肺腺癌氣腔播散的研究現(xiàn)狀與影像學(xué)診斷

孫婷婷 綜述 伍建林 審校

肺癌是對(duì)人類(lèi)生命健康威脅最大的惡性腫瘤之一，根據(jù)2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告，其發(fā)病率和死亡率位列所有癌癥的首位[1-3]。既往研究表明[4-5]肺癌侵襲模式通常與不良預(yù)后相關(guān)，肺腺癌傳統(tǒng)的侵襲模式包括：①非貼壁式生長(zhǎng)，即腺泡狀、乳頭狀、實(shí)性或微乳頭狀；②出現(xiàn)間質(zhì)浸潤(rùn)；③侵及脈管和胸膜。2015年Kadota等[4]首次提出氣腔播散(spread through air spaces，STAS)概念。隨后世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)根據(jù)兩項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果[4,6]正式制定了STSA概念，即“腫瘤細(xì)胞以微乳頭狀細(xì)胞簇、實(shí)性癌巢或單個(gè)腫瘤細(xì)胞的形式從腫瘤主病灶邊緣通過(guò)氣道向周?chē)螌?shí)質(zhì)擴(kuò)散”，并將其作為肺腺癌侵襲的新模式[7]。

微乳頭成分被定義為在氣腔中生長(zhǎng)腺細(xì)胞的小乳頭狀簇[8]，在STAS概念被提出之前就有研究稱(chēng)含有微乳頭成分的肺腺癌(adenocarcinomas，ADC)可能會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移。2011年，國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)(IASLC)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)對(duì)ADC進(jìn)行了新的分類(lèi)，建議將微乳頭型ADC作為主要的組織學(xué)亞型，因?yàn)樗c預(yù)后不良相關(guān)[9]。2013年，Onozato[10]提出了“腫瘤島”概念，系指在肺泡腔內(nèi)出現(xiàn)的大量游離腫瘤細(xì)胞集群，以缺乏明顯邊界的微乳頭樣成分(MPC)為特點(diǎn)，位于主腫瘤灶周?chē)嗷ブg間隔數(shù)個(gè)肺泡腔?！澳[瘤島”具有較高的侵襲性，不同于肺腺癌的微乳頭模式，CT三維重建顯示它們?nèi)耘c主腫瘤病灶相連[10]，之后研究將其發(fā)展為腫瘤STAS[11]。

氣腔播散定義與鑒別方法

盡管WHO提出了STAS定義，但近期根據(jù)病理特征在對(duì)STAS分類(lèi)研究中的定義與標(biāo)準(zhǔn)還存在分歧。目前，STAS中最常見(jiàn)的亞型分組方法也是基于形態(tài)學(xué)特征，包括單細(xì)胞、小細(xì)胞簇和腫瘤細(xì)胞巢。

多項(xiàng)研究[4,12-14]對(duì)STAS的判定標(biāo)準(zhǔn)與WHO類(lèi)似，定義為與主腫瘤距離不小于1個(gè)肺泡間隔的微乳頭狀細(xì)胞簇、實(shí)性癌巢或單個(gè)腫瘤細(xì)胞。但也有學(xué)者提出其他定義標(biāo)準(zhǔn)，如Morimoto等[15]提出的STAS標(biāo)準(zhǔn)為>3個(gè)腫瘤細(xì)胞簇，每個(gè)細(xì)胞簇包含<20個(gè)不在一個(gè)整體的微乳頭細(xì)胞，這些細(xì)胞簇距離主腫瘤距離>3 mm；而Shiono等[16]將STAS定義為距離主腫瘤邊緣>0.5 mm游離在肺泡內(nèi)的腫瘤細(xì)胞簇。此外，Warth等[6]以小細(xì)胞巢(>5個(gè)腫瘤細(xì)胞)為主，并根據(jù)它們與主腫瘤距離，分為局限性(<3個(gè)肺泡)和廣泛性(>3個(gè)肺泡)STAS；Toyokawa等[17]則將STAS分為無(wú)、低(1～4個(gè)單細(xì)胞或STAS簇)和高STAS(≥5個(gè)單細(xì)胞或STAS簇)三個(gè)層級(jí)。雖然到目前為止，多數(shù)STAS的研究結(jié)果及定義標(biāo)準(zhǔn)存在分歧，但均認(rèn)為這種形態(tài)特征具有較高的預(yù)后價(jià)值，因此STAS應(yīng)包括在常規(guī)病理報(bào)告中[6]。

