炎性細胞因子與老年性骨質疏松癥相關性的研究進展

白利永 陳翔溆 張元維 芮云峰

老年性骨質疏松癥是指年齡大于70歲，由于衰老引起的骨吸收多于骨形成，出現(xiàn)全身骨量減少且T值≤-2.5，易導致脆性骨折發(fā)生的一種代謝性疾病。隨著機體的衰老，骨骼也發(fā)生著衰老。骨的衰老主要表現(xiàn)為骨量降低、皮質骨厚度變薄、骨強度降低以及骨礦化進程減慢。細胞衰老后會產(chǎn)生衰老相關分泌表型(SASP)，SASP中包含許多種類的炎性細胞因子，而炎性細胞因子在骨衰老過程中起重要作用，影響成骨細胞和破骨細胞的活性與數(shù)量，從而影響骨重塑進程。關于骨質疏松癥與炎性細胞因子相關性的綜述很少。本文主要闡述炎性細胞因子與老年性骨質疏松癥發(fā)生的相關性以及細胞因子在骨質疏松癥治療中的應用前景。

1 老年性骨質疏松癥的流行病學現(xiàn)狀

最新人口普查顯示，我國共141 178萬人口，60歲及以上人口為26 402萬人，占18.70%(65歲及以上人口為19 064萬人，占13.50%)[1]。我國50歲以上人群骨質疏松患病率為19.2%，65歲以上人群達到32.0%，其中男性為10.7%，女性高達51.6%[2]。每增長10歲，男性與女性的骨質疏松癥發(fā)病率分別增長15%和20%[3]。骨質疏松癥易導致骨的脆性增加和骨折的風險增加。2015年我國治療骨質疏松性骨折的醫(yī)療費用高達720億元，2050年將達到1630億元[4]。骨質疏松癥直接或間接的治療費用更是無法估計。中國作為世界上老年人口最多的國家，對老年性骨質疏松癥的治療及脆性骨折的預防刻不容緩[5]。

2 衰老與細胞因子的相關性

衰老是生命體必經(jīng)的生命過程，機體從宏觀層面上出現(xiàn)生理功能減退和感官能力下降，到微觀層面上表現(xiàn)為細胞數(shù)目減少和細胞外基質變性[6]。細胞衰老是指由各種類型的應激引起的過程，該過程導致不可逆的細胞周期停滯和明顯的細胞變化，包括基因表達、代謝和染色質組織的變化以及產(chǎn)生SASP[7]。SASP中炎性細胞因子包括IL-6、IL-8、IL-1α、IL-10、TNF-α[8]，與衰老及衰老導致的疾病息息相關，如動脈粥樣硬化、2型糖尿病、關節(jié)炎、關節(jié)硬化[9]。在機體衰老的情況下，SASP中的炎性因子導致成骨細胞與破骨細胞之間的平衡破壞，導致骨吸收增多和骨量減少。IL-6通過激活成骨細胞和類骨細胞MLO-Y4細胞中的核因子κB受體活化因子配體(RANKL)表達來促進破骨細胞形成[10]。TNF-α通過PI3K/Akt信號通路增強了卵巢切除的C57BL/6J小鼠的破骨細胞形成[11]。而IL-10是一種抗炎因子，它能抑制TNF-α、IL-1、IL-6及IL-4的產(chǎn)生，通過抑制破骨細胞的活化來抑制骨吸收[12]。Azizieh等[13]對絕經(jīng)后骨質疏松組與非骨質疏松組病人的骨密度與細胞因子水平進行比較，結果顯示52例骨質疏松病人血清IL-8水平較非骨質疏松組明顯升高，IFN-γ、IL-6、IL-9、IL-22、IL-27和IL-35與骨質疏松嚴重程度存在相關性。Farr等[14]在年輕(6個月)和老年(24個月)大鼠的骨髓中測量SASP標志物，在體外培養(yǎng)后進行實時定量聚合酶鏈反應(rt-qPCR)，結果發(fā)現(xiàn)，隨著機體的衰老，B細胞、T細胞、骨髓細胞、成骨細胞祖細胞、成骨細胞和骨細胞的表達發(fā)生顯著改變，老年大鼠成骨能力減弱，骨形成減少。因此，減少炎性細胞因子的產(chǎn)生可能是未來治療骨質疏松癥的新途徑。

