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    含淫羊藿、補(bǔ)骨脂中成藥的用藥特點(diǎn)分析

    2022-12-04 01:04:00時瀟麗楊德超徐光臨張建偉
    中成藥 2022年8期
    關(guān)鍵詞:中藥

    時瀟麗, 楊德超, 徐光臨, 張建偉, 劉 力

    (上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院,上海 200021)

    淫羊藿、補(bǔ)骨脂為常用補(bǔ)益類中藥,前者具有補(bǔ)腎陽、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕功效,而后者具有溫腎助陽、納氣平喘、溫脾止瀉、外用消風(fēng)祛斑功效,兩者均味辛性溫,兼能溫補(bǔ)腎陽,與其他補(bǔ)虛藥配伍使用常見于治療腎陽不足、肝腎虧損、肺腎氣虛或脾腎陽虛的處方中。近年來, 相繼有壯骨關(guān)節(jié)丸、仙靈骨葆膠囊等中成藥引起藥源性肝損傷的報道[1-2],國家藥品監(jiān)督管理局也發(fā)布了相應(yīng)通報[3-4],可能與方中淫羊藿、補(bǔ)骨脂肝毒性相關(guān)[1-2,5],在免疫應(yīng)激狀態(tài)下兩者均可誘導(dǎo)本病,而且配伍較單用情況更嚴(yán)重[6]。因此,本研究對含淫羊藿、補(bǔ)骨脂中成藥進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘,并采用網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)研究兩者配伍的潛在肝毒性成分及機(jī)制,以期為科學(xué)合理地使用相關(guān)中成藥提供依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 處方收集與分析 收集2020年版《中國藥典》和《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)·中藥成方制劑》中含有淫羊藿或補(bǔ)骨脂的中成藥處方,其中前者含淫羊藿的中成藥56種,含補(bǔ)骨脂的中成藥43種,同時含兩者的中成藥11種;后者含淫羊藿的中成藥180種,含補(bǔ)骨脂的中成藥129種,同時含兩者的中成藥47種。排除上述2部標(biāo)準(zhǔn)均收錄的6種(老年喘咳片、再造生血片、腎寶合劑、腎寶糖漿、蠶蛾公補(bǔ)片、益腎靈顆粒),最終納入同時含淫羊藿、補(bǔ)骨脂的中成藥共52種。將上述中成藥錄入Excel 2019軟件,參照2020年版《中國藥典》和《中藥學(xué)》對中藥藥名、藥物功效分類、歸經(jīng)進(jìn)行規(guī)范后,對藥物、功效分類、歸經(jīng)、劑型、主治疾病頻次,以及淫羊藿、補(bǔ)骨脂日服用量進(jìn)行分析。

    1.2 網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)研究

    1.2.1 潛在肝毒性靶點(diǎn)篩選 通過PubMed、知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫檢索淫羊藿、補(bǔ)骨脂中與肝毒性相關(guān)的活性成分,利用SwissTarget Prediction數(shù)據(jù)庫(http://www.swisstargetprediction.ch/)預(yù)測其相關(guān)靶點(diǎn)(probability≥0.05)。在GeneCards數(shù)據(jù)庫(https://www.genecards.org)中以“l(fā)iver toxicity”為關(guān)鍵詞,查找肝毒性相關(guān)靶點(diǎn)(score≥6.00)。采用Venny2.1在線工具將UniProt 數(shù)據(jù)庫(https://www.uniprot.org)規(guī)范化后的淫羊藿、補(bǔ)骨脂活性成分靶點(diǎn)與肝毒性主要靶點(diǎn)進(jìn)行交集分析,獲得兩者潛在肝毒性靶點(diǎn)。

    1.2.2 肝毒性靶點(diǎn)蛋白與蛋白互作(PPI)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 將潛在肝毒性靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫(https://string-db.org)中,構(gòu)建靶蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)(protein-protein interaction network,PPI network),生物種類設(shè)定為“Homosapiens”,其余參數(shù)保持默認(rèn),結(jié)果保存為TSV格式并導(dǎo)入Cytoscape 3.6.0軟件,對各靶點(diǎn)度值進(jìn)行排序,預(yù)測淫羊藿配伍補(bǔ)骨脂產(chǎn)生肝毒性的核心靶點(diǎn)。