由于觀(guān)察方法與研究對(duì)象不同導(dǎo)致STAS陽(yáng)性率結(jié)果存在一定差異。多數(shù)研究表明在病理I期的ADC中，STAS具有較高的陽(yáng)性率(≥30%)，如Kadota等[4]回顧性分析了411例I期肺腺癌(≤2 cm)，STAS的發(fā)生率為(155例)38%；而在Warth等[6]569例肺腺癌研究中的陽(yáng)性率為50.6%(包括廣泛性和局限性)；與Toyokawa等[17]對(duì)276例Ⅰ期ADC患者研究中的STAS陽(yáng)性率結(jié)果(55.4%)基本相同；國(guó)內(nèi)學(xué)者邱協(xié)[18]在127例病理Ⅰ期ADC患者研究中，僅發(fā)現(xiàn)45例(35.4%)患者STAS為陽(yáng)性。也有研究顯示很低的陽(yáng)性率，如Shiono等[16]在318例病理Ⅰ期的ADC患者研究中，僅有14.8%顯示STAS陽(yáng)性。

關(guān)于STAS的判定與鑒別十分重要，目前尚存在一定爭(zhēng)議。首先，某些人為因素可能影響手術(shù)或病理切除過(guò)程中對(duì)STAS的判斷，如由于肺標(biāo)本切片的組織松散出現(xiàn)的“通過(guò)刀面?zhèn)鞑?STAKS)”。Blaauwgeers等[19]比較首次使用清潔刀切割和先前已用過(guò)的刀切割組織塊中的腫瘤簇，發(fā)現(xiàn)后者在肺泡間隙中存在松散的組織碎片的頻率更高。腫瘤漂浮物通常出現(xiàn)在組織切片的邊緣或隨機(jī)散布在組織上，鋸齒狀邊緣或線(xiàn)條型表明是腫瘤碎片或STAKS，而不是STAS。因此，只有證實(shí)從腫瘤邊緣起始的氣腔就持續(xù)含有肺泡內(nèi)腫瘤細(xì)胞，才能判斷遠(yuǎn)離主要腫瘤的腫瘤細(xì)胞是STAS。

Kadota等[4]提出區(qū)分STAS腫瘤細(xì)胞與肺泡巨噬細(xì)胞的方法，在吸煙者氣腔中的巨噬細(xì)胞胞質(zhì)中常含有淡褐色色素和黑色碳顆粒，而不吸煙者巨噬細(xì)胞胞質(zhì)中缺乏色素且有時(shí)呈現(xiàn)泡沫狀，細(xì)胞核偏小，分布均勻規(guī)則，常出現(xiàn)核重疊，核仁不明顯或缺失，無(wú)核異型性。相反，STAS處的腫瘤細(xì)胞通常缺乏細(xì)胞質(zhì)色素或泡沫細(xì)胞質(zhì)，常以團(tuán)簇狀生長(zhǎng)，有核異型性伴色素深染，核仁數(shù)多且體積大。此外，還可借助免疫組化方法，如角蛋白、巨噬細(xì)胞標(biāo)志物如CD68等。在Warth等[4]研究中提出了區(qū)分STAS與人工分離細(xì)胞的方法，即在腫瘤鑒別過(guò)程中，僅將腫瘤細(xì)胞呈松散排列方式，分布與腫瘤周緣的整體結(jié)構(gòu)一致，且當(dāng)細(xì)胞與主要腫瘤塊沒(méi)有直接聯(lián)系時(shí)，才將腫瘤細(xì)胞記為STAS；成團(tuán)腫瘤細(xì)胞常隨機(jī)分布在組織和切面上，若呈鋸齒狀邊緣則提示在標(biāo)本處理過(guò)程中形成腫瘤破碎或?yàn)榈兜那芯?；出現(xiàn)游離于肺泡壁的線(xiàn)狀、條索樣細(xì)胞亦提示是人為操作所致。另外，Lu等[20]認(rèn)為要想得到經(jīng)過(guò)最佳處理的STAS的總標(biāo)本，需要對(duì)腫瘤周緣以及相鄰的肺實(shí)質(zhì)進(jìn)行組織學(xué)采樣。

氣腔播散與病理亞型相關(guān)性

腫瘤的STAS可由三種形態(tài)學(xué)模式組成[21]：①微乳頭結(jié)構(gòu)，由纖維血管核缺如的乳頭狀凸起形成，偶可見(jiàn)在氣腔內(nèi)形成指環(huán)樣結(jié)構(gòu)；②由實(shí)性成團(tuán)的腫瘤細(xì)胞充滿(mǎn)氣腔形成細(xì)胞巢或腫瘤島；③由散亂的單個(gè)細(xì)胞形成。

