肝移植治療肝癌及預(yù)后因素相關(guān)研究進展

陳澤維 俞世安

1.紹興文理學(xué)院醫(yī)學(xué)院，浙江紹興 312000；2.金華市中心醫(yī)院肝膽胰外科，浙江金華 321000

原發(fā)性肝癌是常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率位居全球癌癥第6 位，病死率位居全球癌癥第3 位[1]。根據(jù)病理類型，原發(fā)性肝癌可分為肝細胞癌、肝內(nèi)膽管細胞癌和混合型細胞癌。對于早期肝癌，有效的治療方法包括肝移植術(shù)、肝切除術(shù)和射頻消融術(shù)。中國大多數(shù)肝癌患者就診時已處于疾病中晚期，肝切除術(shù)或射頻消融術(shù)的術(shù)后復(fù)發(fā)率均高于早期肝癌患者。肝移植術(shù)能夠治愈肝臟腫瘤，消除潛在的肝硬化，同時避免因肝切除導(dǎo)致殘肝發(fā)生肝功能障礙，是治療中晚期肝癌的有效方法之一[2]。本文將闡述肝移植治療肝癌及預(yù)后因素的研究現(xiàn)狀及進展。

1 肝癌肝移植的移植標(biāo)準(zhǔn)

目前國內(nèi)外應(yīng)用最廣泛的移植標(biāo)準(zhǔn)仍是由Mazzaferro 等于1996 年提出的米蘭標(biāo)準(zhǔn)：①單個腫瘤≤5cm；②腫瘤數(shù)量≤3 個且最大腫瘤直徑≤3cm；③未侵犯大血管及肝外轉(zhuǎn)移[3]。符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者術(shù)后5 年生存率可達80%[4]。但米蘭標(biāo)準(zhǔn)對腫瘤的大小和數(shù)量具有嚴(yán)格的限制，未重視肝癌的生物學(xué)特性及肝臟儲備功能，導(dǎo)致許多肝癌患者失去肝移植機會。為使更多肝癌患者能從肝移植中獲益，全世界各地移植中心分別提出新的肝移植標(biāo)準(zhǔn)，如加州大學(xué)舊金山分校（University of California，San Francisco，UCSF）標(biāo)準(zhǔn)：①單個腫瘤≤6.5cm；②腫瘤數(shù)量≤3 個，最大腫瘤直徑≤4.5cm 且腫瘤總直徑≤8cm；③無大血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移[5]。該標(biāo)準(zhǔn)與米蘭標(biāo)準(zhǔn)相似，注重腫瘤的數(shù)量和大小，但擴大了適應(yīng)范圍，能夠取得相似的術(shù)后生存率，給更多肝癌患者提供肝移植機會。此外還有以下多個單中心移植標(biāo)準(zhǔn)[3]。如突破腫瘤學(xué)特征的多倫多標(biāo)準(zhǔn)：①對腫瘤的大小及數(shù)量沒有限制；②無肝外轉(zhuǎn)移；③無血管侵犯；④無全身癥狀；⑤排除低分化腫瘤。納入腫瘤生物標(biāo)志物的京都標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤直徑≤5cm；②腫瘤數(shù)量≤10 個；③異常凝血酶原（protein induced by vitamin K absence or antagonist Ⅱ，PIVKAⅡ）≤400mAU/ml。結(jié)合我國肝癌情況的杭州標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤總直徑≤8cm 且腫瘤無大血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移；②腫瘤總直徑>8cm，甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）≤400ng/ml 且活檢提示高、中分化。其中杭州標(biāo)準(zhǔn)由我國鄭樹森院士團隊提出，創(chuàng)新性結(jié)合腫瘤生物學(xué)特性，并根據(jù)AFP 和腫瘤直徑這兩個獨立預(yù)后因素將杭州標(biāo)準(zhǔn)細分為A 型和B 型[3]。A 型腫瘤總直徑≤8cm，或腫瘤總直徑>8cm 但AFP≤100ng/ml；B 型腫瘤總直徑>8cm，但AFP 在100～400ng/ml；結(jié)果顯示A 型肝癌患者5 年無瘤生存率顯著高于B 型肝癌。杭州標(biāo)準(zhǔn)同樣擴大了適用范圍，其有效性已得到國內(nèi)多個移植中心的驗證，但其缺點是術(shù)前需進行腫瘤穿刺活檢確定腫瘤分化程度，因此可能造成針道擴散，需慎重考慮。各類移植標(biāo)準(zhǔn)均以米蘭標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)進行漸進式擴展，術(shù)后患者的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險均有不同程度上升，但可為更多的肝癌患者縮短移植等待時間。我國為進一步完善肝移植受體選擇及術(shù)前評估，將米蘭標(biāo)準(zhǔn)、UCSF 標(biāo)準(zhǔn)和杭州標(biāo)準(zhǔn)列為主要標(biāo)準(zhǔn)[6]。各移植中心可結(jié)合實際臨床情況選擇最適宜的肝移植標(biāo)準(zhǔn)。