    1.2.3 藥物-活性成分-肝毒性靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 將淫羊藿、補(bǔ)骨脂所含與肝毒性相關(guān)的活性成分和預(yù)測的潛在肝毒性靶點(diǎn)進(jìn)行關(guān)聯(lián),采用Cytoscape 3.6.0軟件構(gòu)建藥物-成分-肝毒性靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖,通過“Network Analyzer”功能進(jìn)行關(guān)鍵靶點(diǎn)的分析。

    1.2.4 潛在肝毒性靶點(diǎn)功能與通路的富集分析 利用Omicshare平臺候選基因作為背景,對淫羊藿、補(bǔ)骨脂潛在肝毒性靶點(diǎn)進(jìn)行GO功能、KEGG信號通路富集分析,生物種類設(shè)定為“Homosapiens”,其中GO功能分析包括生物過程(biological process,BP)、分子功能(molecular function,MF)、細(xì)胞組成(celluar component,CC)。將GO功能、KEGG信號通路富集閾值設(shè)定為P<0.001,并對兩者進(jìn)行可視化分析。

    2 結(jié)果

    2.1 中藥頻次、功效、歸經(jīng) 在2020年版《中國藥典》中,木香分為木香、川木香,牛膝分為牛膝(懷牛膝)、川牛膝,附子分為附片、黑順片,同一品種不同炮制方法按同一藥材計(jì),如“醋制五味子”“酒制五味子”“蒸五味子”均計(jì)為“五味子”,共得到227味中藥,累積頻數(shù)1 262次,排名前20的見表1,其中補(bǔ)骨脂包括生補(bǔ)骨脂21次、炒補(bǔ)骨脂5次、鹽補(bǔ)骨脂26次,淫羊藿包括生淫羊藿31次、炙淫羊藿21次。處方中頻次最多的中藥是補(bǔ)虛藥,其次是活血化瘀藥、溫里藥、收澀藥,見表2。處方中的中藥主要?dú)w腎經(jīng)、肝經(jīng),見表3。

    表1 頻次前20的中藥

    表2 中藥功效分布

    表3 中藥歸經(jīng)分布

    2.2 劑型與主治疾病 52種中成藥中有9種劑型,以丸劑最多,見表4,其中至寶三鞭丸為濃縮丸或大蜜丸,壯骨關(guān)節(jié)丸為濃縮丸或水丸,共計(jì)蜜丸8種、水丸4種、水蜜丸3種、濃縮丸3種,可發(fā)揮藥效持久、緩和毒性的特點(diǎn),以治療腎陽不足、氣血虛弱等證型為主。另外,主治疾病包括腎系疾病、肺系疾病、肝腎疾病、脾腎疾病、關(guān)節(jié)炎等,見表5,其中有47種涉及補(bǔ)腎功效。

    表4 中成藥劑型分布

    表5 中成藥主治疾病分布

    2.3 淫羊藿、補(bǔ)骨脂日服用量分析 29種中成藥因處方未公布藥味劑量或未詳細(xì)闡述制備方法,未能計(jì)算出中成藥中淫羊藿、補(bǔ)骨脂的日服用劑量,其余見表6(按2020年版《中國藥典》用法用量中的最大服用量計(jì)算),可知絕大多數(shù)均在6~10 g范圍內(nèi),僅生白合劑(生白口服液)中淫羊藿、補(bǔ)骨脂,以及肺氣腫片中補(bǔ)骨脂存在超量風(fēng)險。

    表6 淫羊藿、補(bǔ)骨脂日服用量

    2.4 網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)研究

    2.4.1 潛在肝毒性靶點(diǎn)篩選 根據(jù)文獻(xiàn)[7-17]報道,篩選出淫羊藿中與肝毒性相關(guān)的活性成分有淫羊藿素、寶藿苷Ⅰ等8種,通過SwissTarget Prediction數(shù)據(jù)庫預(yù)測的靶點(diǎn)有122個;補(bǔ)骨脂中相關(guān)成分有補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素、補(bǔ)骨脂酚等7種,預(yù)測的靶點(diǎn)有264個,見表7,其中兩者共有靶點(diǎn)有60個。再通過GeneCards數(shù)據(jù)庫,獲得與肝毒性相關(guān)的靶點(diǎn)共1 122個,將活性成分靶點(diǎn)與其取交集,共得到109個交集靶點(diǎn),即為潛在肝毒性靶點(diǎn)。

