)節(jié)點(diǎn)、56條邊，并對(duì)“2.1”項(xiàng)下高頻中藥進(jìn)行劑量統(tǒng)計(jì)分析，采用箱式圖展示劑量區(qū)間，見圖5C。由此可知，全部方劑用量配比網(wǎng)絡(luò)圖以桂枝湯的劑量配比為主，獨(dú)有方劑共現(xiàn)最多的則是“甘草二兩+白芍三兩”；石膏、地黃劑量較重，波動(dòng)較大，其余藥物劑量較輕，相對(duì)穩(wěn)定；未具體呈現(xiàn)的大棗劑量范圍為一枚至三十枚，以十二枚最常見；半夏常用劑量為半升或一升；附子則最常使用一枚。表6為數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果。

表6 宋本《傷寒論》《金匱要略》數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果

3 討論

3.1 甘溫扶正，顧護(hù)脾胃，一脈相承 《桂林古本傷寒雜病論》全部方劑用藥頻次前5位的藥物是甘草、桂枝、生姜、大棗、白芍，藥性以溫、寒、平為主，藥味以甘、苦、辛居多，歸經(jīng)以脾、肺、胃為主，功效主要為補(bǔ)虛、解表、清熱，與宋本基本相符[9-13]，可知組方配伍思路與仲景之學(xué)一脈相承；獨(dú)有方劑的藥性、藥味、歸經(jīng)、功效與全部方劑基本相同，藥性以溫性為主，藥味主要為甘味，歸經(jīng)入脾經(jīng)者使用最多，功效以補(bǔ)虛類最為常見，仍符合仲景甘溫益脾、顧護(hù)正氣之核心學(xué)術(shù)思想，在強(qiáng)調(diào)扶正固本的同時(shí)，注重祛除邪熱、痰濕及氣滯等病理因素，使正盛邪卻，人即安和。

3.2 注重苦寒祛邪，獨(dú)具特色 李銘舜等[11]對(duì)宋本用藥規(guī)律進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)溫?zé)崴幍挠盟庮l次約為寒涼藥的1.92倍，甘味藥約是苦味藥的1.39倍；《桂林古本傷寒雜病論》全部方劑中前者分別為后者的1.86、1.31倍，獨(dú)有方劑則分別為1.33、1.17倍，并且全部方劑中補(bǔ)虛藥用藥頻次約為清熱藥的2.08倍，獨(dú)有方劑則約為1.56倍，說明苦寒清熱藥物應(yīng)用相對(duì)較多，體現(xiàn)了其濃厚的溫病學(xué)理論色彩。

《桂林古本傷寒雜病論》善用黃芩、黃連、大黃等苦寒清熱之劑，而無金銀花、桑葉、菊花等辛涼散熱疏風(fēng)之劑。蔡德元先生[14]認(rèn)為，溫?zé)嵝皻庥煽诒侨胗诜危S肺之宣發(fā)肅降布散至五臟六腑、肌表皮毛，以致熱邪充斥內(nèi)外，故溫?zé)岵〕跗鸲嘁姳砝锞銦?，?yīng)予苦寒之品清解里熱以絕火源，里熱除則表自解。

3.3 寒熱并用，補(bǔ)瀉兼施，靈活化裁 由關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果可知，《桂林古本傷寒雜病論》全部方劑用藥模式除“甘草+人參”“甘草+半夏”組合外，其余均出自桂枝湯，13項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則也全部源自桂枝湯，表明該方是核心用方，其調(diào)和營(yíng)衛(wèi)而解“傷寒”，又調(diào)和脾胃以達(dá)調(diào)和氣血陰陽(yáng)之效，以除“雜病”。聚類分析顯示，全部方劑用藥有5個(gè)核心組合，組合1為百合滑石散加味，主頑痰痹阻兼肺氣陰兩虛之證；組合2為桂枝湯加半夏，適用于營(yíng)衛(wèi)不和兼痰阻氣逆之證；組合3為桂枝人參湯、甘姜苓術(shù)湯及苓桂術(shù)甘湯的合方，共用可溫心脾之陽(yáng)，鼓動(dòng)機(jī)體之水液氣化；組合4為附子瀉心湯與黃連黃芩阿膠甘草湯之合方，主寒熱錯(cuò)雜兼邪熱傷陰之證；組合5為麻杏石甘湯加味，合用具宣肺清熱，溫陽(yáng)消飲之效。