2 肝移植供體來源與處理

受公民傳統(tǒng)的死亡觀念、文化氛圍及宗教影響，死亡供體數(shù)量短缺是所有移植中心面臨的普遍問題?；铙w捐獻仍是肝移植供體的主要來源，尤其在亞洲及其他發(fā)展中國家，如印度、埃及等[7]。目前對活體供體標(biāo)準(zhǔn)沒有統(tǒng)一的定義，為確保供體生命安全，通常以符合下述標(biāo)準(zhǔn)作為首選：①供體年齡為20～50 歲；②與受體血型相符；③體質(zhì)量指數(shù)<30kg/m2；④肝臟無脂肪變性及其他基礎(chǔ)疾??；⑤預(yù)計殘肝體積超過原肝體積的35%[8]。隨著肝移植技術(shù)創(chuàng)新及手術(shù)經(jīng)驗積累，無肝中靜脈的右肝移植物已成為成人肝移植中最常用的移植類型，但小肝綜合征仍十分常見[9]。門靜脈高壓是造成小體積移植物損傷的主要因素[10]。當(dāng)門靜脈壓力超過 20mmHg（1mmHg=0.133kPa）可通過半門腔靜脈分流術(shù)、脾動脈結(jié)扎術(shù)、脾切除術(shù)、脾腎分流術(shù)、腸腔分流術(shù)等術(shù)式調(diào)節(jié)門靜脈血流[11]。Hibi 等[12]首次提出通過雙葉移植技術(shù)降低受體發(fā)生小肝綜合征的風(fēng)險，即從兩個供體中取出左肝移植給同一受體，經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)雙葉和單葉肝移植的長期術(shù)后結(jié)果無明顯差異，但雙葉肝移植術(shù)中輸血需求增大，手術(shù)時間延長，術(shù)后并發(fā)癥增多。此外，為克服供受體血型不符問題，提高活體移植物利用率，現(xiàn)常采用利妥昔單抗聯(lián)合全血漿置換的脫敏方案[5,12]。但移植排斥反應(yīng)尚未根除，最佳的移植免疫方案尚未確定，仍需進一步研究和探索。

相較于亞洲其他國家，我國過去10 年在公民逝世后器官捐獻事業(yè)方面得到快速發(fā)展[13]。腦死亡供體（donors after brain death，DBD）和心死亡供體（donors after cardiac death，DCD）逐步成為我國肝移植的主要來源之一。與DBD 移植物相比，DCD移植物熱缺血時間較長，缺血再灌注損傷更嚴(yán)重，移植術(shù)后發(fā)生缺血性膽道并發(fā)癥的可能性更大。有學(xué)者提出組織型纖溶酶原激活劑可消除膽管周圍微小血管中的血栓，常溫離體保存方法可恢復(fù)膽道缺血區(qū)域，改善缺血性膽道并發(fā)癥[14]。有研究表明接受DCD 移植物的患者與接受DBD 移植物的患者相比，兩者術(shù)后生存率無明顯差異[15]，但亦有研究得出相反結(jié)果[14]?，F(xiàn)關(guān)于不同類型死亡供體移植物對患者造成的術(shù)后生存差異尚未得到證實，具體影響仍待研究。

