影像組學在胰腺癌診治中的應用進展

俞婕妤，邊云，陸建平

影像組學概述及胰腺癌特征簡介

1.影像組學概述

影像組學由荷蘭學者Lambin等[1]在2012年首次提出，在傳統(tǒng)醫(yī)學圖像的基礎(chǔ)上衍生而來，通過大量自動化數(shù)據(jù)特征算法，自動或半自動提取醫(yī)學圖像的定量特征，分析篩選獲得病變整體的信息[2]。影像組學在臨床中的指導價值受到越來越廣泛的重視，近年來在肺癌[3]、乳腺癌[4]等腫瘤中應用效果顯著。與常規(guī)影像學局限于疾病的形態(tài)和解剖分析不同的是，影像組學側(cè)重于將感興趣區(qū)域的影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高分辨率的特征空間數(shù)據(jù)，并開發(fā)相關(guān)決策支持工具。影像組學的方法步驟包括[5]：①影像數(shù)據(jù)獲取及預處理；②感興趣區(qū)域的標定；③特征的提取和選擇；④相關(guān)預測模型的建立及優(yōu)化。

2.胰腺癌特征簡介

胰腺癌是當今最常見的高致死率惡性腫瘤之一，2020年世界癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，胰腺癌的5年生存率僅為7%～8%，預計到2030年將成為第二大癌癥相關(guān)致死原因[6]。盡管臨床上20%的患者可以實施根治性手術(shù)切除，但大部分患者早期就會出現(xiàn)復發(fā)和轉(zhuǎn)移，同時胰腺癌對于各類新輔助治療的反應不佳，導致胰腺癌患者的預后更差[6-8]。因此挖掘胰腺癌深層次信息、改進診療方法是目前攻克胰腺癌的主要手段。

目前影像組學主要圍繞胰腺癌的診斷和鑒別診斷、腫瘤分期分級、基因表型預測、療效評估和預后預測等方面展開研究。

影像組學在胰腺癌診治中的應用現(xiàn)狀

1.影像組學在胰腺癌早期診斷和鑒別診斷中的應用

胰腺癌起病隱匿，侵襲性高，多數(shù)患者確診時已處于晚期，因此失去根治機會，由此可見早期診斷和鑒別診斷至關(guān)重要。目前，CT、MRI和超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)在早期胰腺癌的診斷中各有優(yōu)勢和不足。CT的優(yōu)勢在于快捷、無創(chuàng)、空間分辨率高，是目前檢出胰腺癌并進行分期的最常用影像學方法，診斷的準確度和敏感度分別為89%和90%[9]，但對于小于2 cm的胰腺癌的診斷敏感度只有50%～77%[10,11]。MRI的診斷準確度和敏感度與CT相當，但因軟組織對比良好，對于小腫塊及CT顯示為等密度的腫塊檢出率更高[12]，但因相對低普及和高成本，一般不作為篩查手段[13]，只在三級教學醫(yī)院和?？漆t(yī)院才列為常規(guī)檢查手段。EUS的突出優(yōu)勢是兼具組織取樣和細胞學評估，其診斷準確度和敏感度很高，同時對小于2 cm病變的檢出率優(yōu)于CT和MRI，其敏感度為94.4%[11]，并可進行局部的組織活檢獲得病理學依據(jù)，EUS的不足是有創(chuàng)、高度依賴操作者的經(jīng)驗，并需要仔細應對血管變異導致的出血等意外[14]。

Chu等[15]在一項190例胰腺導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)患者和190例健康志愿者的回顧性研究中，從CT圖像中提取了40個影像特征進行分析，并基于這些影像特征采用隨機森林分類器對正常胰腺和胰腺癌進行分類，總體準確度為99.2%(124/125)，曲線下面積(area under the curve，AUC)為99.9%，所有胰腺癌病例(60/60)均被正確分類。但與上述常規(guī)影像學技術(shù)相比，影像組學在小于2 cm的胰腺癌和早期胰腺癌的應用中尚缺少相關(guān)研究。