3 炎性細胞因子在老年骨質疏松癥發(fā)病機制中的作用

炎性細胞因子參與骨吸收和骨形成之間的平衡調控。炎性細胞因子對成骨細胞、破骨細胞的影響主要通過RANK/RANKL/OPG途徑[15]。RANKL是一種Ⅱ型跨膜蛋白，是目前發(fā)現(xiàn)的唯一具有誘導破骨細胞分化、發(fā)育和發(fā)揮功能的因子[16]。RANKL的受體主要包括核因子κB受體活化劑(RANK)與骨保護素(OPG)，RANK與OPG通過競爭抑制與RANKL結合，影響成骨細胞及破骨細胞表達。RANK屬于Ⅰ型跨膜蛋白，主要來源于破骨前體細胞和成熟的破骨細胞。RANKL-RANK結合不僅可以促進破骨細胞的分化，而且可以激活成熟的破骨細胞，促進骨吸收[17]。Raisz[18]也證明RANKL-RANK結合后能誘導破骨細胞的分化，抑制破骨細胞的凋亡。TNF-α可以刺激骨髓間充質干細胞(mesenchymal stem cells,MSC)分泌RANKL和巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)以促進破骨細胞形成，通過誘導RANKL的表達，降低OPG的表達[19]。IL-17能夠直接誘導成骨細胞和骨髓基質細胞表達RANKL，與破骨細胞前體細胞表面的RANK結合，促進破骨細胞產(chǎn)生和抑制成骨細胞分化[20]。薛磊等[21]研究發(fā)現(xiàn)，Graves病病人骨密度降低可能與Treg/Th17平衡紊亂介導的RANK/RANKL/OPG系統(tǒng)對骨重塑負性調控相關。王建忠等[22]研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質激素可使OPG mRNA表達降低，RANKL mRNA表達增高，RANKL/OPG比值上升，加速破骨細胞的分化成熟。張毅等[23]采用RANKL和M-CSF誘導大鼠骨髓單核巨噬細胞破骨分化模型，給予不同濃度的阿司匹林，發(fā)現(xiàn)阿司匹林能夠使大鼠破骨細胞成熟分化程度和骨吸收活性降低且抑制破骨細胞RANK基因和蛋白的表達，有效抑制炎性反應。OPG 是一種分泌型糖蛋白，一方面促進破骨細胞凋亡，另一方面與RANKL競爭性結合RANK，抑制破骨細胞產(chǎn)生和成熟，并促進骨形成[24]。當OPG分泌減少時，TNF-α表達增加，TNF-α通過前列腺素E2誘導RANKL的表達并降低OPG的表達，從而促進破骨細胞生成、分化和成熟[25]。研究顯示，在低濃度轉化生長因子β1(TGF-β1)和TGF-β2環(huán)境中，RANKL/OPG比值下降，刺激破骨細胞分化；在高濃度TGF-β1和TGF-β2環(huán)境中，RANKL/OPG比值上升，抑制破骨細胞分化[26]。Saribal等[27]在一項80例髖部骨折病人的研究中發(fā)現(xiàn)，雖然TNF-α和IL-6水平與手術后死亡和步行能力無關，但與骨質疏松癥的發(fā)生息息相關。Azizieh等[13]在一項關于絕經(jīng)后病人BMD的調查中發(fā)現(xiàn)，骨量正常組IL-23、IL-12、TNF-α、IL-4和IL-6水平與骨量減少組差異有統(tǒng)計學意義。炎性細胞因子通過RANK/RANKL/OPG途徑影響骨細胞分化、成骨細胞和破骨細胞表達，證明其濃度與骨質疏松程度具有相關性。

