突發(fā)性聾與炎癥相關(guān)因子及炎癥基因多態(tài)性的關(guān)系

宋 云 王 旭

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院耳鼻咽喉科，江蘇南京 210014

突發(fā)性聾是耳鼻喉科常見急癥之一，指72h 內(nèi)突然發(fā)生的、原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失，至少在相鄰的兩個頻率聽力下降≥20dBHL，以聽力下降為主要表現(xiàn)，或可伴有耳鳴、耳脹悶感、眩暈等[1]。近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)我國突發(fā)性聾發(fā)病呈上升趨勢且趨向年輕化，以中青年（31～60 歲）為主，女性發(fā)病率高于男性，夏季多發(fā)[2,3]。突發(fā)性聾的病因及發(fā)病機(jī)制尚無定論，病毒感染、血管性疾病、自身免疫疾病等是較常見的病因。近年來研究發(fā)現(xiàn)突發(fā)性聾患者外周血中相關(guān)炎癥指標(biāo)異常，表明炎性反應(yīng)可能介導(dǎo)了突發(fā)性聾的發(fā)病過程[4-6]。本文就炎癥相關(guān)因子及炎癥基因多態(tài)性與突發(fā)性聾的關(guān)系作一綜述。

1 炎癥相關(guān)因子與突發(fā)性聾的關(guān)系

炎癥是機(jī)體對刺激的一種防御反應(yīng)，任何能夠引起組織損傷的因素都可能成為致炎因子。缺血或缺氧可引起組織壞死，不適當(dāng)或過度的免疫反應(yīng)會損傷組織和細(xì)胞而導(dǎo)致炎癥，由此可見炎癥調(diào)節(jié)的重要性。炎癥因子可損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血流減慢、瘀滯或形成微小血栓，使內(nèi)耳局部出現(xiàn)血供障礙，內(nèi)耳缺血缺氧引發(fā)突發(fā)性聾[7]。此外，當(dāng)內(nèi)耳遭受損傷時，機(jī)體中的抗原抗體復(fù)合物可通過破壞血–迷路屏障進(jìn)入內(nèi)耳毛細(xì)血管，啟動免疫應(yīng)答系統(tǒng)，激活多種炎癥因子，引起內(nèi)耳免疫炎性反應(yīng)導(dǎo)致聽力損失[8]。

1.1 外周血中相關(guān)炎癥因子與突發(fā)性聾的關(guān)系

炎性反應(yīng)能夠激活中性粒細(xì)胞，加速淋巴細(xì)胞的消耗與凋亡，使中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）升高[4]。C 反應(yīng)蛋白（C–reactive protein，CRP）在機(jī)體遭受損傷時會急劇升高，通過激活補(bǔ)體、加強(qiáng)吞噬細(xì)胞作用，清除入侵機(jī)體的異物，在機(jī)體的天然免疫過程中發(fā)揮重要保護(hù)作用。張俊瑤等[4]回顧性分析88 例突發(fā)性聾患者血清超敏 C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C–reactive protein，hs–CRP）、NLR、血小板與淋巴細(xì)胞比值的變化，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，突發(fā)性聾組患者的淋巴細(xì)胞絕對值降低，而中性粒細(xì)胞絕對值、NLR、hs–CRP、血小板與淋巴細(xì)胞比值均高于對照組，提示炎性反應(yīng)參與突發(fā)性聾的發(fā)病過程，hs–CRP及NLR 升高是突發(fā)性聾發(fā)病的危險因素。陳博文等[7]對不同聽力類型患者的中性粒細(xì)胞計數(shù)與NLR進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)入院時中性粒細(xì)胞計數(shù)與高NLR 的患者在經(jīng)過抗炎治療后預(yù)后較好，認(rèn)為中性粒細(xì)胞計數(shù)與NLR 均可反映疾病的預(yù)后，且在低頻下降型突發(fā)性聾患者中更具敏感性。在突發(fā)性聾兒童患者中亦發(fā)現(xiàn)NLR 與發(fā)病及預(yù)后具有一定的聯(lián)系，提示炎性反應(yīng)參與突發(fā)性聾的發(fā)病[5]。吳靜等[9]將162 例患者分為白細(xì)胞（white blood cell，WBC）正常組、高WBC 常規(guī)治療組、高WBC 聯(lián)合治療組，探討WBC、CRP 與突發(fā)性聾發(fā)病及預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)高WBC 常規(guī)治療組和高WBC 聯(lián)合治療組患者治療后WBC 和CRP 水平均較治療前顯著降低，但兩組間治療前后WBC 和CRP 水平相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，認(rèn)為突發(fā)性聾的發(fā)病可能與機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)或免疫系統(tǒng)引起的炎癥有一定相關(guān)性。