腫塊型胰腺炎(mass focal pancreatitis，MFP)與胰腺癌在臨床和影像上容易混淆，但診治方法和預后截然不同，兩者的鑒別診斷十分關(guān)鍵。一項研究比較了CT、MRI的鑒別診斷價值，結(jié)果顯示CT的診斷敏感度為78.08%，特異度為76.60%，準確度為77.50%，陽性預測值(positive predictive value，PPV)為83.82%，陰性預測值(negative predictive value，NPV)為69.23%；MRI分別為87.67%、85.11%、86.67%、90.14%和81.63%[16]。Ren等[17]對30例腫塊型胰腺炎和79例胰腺導管腺癌的動脈期和門脈期CT圖像提取相關(guān)紋理特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MFP的病灶范圍大于PDAC(P=0.009)，囊性灶、胰管擴張、血管侵犯和胰腺左端門脈高壓在PDAC中更為多見，而MFP的CT動脈期密度、動脈期和門脈期增強率均高于PDAC(P<0.05)。多因素分析結(jié)果顯示CT動脈期密度和胰管穿透征是MFP的獨立預測因素?；诩y理特征的動脈期、門脈期模型的診斷效能均優(yōu)于傳統(tǒng)CT征象模型，AUC分別為0.96、0.93和0.84；而且這3個模型的組合顯示出最佳的診斷效能，AUC為0.98。而后的研究中，Ren等[18]發(fā)現(xiàn)GreyLevelNonuniformity_angle90_offset1、VoxelValueSum、HaraVariance和ClusterProminence_AllDirection_offset1_SD是4個最具有預測價值的組學參數(shù)，基于這4個參數(shù)建立的預測模型，其診斷敏感度為92.2%，特異度為94.2%，準確度為93.3%，PPV為92.2%、NPV為94.2%。Ren等建立的預測模型在診斷準確度和特異度等方面均優(yōu)于此前研究所建立的模型。

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)可表現(xiàn)為局灶型和彌漫型，局灶型AIP常呈腫塊樣病變，易與胰腺癌混淆，導致不必要的手術(shù)[19]。先前的報道提示常規(guī)影像學技術(shù)鑒別AIP與PDAC的價值有限，最近的一項研究表明MRI的診斷敏感度高于CT(分別為84% 和59%，P=0.02)，但兩者的特異度相似(分別為97%和99%，P=0.18)[20]。在一項89例AIP患者和93例PDAC患者的回顧性研究中，Park等[21]提取了431個相關(guān)的影像組學特征，并采用隨機森林算法來區(qū)分AIP與PDAC，準確度高達95.2%。

由此可見，影像組學對胰腺癌的診斷和鑒別診斷具有較高價值，明顯提高了常規(guī)影像學的診斷效能，是常規(guī)影像學診斷的有力補充。

2.胰腺癌影像與病理相關(guān)性的研究

胰腺癌病理診斷主要有美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)提出的TNM分期、分化程度、手術(shù)切緣。然而，傳統(tǒng)的影像學特征很難對病理結(jié)果進行準確的預測。隨著影像組學的發(fā)展，有部分學者嘗試采用影像組學對病理結(jié)果進行預測。

最近一項對PDAC的TNM分期、分期準確度的CT和MRI比較研究中，李斌等[22]納入了符合標準的52例患者，其中43例患者接受腫瘤切除，9例予以姑息治療(3例術(shù)前穿刺發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，6例術(shù)中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移)，對照手術(shù)病理分期后，發(fā)現(xiàn)CT評價T、N、M分期的準確度分別為97.7%、79.1%和100%,MRI分別為97.7%、76.7%和88.9%。對照病理分期，CT分期準確度為82.7%，MRI為76.9%，表明CT、MRI對于T、M分期準確度較高，而對于淋巴結(jié)分期診斷效能較差。這一結(jié)果與馮廣龍等[23]探討MSCT對胰腺癌術(shù)前分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移價值的結(jié)果相似，MSCT增強掃描對胰腺癌T分期的整體準確度達85.1%，而對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的準確度、敏感度僅為62.1%和62.3%。在影像組學中也有相類似研究，Gao等[24]從121例經(jīng)手術(shù)切除的PDAC患者的術(shù)前CT圖像中獲取影像組學特征，采用最大相關(guān)最小冗余算法和最小絕對收縮和選擇算法(Least absolute shrinkage and selection operator，Lasso)選擇10個最優(yōu)特征組成放射學評分(radiology score，Rad score)，聯(lián)合胰腺實質(zhì)萎縮、醫(yī)生評估淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移建立一個回歸預測模型，在訓練集(n=121)和驗證集(n=51)中的AUC分別為0.92和0.95，體現(xiàn)了潛在的優(yōu)勢。Kulkarni等[25]發(fā)現(xiàn)CT紋理參數(shù)中的標準差(P=0.026)和熵(P=0.031)與PDAC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，紋理參數(shù)得到的最佳AUC為0.70，獲得的最佳敏感度和特異度分別為73%和72%。