STAS作為一種病理征象也與某些臨床信息存在相關(guān)性。Warth等[6]研究顯示男性患者更易發(fā)生STAS，與Shiono等[16]研究結(jié)果一致。但De Margerie等[22]研究顯示STAS與肺腺癌患者性別無(wú)相關(guān)性，可能是研究對(duì)象中包含了亞實(shí)性結(jié)節(jié)肺癌患者有關(guān)。多數(shù)研究證明實(shí)性結(jié)節(jié)肺癌患者更易發(fā)生STAS[16,22-24]，因此可以推測(cè)在實(shí)性結(jié)節(jié)肺癌中STAS與患者性別相關(guān)性更為明顯。Warth等[4]和De Margerie等[22]的研究中關(guān)注了吸煙史與STAS的相關(guān)性，結(jié)果顯示吸煙史與STAS無(wú)關(guān)；但在Shiono等[16]研究中顯示STAS與患者吸煙史具有相關(guān)性；并在Kameda等[24]預(yù)測(cè)STAS單變量模型研究中證實(shí)吸煙史是STAS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。此外，De Margerie等[22]的研究還表明STAS與ADC患者的年齡無(wú)相關(guān)性。

肺癌如出現(xiàn)淋巴管和胸膜浸潤(rùn)則認(rèn)為與STAS相關(guān)。例如Shiono等[16]研究了318例病理Ⅰ期的ADC患者證實(shí)STAS陽(yáng)性者與淋巴管和胸膜浸潤(rùn)存在相關(guān)性；邱協(xié)[18]研究證實(shí)STAS的發(fā)生與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)；此外，Toyokawa等[17]研究還發(fā)現(xiàn)STAS與胸膜浸潤(rùn)和組織學(xué)浸潤(rùn)類(lèi)型相關(guān)。在Warth等[6]569例肺腺癌的研究中也證實(shí)STAS與ADC病理亞型密切相關(guān)，即STAS幾乎不發(fā)生在貼壁為主的ADC中，而其他病理亞型或多或少均與STAS相關(guān)；其中以腺泡為主的ADC中，約半數(shù)與STAS之間存在關(guān)聯(lián)；以乳頭為主者STAS發(fā)生率超過(guò)50%；以微乳頭為主者STAS發(fā)生率最高(>90%)。同時(shí)還觀(guān)察到，無(wú)論何種病理亞型的ADC患者中，廣泛型STAS占比均高于局限型。

氣腔播散的影像學(xué)研究及意義

CT不僅是肺癌術(shù)前檢查和診斷的最佳影像學(xué)方法，也是評(píng)估與研究STAS與其他CT征象關(guān)聯(lián)性的重要手段。實(shí)性結(jié)節(jié)或?qū)嵭猿煞州^多的非實(shí)性結(jié)節(jié)肺癌患者中STAS發(fā)生率更高，例如Shiono等[16]對(duì)47例STAS陽(yáng)性ADC患者研究中證實(shí)STAS與實(shí)性結(jié)節(jié)具有明顯相關(guān)性(P<0.001)；而在De Margerie等[22]研究中顯示更多實(shí)性成分ADC患者中STAS陽(yáng)性率更高(P=0.041)。在Kameda等[24]建立的單因素預(yù)測(cè)模型中，得到了腫瘤內(nèi)實(shí)性成分直徑與腫瘤最大徑的比值(C/T)是重要變量，并且在多因素分析中C/T比值也是STAS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.001)。在其他學(xué)者研究中[23]也顯示STAS在實(shí)性結(jié)節(jié)中最常見(jiàn)，而純磨玻璃結(jié)節(jié)中(pGGN)未見(jiàn)STAS的發(fā)生。另外，STAS還與腫瘤直徑具有顯著相關(guān)性。在De Margerie等[22]研究中顯示STAS陽(yáng)性者腫瘤長(zhǎng)軸直徑顯著大于STAS陰性者(P=0.003)；而在吳越等[23]研究中不僅證實(shí)STAS陽(yáng)性者與腫瘤最大直徑相關(guān)(P=0.036)，還顯示STAS 陽(yáng)性與結(jié)節(jié)類(lèi)型(P<0.001)、空氣支氣管征(P=0.009)、胸膜凹陷征(P=0.001)、分葉征(P<0.001)、毛刺征(P=0.004)等CT征象具有相關(guān)性；在多因素分析中，腫瘤最大徑、結(jié)節(jié)類(lèi)型、空氣支氣管征、胸膜凹陷征等CT征象是STAS陽(yáng)性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

在Kim等[25]多變量logistic回歸研究中進(jìn)一步證實(shí)利用CT征象可預(yù)測(cè)肺腺癌的STAS發(fā)生規(guī)律，在92例STAS陽(yáng)性患者中，其在實(shí)性腫瘤發(fā)生率(77%)較部分實(shí)性腫瘤(23%)或pGNN(0%)中明顯增高(P<0.001)，此外STAS還與病灶中心低密度、空氣支氣管征和C/T比值相關(guān)(P<0.001)，C/T比值也是STAS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