除常見的炎癥指標(biāo)外，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）、干擾素、腫瘤壞死因子–α（tumor necrosis factor–α，TNF–α）、轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）等多種細(xì)胞因子也參與對炎癥和免疫反應(yīng)的調(diào)控。傅窈窈等[10]通過比較突發(fā)性聾患者與正常人的外周血炎癥因子水平，發(fā)現(xiàn)IL–1β、IL–6、IL–17α、TGF–β1、TNF–α 水平雖不能預(yù)測突發(fā)性聾聽力恢復(fù)情況，但TGF–β1 可能參與本病的發(fā)生發(fā)展，認(rèn)為炎癥因子的顯著變化可能發(fā)生于內(nèi)耳淋巴液或耳蝸組織內(nèi)。衡偉偉等[11]通過測定患者外周血單個核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中TNF–α、IL–8 的mRNA 表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)炎癥刺激使外周血單個核細(xì)胞中的TNF–α 水平明顯上升，其作用于相應(yīng)靶點(diǎn)，加速損傷部位炎性細(xì)胞浸潤與活性物質(zhì)釋放，從而引起局部損傷。研究者通過建立巨細(xì)胞病毒誘導(dǎo)小鼠突發(fā)性聾模型，發(fā)現(xiàn)耳蝸感染巨細(xì)胞病毒后除能直接誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)病變損害聽力，還可通過激活胱天蛋白酶–1 和下游的IL–1β、IL–18，進(jìn)一步上調(diào)IL–6 和TNF–α 表達(dá)，這些炎癥因子具有神經(jīng)毒性，可能導(dǎo)致聽力損害。

1.2 高遷移率族蛋白B1、細(xì)胞間黏附分子–1

高遷移率族蛋白B1（highy mobility group protein box1，HMGB1）是核蛋白家族成員之一，近年來研究發(fā)現(xiàn)HMGB1 具有很強(qiáng)的致炎活性，在炎癥的病理進(jìn)程中起重要作用[12-14]。高穎等[15]研究發(fā)現(xiàn)突發(fā)性聾患者的HMGB1 水平與治療效果強(qiáng)相關(guān)，HMGB1 能夠介導(dǎo)動脈血管損傷后的炎癥過程、加速血管斑塊形成，從而加重組織缺血。此外，在有關(guān)突發(fā)性聾治療的隨機(jī)對照研究中發(fā)現(xiàn)HMGB1 在經(jīng)過抗炎、擴(kuò)血管、營養(yǎng)神經(jīng)等治療后有不同程度的下降，暗示炎癥參與突發(fā)性聾的發(fā)生發(fā)展[16,17]。HMGB1 可與單核/巨噬細(xì)胞等細(xì)胞表面的相關(guān)跨膜蛋白結(jié)合，激活核因子κB（nuclear factor–κB，NF–κB）通路，導(dǎo)致炎癥因子基因表達(dá)水平上調(diào)，促使IL–1、IL–6、IL–8、TNF–α 等炎癥因子大量表達(dá)與釋放，加劇炎性反應(yīng)[18]。

細(xì)胞間黏附分子–1（intercelluar adhesion molecule–1，ICAM–1）屬于免疫球蛋白超家族，能夠促進(jìn)炎癥部位的粘連性、控制腫瘤惡化和轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)，ICAM–1 與受體結(jié)合后能增強(qiáng)炎性細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附，參與血管內(nèi)皮損傷過程。研究發(fā)現(xiàn)ICAM–1 和IL–6 水平與突發(fā)性聾的發(fā)病存在相關(guān)性，兩者血漿水平的升高可能增加突發(fā)性聾的發(fā)病風(fēng)險，且兩者在炎性反應(yīng)過程中存在協(xié)同作用，IL–6 可通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ICAM–1，增強(qiáng)局部炎性反應(yīng)，同樣，ICAM–1 可通過p38 絲裂原激活的蛋白激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路促進(jìn)IL–6 的表達(dá)，加速炎癥的發(fā)生發(fā)展[19]。