Seo等[26]提出CT增強參數(shù)可用于術(shù)前PDAC組織學病理分級的預測和評估，發(fā)現(xiàn)胰腺癌的腫瘤/主動脈強化分數(shù)(Tumor-to-aortic enhancement fraction，TAF)在低、中、高分化的組別中存在顯著差異(P=0.034)，低分化PDAC的TAF中位數(shù)(0.1011)顯著低于分化良好的PDAC(0.1941)。在Dunet等[27]的研究中發(fā)現(xiàn)最小表觀擴散系數(shù)(minimum apparent diffusion coeffient，ADCmin)與腫瘤分級呈負相關(guān)(ρ=-0.40，P=0.0015)。另有影像組學相關(guān)研究用于預測PDAC的病理學分級，Kulkarni等[25]發(fā)現(xiàn)CT紋理中的峰度與組織學分級密切相關(guān)(P=0.031)，同時該紋理對于分級預測的敏感度為55%，特異度為83%，AUC為0.68。

目前，常規(guī)影像學對于腫瘤可切除性的評估主要基于胰周主要血管是否受侵、受侵范圍及程度[28]。最近的一項薈萃分析顯示CT評價血管侵犯的敏感度和特異度分別為63%和92%，低于EUS的敏感度和特異度(分別為72%和89%)[29]。同樣，臨床中發(fā)現(xiàn)有部分患者盡管術(shù)前影像學診斷可切除，但在術(shù)中被發(fā)現(xiàn)不可切除，提示根據(jù)腫瘤與血管的接觸程度預測胰腺癌的可切除性存在一定缺陷[30,31]。一項薈萃分析結(jié)果表明CT預測腫瘤可切除性的sPPV為81%[31]，進一步驗證了常規(guī)影像學評估腫瘤可切除性存在的局限。與此同時，胰周血管受侵狀態(tài)也與手術(shù)切緣密切相關(guān)，在一項108例胰腺癌患者的術(shù)前CT掃描的回顧性研究中，Cassinotto等[32]發(fā)現(xiàn)腫瘤大小和腫瘤位置是預測切緣狀態(tài)的獨立因素，其聯(lián)合建立的CT評分對預測切緣狀態(tài)顯示出了一定的價值(AUC=0.82，敏感度=79%，特異度=76%)。此外，Kulkarni等[25]提出胰腺癌的切緣狀態(tài)與灰度共生矩陣(P=0.012)和差異度相關(guān)(P=0.003)，紋理參數(shù)得到的最佳AUC為0.65，最佳敏感度和特異度分別為63%和66%。在一項181例PDAC患者的研究中，Bian等[33]提取了1029個CT門靜脈期的影像特征，采用Lasso算法提取最佳特征后建立門靜脈期Rad score，多變量回歸分析結(jié)果顯示門靜脈Rad score與腸系膜上靜脈切緣狀態(tài)顯著相關(guān)(OR=4.63，95%CI=2.19～9.76；P<0.0001)，同時門靜脈Rad score顯示出較高的準確度(AUC=0.750)。

3.胰腺癌新輔助治療反應的評價

目前的研究表明，胰腺癌新輔助治療能讓邊界可切除和進展期胰腺癌患者獲益[34-36]。甚至NCCN指南提出對具有高危因素的可切除患者，術(shù)前也需進行新輔助治療[37]，新輔助治療似乎將成為胰腺癌綜合治療新模式的一部分。