3 肝移植術(shù)前橋接及降期治療

由于肝臟供體來源不足，肝移植隊列等待時間長，部分患者可能因肝臟腫瘤進展無法始終保持在等待名單中。橋接治療能減少活性腫瘤的大小和數(shù)目，避免患者因腫瘤進展超出移植標(biāo)準(zhǔn)而被移出等待名單，并能降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險，提高移植術(shù)后生存率[4]。治療方式包括肝動脈化療栓塞術(shù)、肝動脈放療栓塞術(shù)、經(jīng)皮乙醇注射、射頻消融、局部手術(shù)切除及靶向治療等。一般肝移植術(shù)前等待時間超過6個月的患者需進行橋接治療[14]。但是目前沒有關(guān)于各種橋接治療方法有效性的大型數(shù)據(jù)研究，橋接治療方法的選擇主要由各移植中心的臨床經(jīng)驗及患者腫瘤情況決定，對橋接治療成功的標(biāo)準(zhǔn)仍無統(tǒng)一定義，對移植術(shù)后的影響仍待研究。

降期治療適用于不符合肝移植標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者，通過與橋接治療相似的治療方法減少腫瘤的大小和數(shù)量以達到肝移植標(biāo)準(zhǔn)，進而加入移植等待名單。Mazzaferro 等[16]研究結(jié)果提示，對超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者經(jīng)降期治療后再行肝移植的術(shù)后生存率與最初即符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌肝移植患者相似。目前關(guān)于降期治療的成功標(biāo)準(zhǔn)沒有統(tǒng)一共識，通常以符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)作為成功標(biāo)志。由于部分侵襲性腫瘤接受降期治療后仍有進展可能，降期治療成功的患者均需進行至少3 個月的觀察，定期復(fù)查腹部CT 或磁共振成像以便及時發(fā)現(xiàn)腫瘤進展并采取進一步治療措施[17]。對AFP>1000ng/ml 的肝癌患者，其降期治療成功的另一標(biāo)志是AFP 降至500ng/ml 以下[17]。

4 肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測因素

肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測因素可分為兩大類：腫瘤相關(guān)因素和血清標(biāo)志物。腫瘤相關(guān)因素包括腫瘤的直徑和數(shù)量、腫瘤血管侵犯、衛(wèi)星結(jié)節(jié)和腫瘤分化程度。腫瘤的直徑和數(shù)量在一定程度上反映移植時的疾病負擔(dān)。Li 等[2]研究表明腫瘤直徑>5cm 和腫瘤數(shù)量≥3 個與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)。但這兩項指標(biāo)無法準(zhǔn)確反映腫瘤的生物學(xué)特性。腫瘤血管侵犯嚴(yán)重、存在衛(wèi)星結(jié)節(jié)、腫瘤分化程度低均預(yù)示腫瘤復(fù)發(fā)概率大[14]?？稍谝浦残g(shù)前通過穿刺活檢進行評估，但術(shù)前穿刺活檢的準(zhǔn)確性較低，并存在針道轉(zhuǎn)移及因腫瘤高度異質(zhì)性而造成假陰性的風(fēng)險。