4 細胞因子間的相互作用

TNF-α可誘發(fā)骨原細胞產(chǎn)生IL-1，還可以誘導細胞產(chǎn)生IL-6，IL-6又與TNF-α協(xié)同對骨吸收起到相互促進效果。IL-6通過增加膠原酶的釋放從而加強骨基質降解，來影響成骨細胞的活性，使成骨細胞通過細胞間接觸，產(chǎn)生前列腺素、IL-1和粒細胞集落刺激因子(G-CSF)等，從而影響破骨細胞活性。IL-1與TNF-α相互促進，通過作用于成骨細胞間接激活成熟的破骨細胞，并抑制破骨細胞的凋亡。IL-1還可以作為誘導劑，調節(jié)破骨細胞的前體細胞分化為成熟破骨細胞。IL-10 是已知細胞因子中為數(shù)不多的抑制性細胞因子，它能抑制單核細胞、巨噬細胞分泌TNF-α、IL-1、IL-4 和IL-6等細胞因子。TGF-β是T細胞產(chǎn)生的多肽蛋白，是誘導IL-17生成的關鍵細胞因子，高濃度的TGF-β通過與IL-6和IL-21聯(lián)合使IL-23受體表達上調，促進IL-17的生成，IL-17有利于破骨細胞產(chǎn)生和抑制成骨細胞分化。TGF-β還可以直接抑制Th1和Th2，導致INF-α和TNF-α等細胞因子生成減少，減弱對破骨細胞的抑制作用。炎性細胞因子或炎性細胞因子間相互作用通過復雜的機制直接或間接地作用于成骨細胞和破骨細胞，影響骨重塑。

機體衰老后所產(chǎn)生的SASP是炎性細胞因子的重要來源，炎性細胞因子通過不同的信號通路對骨質疏松癥產(chǎn)生影響，但對于炎性細胞因子是否可以治療骨質疏松癥還沒有相關研究。

5 展望

骨質疏松癥是老年人常見病之一，是當今第三大慢性疾病，骨質疏松癥是一種沉默型疾病，對于骨質疏松癥的治療以及骨質疏松性骨折的預防迫在眉睫。目前對于骨質疏松的治療主要包括骨吸收抑制劑：RANKL單克隆抗體、組織蛋白酶K抑制劑、p38MAPK抑制劑；促進骨形成藥物：甲狀旁腺素相關肽、骨硬化蛋白單克隆抗體、DKK-1單克隆抗體[28]。但目前某些抗骨質疏松藥物在臨床仍存在不良反應，如狄諾塞麥作用具有可逆性，停藥后骨量會快速流失[29]；奧當卡替與心血管事件，特別是卒中的風險增加有關；羅莫珠單抗可能會增加心肌梗死、卒中和心血管死亡的風險[30]。已有證據(jù)表明,消除衰老細胞或抑制SASP的產(chǎn)生有利于降低心血管疾病的發(fā)生,改善胰島素敏感性等[31]。Shang等[32]通過給予表皮生長因子受體抗體來抑制IL-1、單核細胞趨化蛋白2(MCP-2)、大鼠巨噬細胞炎性蛋白3α(MIP-3α)和基質細胞衍生因子-1α(SDF-1α)等相關細胞因子，延緩細胞衰老。Kandasamy等[33]的研究表明，TGF-β信號傳導與衰老相關的疾病之間存在多方面的關聯(lián)。細胞因子的作用廣泛，不僅可以作用于心血管系統(tǒng)、肝臟、胰腺等，還可以作用于骨重塑，是否可以通過抑制細胞因子來延緩機體衰老，延緩骨質疏松癥的發(fā)生，可能是抗骨質疏松癥治療的新方向。