1.3 巨噬細(xì)胞移動抑制因子

缺血和氧化應(yīng)激在突發(fā)性聾的病理過程中起重要作用。動物模型研究發(fā)現(xiàn)，成年小鼠耳蝸中存在一定量的巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞移動抑制因子（macrophage migration inhibition factor，MIF）主要存在于螺旋韌帶、血管紋、螺旋器等處，是內(nèi)耳高表達(dá)的神經(jīng)營養(yǎng)因子，可促進(jìn)聽神經(jīng)細(xì)胞的生長與存活，在聽力功能中有著重要作用。動物研究發(fā)現(xiàn)，MIF 缺乏的小鼠有明顯的聽力損失，耳蝸外毛細(xì)胞受損，表現(xiàn)出加速的年齡相關(guān)性聽力損失[20,21]。MIF可保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷，在氧化應(yīng)激動物模型中，MIF 可通過激活抗氧化反應(yīng)元件來保護(hù)細(xì)胞和器官免受氧化損傷[22]；MIF 還可通過激活A(yù)kt–Nrf2–HO–1 通路保護(hù)耳蝸細(xì)胞免受氧糖剝奪誘導(dǎo)引起的氧化損傷[23]。

綜上，多項臨床研究表明炎性反應(yīng)參與突發(fā)性聾的發(fā)生發(fā)展過程，控制炎性反應(yīng)、減少炎癥因子的激活可能是治療聽力損害的一種新策略。

2 炎癥基因多態(tài)性與突發(fā)性聾的關(guān)系

2.1 IL 相關(guān)基因多態(tài)性

IL–6 同時具有促炎細(xì)胞因子和抗炎因子功能，Tian 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，突發(fā)性聾患者中IL–6 基因啟動子區(qū)–572C/G 位點(diǎn)（IL–6–572C/G）多態(tài)性的G等位基因頻率顯著高于健康人群，突發(fā)性聾與IL–6–572C/G 多態(tài)性呈正相關(guān)。Cadoni 等[25]評估87例突發(fā)性聾患者和107 例健康對照者中單核細(xì)胞趨化因子–1、E–選擇素和IL–6 基因單核苷酸多態(tài)性的頻率和分布，結(jié)果顯示 IL–6 基因啟動子區(qū)–174G/G 位點(diǎn)（IL–6–174G/G）多態(tài)性與突發(fā)性聾發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，該等位基因可能作為不同血脂相關(guān)表型的觸發(fā)因子，共同參與耳蝸NF–κB 的激活。Furuta 等[26]在突發(fā)性聾和梅尼埃病中觀察到攜帶IL–1A 基因–889T 位點(diǎn)（IL–1A–889T）等位基因的患者患病率更高，即使調(diào)整了年齡和性別，IL–1A–889T等位基因攜帶者仍比非攜帶者更具有易感性，提出特定的基因型可能通過增強(qiáng)炎癥過程使個體易患內(nèi)耳疾病的假設(shè)。IL–1β 是最強(qiáng)大的炎癥細(xì)胞因子之一，Um 等[27]研究發(fā)現(xiàn)IL–1β 基因（+3953）T 位點(diǎn)等位基因可增加攜帶IL–1β 基因（–511）TT 位點(diǎn)基因型受試者發(fā)生突發(fā)性聾的相對風(fēng)險。Hiramatsu等[28]在病例對照研究中發(fā)現(xiàn)突發(fā)性聾風(fēng)險與IL–6–572C/G 基因多態(tài)性顯著相關(guān)，但與年齡、性別、生活方式等因素不存在關(guān)聯(lián)性，該基因型的分布與聽力損失的恢復(fù)無關(guān)。