當今臨床應用最廣泛的新輔助治療反應的評估方法是實體瘤反應評估標準1.1(RECIST 1.1)[38,39]。然而，有研究提出該標準對胰腺癌治療反應的評估存在局限性[40,41]，常規(guī)CT圖像上腫瘤密度的改變、腫瘤-血管接觸的范圍變化等，是否能精確評估新輔助治療的效果存在爭議[40-43]。有研究發(fā)現(xiàn)CT評價新輔助治療后患者R0切除的準確度(治療后與治療前的比較，分別為58%和83%，P=0.039)、預測不可切除能力(分別為52% 和88%)、T分期評價的準確度(分別為39%和78%，P=0.002)均有所降低[44]，主要原因是CT高估了新輔助治療后腫瘤-血管接觸程度和腫瘤大小。相關(guān)研究表明新輔助治療后評估效能不理想可能與胰腺癌中豐富的纖維基質(zhì)有關(guān)[40]；當化放療有效時，腫瘤細胞一部分消失，但內(nèi)部纖維基質(zhì)的持續(xù)存在，使其在影像學上的病灶形態(tài)變化微乎其微。同時在治療過程中也會引起組織局部的水腫或炎癥變化，反而出現(xiàn)病灶增大，這些病理變化都限制了CT對于新輔助治療后的反應和切緣的評估能力[41,45,46]。Borhani等[47]研究了CT紋理特征評估胰腺癌的組織病理學變化的能力，發(fā)現(xiàn)中等水平過濾的偏度和峰度變化與生化反應顯著相關(guān)(P<0.01)，多因素分析結(jié)果表明正像素均值(mean of positive pixels，MPP)較高的患者可能具有良好的組織學反應(優(yōu)勢比=1.06，95%置信區(qū)間=1.002～1.12)。Nasief等[48]回顧分析了90例胰腺癌患者在治療時間內(nèi)的CT圖像和相應的病理反應，提取了相關(guān)影像學特征并計算這些特征的變化(delta-radiomic features，DRFs)，采用線性回歸模型分析DRFs與病理反應之間的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基于正態(tài)化熵/標準差(normalized-entropy-to-standard-deviation-difference，NESTD)、峰度和粗糙度的組合能夠最好地區(qū)分治療反應佳與反應差的患者(AUC=0.94)，但結(jié)論仍需更大樣本數(shù)據(jù)的進一步驗證研究。

4.胰腺癌基因表達的預測

2007年Segal等[49]采用28個影像組學特征對116個基因模塊包括的6732個差異表達的腫瘤基因進行編碼，重建出78%的腫瘤基因，此項研究成為影像基因組學的核心和雛形。目前已有報道影像組學在預測肺癌基因表型方面具有良好的應用[50,51]。然而，在胰腺癌中相關(guān)研究甚少。Attiyeh等[52]分別提取不同的影像特征對SMAD4狀態(tài)(“完好”和“丟失”)、改變的基因數(shù)量(“≤4個”和“≥4個”)和基質(zhì)成分的含量(“≤50%”和“≥50%”)進行顯著相關(guān)性分析，應用多維尺度變換(Multidimensional Scaling，MDS)可視化地顯示各組內(nèi)部亞組之間的影像特征的差異，結(jié)果顯示相關(guān)的影像特征可以初步預測PDAC中SMAD4的狀態(tài)，基因數(shù)量和基質(zhì)成分的含量變化，其中基質(zhì)含量的預測模型的R2為0.731。此外，Attiyeh等[52]還發(fā)現(xiàn)突變基因含量是總生存期(Overall Survival，OS)唯一顯著預測因子(P=0.016)，突變的數(shù)量和基質(zhì)含量都是無復發(fā)生存率(Relapse-Free Survival,RFS)的預測因素(P<0.001,P=0.034)。Kaissis等[53]將207例PDAC患者分為間質(zhì)型和非間質(zhì)型，從他們影像學圖像中提取1474個影像組學特征，建立的隨機森林模型對兩類PDAC診斷的敏感度、特異度和AUC分別為0.84±0.05、0.92±0.01和0.93±0.01。