《桂林古本傷寒雜病論》獨(dú)有方劑的用藥模式及關(guān)聯(lián)規(guī)則中除“茯苓+白術(shù)”外，其余均為含甘草的藥物搭配，茯苓利水滲濕而健脾，白術(shù)補(bǔ)氣健脾以祛濕，二藥合用則健脾除濕，主脾虛濕盛之證。在含甘草的藥物配伍中，桂枝+甘草辛甘合化，溫壯心陽(yáng)，主過汗后心陽(yáng)虛證；芍藥+甘草酸甘化陰，滋液解痙，主津液損傷，筋脈失濡之證；甘草+人參、甘草+白術(shù)益氣健脾，甘草+半夏、甘草+茯苓祛痰化濕，協(xié)同增效，相輔相成；甘草+石膏、甘草+黃芩共奏清熱解毒之功，甘草亦可制約石膏、黃芩苦寒之性，表明該藥材是獨(dú)有方劑的關(guān)鍵用藥，常與補(bǔ)益藥、利濕化痰藥及清熱藥等配伍運(yùn)用，其功兼補(bǔ)瀉，既補(bǔ)益心、肺、脾、胃之氣，亦具祛痰止咳、清熱解毒、通利氣血之效，在扶正祛邪的同時(shí)兼具調(diào)藥矯味之用。聚類分析所得5個(gè)核心組合中，組合1為桂枝當(dāng)歸牡丹皮桃仁枳實(shí)湯化裁，適用于氣滯血瘀夾氣陽(yáng)虧虛之證；組合2為理中湯、甘姜苓術(shù)湯及枳實(shí)白術(shù)茯苓甘草湯之合方，合用則補(bǔ)中氣之虛，益中陽(yáng)之虧，行脾胃之滯，化中焦之濕；組合3為桂枝湯與黃芩湯之合方，主營(yíng)衛(wèi)失調(diào)兼膽熱內(nèi)熾之證；組合4為桔梗甘草茯苓澤瀉湯加味，主三焦痰阻之證；組合5為白虎加人參湯加減，共用具清熱涼血、益氣養(yǎng)陰之效，上述組合多主寒熱錯(cuò)雜、虛實(shí)兼夾之證，體現(xiàn)了《桂林古本傷寒雜病論》寒熱并用、虛實(shí)兼顧、補(bǔ)瀉同施的用藥特點(diǎn)。臨證中應(yīng)遵辨證論治之原則以詳辨虛實(shí)、寒熱之偏盛、兼夾及真假，針對(duì)具體證情及不同病理因素之主次靈活選取相應(yīng)方劑及藥物組合。

3.4 隨證施量，因證設(shè)比 從藥物配比網(wǎng)絡(luò)中可知，《桂林古本傷寒雜病論》全部方劑中桂枝湯及獨(dú)有方劑中甘草占有核心地位，與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析基本一致。其劑量配比及常用藥物用量范圍對(duì)當(dāng)今經(jīng)方之臨床實(shí)踐具有指導(dǎo)價(jià)值，辨證論治、精準(zhǔn)處方是保證中醫(yī)療效的基礎(chǔ)，而對(duì)單藥劑量范圍、不同藥物之間劑量配比的嚴(yán)謹(jǐn)考量亦是提高臨床療效的關(guān)鍵，臨證中證候、脈象發(fā)生變化，藥物劑量及配比也應(yīng)隨之改變，即隨證施量、因證設(shè)比，《桂林古本傷寒雜病論》所載條文及方藥即充分體現(xiàn)了此臨床用藥準(zhǔn)則。例如，《傷暑脈證并治》主暑邪干心之黃連半夏石膏甘草湯與《熱病脈證并治》主熱邪乘肺之黃連石膏半夏甘草湯，兩方藥物組成相同，均含有石膏一斤、半夏半升，但前者證屬暑邪煉津灼液為痰，痰火擾心，心神不安，故伍黃連三兩入心以清心瀉火安神，佐以甘草二兩助化痰瀉熱之力；后者乃熱邪灼肺，肺失宣降，水道失調(diào)，津停為痰，致肺中痰熱交織，故以甘草三兩入肺以清肺解毒、化痰止咳，兼入脾助運(yùn)以杜生痰之源，并輔以黃連一兩助瀉火之效。茯苓桂枝白術(shù)甘草湯于《辨太陽(yáng)病脈證并治中》中的四藥劑量配比為4∶3∶2∶2，因其脈沉緊，明示中焦寒盛之機(jī)，故重用桂枝三兩溫陽(yáng)祛寒；該方于《辨咳嗽水飲黃汗歷節(jié)病脈證并治》中則以4∶3∶3∶2配伍，脈沉弦乃痰飲為患，遂重用白術(shù)三兩以健脾祛痰化飲。臨床實(shí)踐中應(yīng)以辨證為首務(wù)，針對(duì)具體證候、病機(jī)靈活增減劑量，恰當(dāng)調(diào)整劑量配比關(guān)系，力求證-量相合、證-比相符，以提高經(jīng)方之臨床療效。