血清標(biāo)志物作為動態(tài)變化指標(biāo)，可提供更精準(zhǔn)的腫瘤生物學(xué)特性和反映移植術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險，主要包括AFP、脫γ–羧基凝血酶原（des–γ–carboxy prothrombin，DCP）和中性粒細胞和淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）?，F(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明術(shù)前AFP 是一種預(yù)測肝癌肝移植術(shù)復(fù)發(fā)的有效指標(biāo)。有研究報道術(shù)前經(jīng)局部區(qū)域治療AFP 從>1000ng/ml降至<100ng/ml 和100～499ng/ml 的患者，其術(shù)后5年生存率分別可達88%和67%[18,19]。DCP 即異常凝血酶原，是一種因肝癌細胞對凝血酶原前體的合成發(fā)生異常，凝血酶原前體羧化不足而產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。研究表明與AFP 相比，DCP 對肝癌的診斷具有更高的靈敏度，但特異性稍低，術(shù)后常規(guī)檢測DCP 能有效發(fā)現(xiàn)肝癌的早期復(fù)發(fā)，尤其是乙型肝炎相關(guān)性肝癌[20]。研究報道DCP>400mAU/ml 是肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素[14]。Xu 等[21]研究發(fā)現(xiàn)NLR 升高與腫瘤相關(guān)巨噬細胞的聚集、浸潤及腫瘤中炎癥因子的產(chǎn)生有關(guān)，能促進全身中性粒細胞產(chǎn)生，同時提出 NLR≥4 與肝癌肝移植患者術(shù)后的總生存（overall survival，OS）時間和無病生存（disease free survival，DFS）時間密切相關(guān)。

5 肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防

肝癌肝移植術(shù)后最常見的死亡因素是肝癌復(fù)發(fā)，大多數(shù)發(fā)生在術(shù)后2 年內(nèi)，最常見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位依次為肺（44.0%）、骨（29.8%）、肝（26.2%）和腹膜（26.2%）[22]。早期采取預(yù)防復(fù)發(fā)的措施對延長患者術(shù)后的OS 和DFS 時間具有重大意義。

索拉非尼是一種多激酶抑制劑，能直接抑制肝癌細胞增殖，并通過抑制腫瘤新生血管形成間接抑制肝癌細胞生長，現(xiàn)已作為晚期肝癌的一線治療藥物。研究報道索拉非尼能降低移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險，延長患者術(shù)后的OS 和DFS 時間[19]。但Satapathy等[23]研究發(fā)現(xiàn)，對具有高風(fēng)險因素（腫瘤直徑>5cm；腫瘤數(shù)量<3 個且至少有1 個腫瘤直徑>3cm；腫瘤數(shù)量>3 個；腫瘤血管侵犯；存在肝外轉(zhuǎn)移；存在衛(wèi)星結(jié)節(jié)）的肝癌患者，索拉非尼不能提高其移植術(shù)后的OS 率和DFS 率。目前關(guān)于肝癌肝移植術(shù)后預(yù)防性使用索拉非尼的研究較少，其有效性需進一步多中心隨機對照研究驗證。

移植術(shù)后使用免疫抑制劑，如鈣調(diào)磷酸酶抑制劑能減少排斥反應(yīng)發(fā)生，避免移植物損傷，但同時可導(dǎo)致機體免疫力下降，監(jiān)測和抑制腫瘤的功能減弱。研究表示以環(huán)孢霉素為核心的免疫抑制方案會增加肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險，可能是通過抑制機體免疫系統(tǒng)，降低機體檢測并消除血液循環(huán)中殘留肝癌細胞的功能[24]。目前他克莫司已逐步替代環(huán)孢霉素，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑如何在排斥反應(yīng)和免疫抑制間取得平衡是下一步研究重點。基于哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的抑制劑西羅莫司和依維莫司為術(shù)后免疫抑制策略提供新的方向。體內(nèi)外研究均表明此類藥物可通過干擾血管內(nèi)皮生長因子抑制肝癌增殖活性，同時多項研究表示西羅莫司能抑制肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，延長患者生存時間[14]。目前mTOR 抑制劑的療效研究大多為回顧性研究，其在肝癌肝移植術(shù)后的真實療效需大量前瞻性研究證實。

6 小結(jié)

肝移植作為治療肝癌的最佳方法，應(yīng)嚴(yán)格掌握和選擇適合各移植中心的肝移植指征。適當(dāng)?shù)囊浦参锾幚砗褪荏w的橋接或降期治療能夠提高患者受益。掌握術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測因素并開展適宜的預(yù)防措施能減少患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率。