這些研究為胰腺癌精準化治療奠定了一定基礎(chǔ)，并有望在未來提出胰腺癌的影像組學分型。

5.影像組學對胰腺癌的生存與預后評估

Hwang等[54]回顧研究了136例手術(shù)切除的PDAC患者的術(shù)前CT特征和相關(guān)臨床信息，建立了回歸模型并可視化為諾謨圖，預測模型包括臨床癥狀、糖類抗原19-9(CA19-9)和4種相關(guān)的影像學特征(壞死、靜脈侵犯、轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)、合并胰腺炎或假性囊腫)。該諾謨圖對于無病生存期(disease free survival，DFS)和OS的預測能力AUC僅為0.6496和0.6746。而Xie等[55]建立的影像組學諾謨圖對PDAC的DFS和OS具有較好鑒別力,AUC分別為0.742和0.762。Sandrasegaran等[56]在探討CT紋理對不可切除的PDAC預后的價值時，發(fā)現(xiàn)CT紋理參數(shù)(MPP、均值、峰度、熵度、偏度)與OS和DFS相關(guān)，當MPP>31.625及峰度>0.565時其OS明顯降低(P=0.036、0.028)。然而腫瘤轉(zhuǎn)移是影響不可切除胰腺癌患者總生存率最重要的因素，COX比例風險回歸模型顯示是否有轉(zhuǎn)移與OS(P=0.003～0.05)和DFS(P=0.001～0.04)顯著相關(guān)。這一結(jié)果和Cheng等[57]的CT紋理與總生存期和無進展生存相關(guān)性研究結(jié)果相似，建立的多變量COX模型顯示腫瘤大小、腫瘤標準偏差(危險比=0.942)、偏度(危險比=0.407)、平均灰度強度與患者的DFS顯著相關(guān)。同時有研究提示CA19-9可評估PDAC患者的生存預后，并建議將CA19-9與目前的影像組學模型聯(lián)合使用可以達到最佳預測效果[58]。

影像組學的挑戰(zhàn)及展望

胰腺和腫瘤的自動分割：胰腺癌常呈浸潤性生長，邊界顯示欠清，同時胰腺與鄰近組織關(guān)系密切且其解剖多變，精準分割的難度較大，目前臨床上多采用手動或半自動的分割方法，降低了基于大小、形態(tài)和邊界等特征的穩(wěn)定性。深度學習方法進行醫(yī)學圖像器官分割已有廣泛的研究并取得了初步成果，但目前仍面臨圖像訓練樣本量少、網(wǎng)絡構(gòu)建缺乏創(chuàng)新等問題，未來需要算法優(yōu)化的進一步探索、醫(yī)學與計算機領(lǐng)域的進一步密切合作，共同開發(fā)精準醫(yī)學分割網(wǎng)絡[59]。

圖像獲取及標準化問題：不同設備廠商不同檢查設備在圖像獲取、算法重建、參數(shù)設置方面存在較大的差異，獲得的圖像質(zhì)量參差不齊，同時在對比劑劑量和流率、掃描層厚、脈沖序列等方面的不同也會導致圖像質(zhì)量不一[60]。此外，圖像采集分割、感興趣區(qū)勾畫、組學特征提取均缺乏統(tǒng)一的標準，使得不同機構(gòu)間相似研究的結(jié)果不一，其研究結(jié)果的可重復性較低，醫(yī)療組織機構(gòu)對于各種類型的檢查方式和圖像處理并無指南或共識，進而導致獲得相同或相似參數(shù)的大影像數(shù)據(jù)庫十分困難。

擴大樣本量和多中心驗證問題：現(xiàn)有的影像組學研究大多是單一中心的小樣本研究，其結(jié)論缺乏廣泛的驗證。影像組學進一步的發(fā)展必須經(jīng)過多中心、大樣本、隨機對照臨床實驗的反復檢驗和實踐，才可以精準、有效地指導臨床實踐。同時，如上提及由于檢查方法、圖像處理、特征提取缺乏統(tǒng)一標準，有待于多中心不同機構(gòu)之間的協(xié)調(diào)和交流，并建立不斷優(yōu)化的各類腫瘤影像檢查及組學評價的體系及標準。

綜上所述，影像組學正在嘗試應用于胰腺癌的診斷、鑒別診斷、分子分型、療效評價、病理結(jié)果和預后的預測；也有諸多研究將影像特征與特定基因的表達聯(lián)系起來用于分析腫瘤內(nèi)基因的表達或突變，并進一步認識腫瘤微環(huán)境的特征，形成“影像基因組學”；同時影像組學和免疫標志物的相關(guān)研究也將進一步為未來腫瘤免疫治療的選擇奠定科學基礎(chǔ)。展望未來，需要將影像組學與基因組學、蛋白質(zhì)組學和分子標志物結(jié)合進一步研究，推進胰腺癌的精準醫(yī)療，突破診治困境，造福患者。