3.5 大工手筆，晚近成書 對(duì)于《桂林古本傷寒雜病論》體現(xiàn)的組方用藥規(guī)律及蘊(yùn)含的學(xué)術(shù)思想，應(yīng)結(jié)合具體歷史條件及時(shí)代背景進(jìn)行觀察、理解及凝煉總結(jié)，全書苦寒藥物大量應(yīng)用與明清氣候溫暖期所致之溫?zé)犷惣膊≡龆嚓P(guān)聯(lián)密切[15]，溫?zé)嶂皩訇?yáng)邪，“熱者寒之”，苦寒清熱藥物在溫?zé)岵〉闹委熤杏歇?dú)特的發(fā)揮?！豆鹆止疟緜s病論》溫病思想立法痕跡明顯，相較唐、宋本內(nèi)容，對(duì)苦寒清熱諸法應(yīng)用別有創(chuàng)新，推測(cè)在編撰過程中對(duì)明清兩代學(xué)術(shù)皆有吸收，“仲景所著《傷寒雜病論》第十二稿之世傳抄本”的觀點(diǎn)應(yīng)不實(shí)，但就該書學(xué)術(shù)水準(zhǔn)而言，亦是大工手筆。從成書編撰角度來看，編者或?qū)υ緜c溫病學(xué)術(shù)皆有精深造詣，臨床功底扎實(shí)，并對(duì)宋本錯(cuò)訛及缺漏之處進(jìn)行修訂及完善，亦在晚近傷寒學(xué)術(shù)中占有重要地位。

4 結(jié)論

《桂林古本傷寒雜病論》是張仲景《傷寒雜病論》的古傳本之一，與宋本相較，其條文結(jié)構(gòu)、方藥記載、學(xué)術(shù)理念有一定的補(bǔ)充與創(chuàng)新，仍有重要的理論探討空間與臨床價(jià)值。因此，本研究探賾《桂林古本傷寒雜病論》所隱含的組方思路，以藥物應(yīng)用規(guī)律挖掘?yàn)榛A(chǔ)，索隱其學(xué)術(shù)理念，對(duì)于豐富“古本傷寒”的理論及臨床研究具有重要意義。

《桂林古本傷寒雜病論》用藥注重顧護(hù)脾胃、補(bǔ)益正氣，扶正以助邪熱、痰濁、氣滯等各類邪氣之祛除，與唐、宋本有承襲色彩；組方配伍寒熱并用，補(bǔ)瀉同施，標(biāo)本虛實(shí)兼顧，針對(duì)雜病各類病理因素之偏頗以辨證化裁；重視劑量配比，隨證施量，因證設(shè)比。據(jù)報(bào)道，《桂林古本傷寒雜病論》所記載之獨(dú)有方劑對(duì)腰痛[16]、原發(fā)性肝細(xì)胞癌[17]、間質(zhì)性肺病[18]等常見病、疑難病及新型冠狀病毒肺炎[19]等時(shí)行病可發(fā)揮較好的臨床療效，其獨(dú)有方劑經(jīng)得起臨床實(shí)踐之檢驗(yàn)，具有重要的臨床指導(dǎo)價(jià)值。本研究系統(tǒng)分析《桂林古本傷寒雜病論》用藥規(guī)律，有助于明晰其源流，揭示其傷寒、雜病合論的編撰特色，揭橥其寒溫一統(tǒng)的學(xué)術(shù)思想，為傷寒學(xué)術(shù)之傳承、創(chuàng)新及古本經(jīng)方之理論研究與臨床實(shí)踐提供參考。