現(xiàn)有的研究表明，STAS往往與患者的惡性?xún)A向影像特征密切相關(guān)，比如只發(fā)生在實(shí)性結(jié)節(jié)和部分實(shí)性結(jié)節(jié)中，結(jié)節(jié)(或結(jié)節(jié)實(shí)性部分)的大小、空氣支氣管征、胸膜凹陷征、分葉征、毛刺征等，因此STAS往往也意味著不良的預(yù)后。

氣腔播散與臨床預(yù)后的關(guān)系

關(guān)于STAS陽(yáng)性患者的預(yù)后情況受到較多學(xué)者關(guān)注，研究結(jié)論基本一致表明STAS陽(yáng)性與患者的不良預(yù)后相關(guān)。例如STAS陽(yáng)性患者的病死率顯著高于STAS陰性者[4]；在Shiono等[16]研究中也顯示STAS陽(yáng)性患者5年總生存率較陰性者降低約1/3，無(wú)復(fù)發(fā)的5年生存率降低約40%；在Morimoto等[15]的研究中提到共存有游離腫瘤簇(free tumor cluster，F(xiàn)TC)的微乳頭成分肺腺癌患者，即FTC陽(yáng)性患者的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率比FTC陰性患者顯著降低。邱協(xié)[18]研究顯示STAS陽(yáng)性組的總生存期和無(wú)病生存期明顯低于陰性組，經(jīng)Cox多因素分析模型顯示，STAS是ADC患者總生存期和術(shù)后無(wú)病生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。此外，STAS也與腫瘤分期密切相關(guān)[6]；在局部切除的I期ADC患者中復(fù)發(fā)率可能顯著提高，而其他分期的ADC患者預(yù)后更差[7]；在Dai等[10]383例ⅠA期和161例ⅠB期ADC患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率(RFS)和總體生存率(OS)對(duì)比研究中顯示，直徑2～3 cm的ⅠA期腫瘤STAS陽(yáng)性患者的不良預(yù)后與ⅠB期ADC患者基本接近。另外，手術(shù)方式對(duì)STAS患者的預(yù)后也有著顯著影響。在Kadota等[4]研究中，局部切除治療組的腫瘤大小是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，而在肺葉切除治療組中組織學(xué)亞型是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，局部切除STAS陽(yáng)性腫瘤患者的5年累積復(fù)發(fā)率是STAS陰性腫瘤患者的近四倍；此外，局部切除治療組中STAS的存在與遠(yuǎn)距離和局部復(fù)發(fā)也具有較高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但在肺葉切除治療組，STAS的存在與局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)均無(wú)關(guān)；其他研究也得到了類(lèi)似的結(jié)論[26-27]。

盡管STAS的概念首先是在ADC的研究中得到證實(shí)，但目前研究也證明STAS在肺鱗癌[20,28-29]、肺小細(xì)胞癌[30]和肺多形性癌[31]的侵襲中同樣扮演著重要角色，因此在對(duì)STAS的病理診斷上顯得尤為重要。目前對(duì)STAS的檢測(cè)仍采取術(shù)后石蠟切片檢查，而手術(shù)方式往往對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生重要影響[4,26-27]，因此若在術(shù)中進(jìn)行冰凍切片檢測(cè)顯得意義重大，已有研究表明[24]冰凍切片可作為STAS術(shù)中檢測(cè)的嘗試方法，但冰凍切片預(yù)測(cè)STAS敏感度并不高[22,32]，針對(duì)性研究和某些技術(shù)瓶頸尚有待進(jìn)一步克服，同時(shí)如何評(píng)價(jià)冰凍切片中STAS的標(biāo)準(zhǔn)與提高診斷敏感度也是亟待解決的難題[33]。

現(xiàn)狀及展望

綜上所述，盡管STAS的檢測(cè)與診斷金標(biāo)準(zhǔn)仍是病理組織學(xué)方法，但通過(guò)術(shù)前豐富的影像學(xué)(如CT)信息還是有望能夠預(yù)測(cè)STAS的發(fā)生與存在，以輔助臨床選擇最佳手術(shù)治療方案和改善患者預(yù)后。盡管目前研究已經(jīng)取得一定成果，但如何進(jìn)一步精準(zhǔn)評(píng)估CT征象與STAS發(fā)生的關(guān)系，并基于相對(duì)特征性CT征象或數(shù)據(jù)建立STAS預(yù)測(cè)模型還有待于深入的研究。