2.2 ICAM–1 基因多態(tài)性

Tian 等[24]研究發(fā)現(xiàn)突發(fā)性聾患者 ICAM–1基因K469E 多態(tài)性與健康對照無顯著性差異，但I(xiàn)CAM–1–K469E 與IL–6–572C/G 在突發(fā)性聾發(fā)生中可能具有協(xié)同作用，提高突發(fā)性聾患病風(fēng)險；ICAM–1 可通過信號調(diào)節(jié)激酶和p38 絲裂原激活的蛋白激酶途徑誘導(dǎo)IL–6 表達(dá)，IL–6 和ICAM–1 的相互作用加劇炎性反應(yīng)，阻礙脂質(zhì)代謝和微血管灌注，導(dǎo)致缺血缺氧，因此，IL–6–572C/G 與ICAM–1–K469E多態(tài)性的協(xié)同作用可能通過調(diào)節(jié)內(nèi)耳血液循環(huán)而發(fā)揮作用，損傷內(nèi)耳，引發(fā)突然性聽力損失。

2.3 MIF 基因多態(tài)性

MIF 通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)發(fā)揮作用。MIF 具有多種生物學(xué)作用，它可誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥因子、黏附分子等，也可調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素對免疫細(xì)胞的免疫抑制作用和維持促炎功能，調(diào)節(jié)機(jī)體的先天性和獲得性免疫。肺組織中的MIF 表達(dá)水平和細(xì)胞氧化活性水平隨年齡增長而降低，MIF 還可通過減少氧化應(yīng)激在缺血/再灌注期間提供心臟保護(hù)[22,29]。Yazdani 等[30]認(rèn)為MIF 基因多態(tài)性與對糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)有相關(guān)性，與對治療無反應(yīng)的患者相比，對糖皮質(zhì)激素治療有反應(yīng)的突發(fā)性聾患者的MIF 基因–173C 位點(diǎn)（MIF–173C）GC+CC 基因型頻率顯著升高，MIF基因多態(tài)性可能影響糖皮質(zhì)激素治療的信號級聯(lián)誘導(dǎo)，可能通過多種自身免疫和非自身免疫機(jī)制參與疾病的發(fā)病。Zhu 等[31]探討了MIF–173G/C 基因多態(tài)性與突發(fā)性聾患者糖皮質(zhì)激素敏感性的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)對糖皮質(zhì)激素敏感的患者M(jìn)IF 水平與MIF–173C 等位基因頻率明顯高于糖皮質(zhì)激素抵抗患者，C 等位基因有助于MIF 的生成、提高機(jī)體對糖皮質(zhì)激素的敏感性和減少氧化應(yīng)激反應(yīng)。

3 展望

綜上，突發(fā)性聾的發(fā)病與炎性反應(yīng)具有一定的相關(guān)性，多種炎癥因子及炎癥基因多態(tài)性參與其中，相關(guān)炎癥因子的過度產(chǎn)生與釋放或可加重內(nèi)耳微循環(huán)的損傷，或可引起免疫炎性反應(yīng)，促進(jìn)突發(fā)性聾的發(fā)生發(fā)展，因此在對突發(fā)性聾的臨床診治中，除了擴(kuò)血管、營養(yǎng)神經(jīng)、抗氧化等治療外，還可加強(qiáng)對炎性介質(zhì)過度釋放的干預(yù)，加強(qiáng)對免疫炎性反應(yīng)的治療，以提高本病的預(yù)后。盡管以中性粒細(xì)胞計數(shù)、NLR、CRP 等為代表的相關(guān)炎癥指標(biāo)提示突發(fā)性聾的發(fā)病機(jī)制與炎癥因素相關(guān)，但這些指標(biāo)并無特異性，不能成為突發(fā)性聾的診斷性指標(biāo)，且相關(guān)炎癥因子的表達(dá)水平及炎癥基因多態(tài)性與突發(fā)性聾的治療效果、預(yù)后的關(guān)系仍需進(jìn)一步探究。因此，未來還需從多角度、多中心、大樣本方向努力，對本病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行針對性研究，為臨床提供更可靠、優(yōu)質(zhì)的治療路徑。