    表7 淫羊藿、補(bǔ)骨脂中與肝毒性相關(guān)的活性成分

    2.4.2 潛在肝毒性靶點(diǎn)蛋白與蛋白互作(PPI)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 采用String數(shù)據(jù)庫、Cytoscape 3.6.0構(gòu)建“2.4.1”項(xiàng)下潛在肝毒性靶點(diǎn)的PPI網(wǎng)絡(luò)圖,見圖1,可知108個靶點(diǎn)之間可發(fā)生蛋白相互作用(1個靶點(diǎn)未參與),其中度值≥30的靶點(diǎn)共16個,分別為AKT1、CASP3、EGFR、MAPK3、HSP90AA1、ESR1、MAPK1、TNF、ERBB2、PTGS2、BCL2L1、EP300、PIK3CA、PPARG、APP、MCL1,可能是核心靶點(diǎn)。

    注:連線代表蛋白與蛋白之間的相互作用。節(jié)點(diǎn)越大,顏色越深,表示度值越大。

    2.4.3 藥物-活性成分-肝毒性靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 構(gòu)建淫羊藿、補(bǔ)骨脂,與肝毒性相關(guān)的活性成分,“2.4.1”項(xiàng)下潛在肝毒性靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò),見圖2。在與肝毒性相關(guān)的活性成分中,度值排名靠前的為淫羊藿中淫羊藿素、淫羊藿次苷Ⅰ,以及補(bǔ)骨脂中補(bǔ)骨脂二氫黃酮、補(bǔ)骨脂二氫黃酮甲醚、補(bǔ)骨脂乙素、補(bǔ)骨脂酚,推測淫羊藿與補(bǔ)骨脂配伍后可能通過EGFR、HSP90AA1、TNF、ERBB2、PTGS2、EP300、PPARG等核心靶點(diǎn)加重肝損傷,見表8。

    2.4.4 富集分析 排名前20的GO、KEGG富集分析結(jié)果見圖3,可知生物過程相關(guān)的條目有359條,主要涉及刺激反應(yīng)、絲氨酸肽磷酸化(peptidyl-serine phosphorylation)、細(xì)胞程序性死亡(programmed cell death)等;分子功能相關(guān)的條目有53條,主要涉及催化活性(catalytic activity)、相同蛋白結(jié)合(identical protein binding)、小分子結(jié)合(small molecule binding)等;細(xì)胞組成相關(guān)的條目有32條,主要涉及細(xì)胞質(zhì)部分(cytoplasmic part)、胞內(nèi)細(xì)胞器內(nèi)腔(intracellular organelle lumen)等,而KEGG 通路富集有116個,主要涉及癌癥途徑(pathways in cancer)、EGFR酪氨酸激酶抑制劑耐藥(EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance)、AGE-RAGE信號通路(AGE-RAGE signaling pathway)、癌癥中的中央碳代謝(central carbon metabolismin cancer)、HIF-1信號通路(HIF-1 signaling pathway)等。

    注:藍(lán)色節(jié)點(diǎn)代表淫羊藿、補(bǔ)骨脂,綠色節(jié)點(diǎn)代表與肝毒性相關(guān)的活性成分,紅色、黃色節(jié)點(diǎn)代表肝毒性靶點(diǎn)(其中黃色節(jié)點(diǎn)為兩藥共有肝毒性靶點(diǎn)),每條邊代表節(jié)點(diǎn)之間的相互作用關(guān)系。

    3 討論

    在2020年版《中國藥典》中,同時含淫羊藿、補(bǔ)骨脂的中成藥數(shù)量占相關(guān)中成藥總數(shù)的12.5%,而在《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)·中藥成方制劑》中其占比為17.9%。在52種中成藥中,除了正骨膏為清代宮廷御醫(yī)所創(chuàng)驗(yàn)方外,其余均為院內(nèi)制劑或民間驗(yàn)方研發(fā)制得。在國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心分別于2001、2008年對壯骨關(guān)節(jié)丸引起肝損傷等不良反應(yīng)情況進(jìn)行通報[2]后,國內(nèi)研究者針對壯骨關(guān)節(jié)丸的毒性藥材、肝毒性機(jī)制和合理用藥等進(jìn)行了探索,從動物或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)已證實(shí)補(bǔ)骨脂、淫羊藿單味藥材或其中所含活性成分具有一定的肝損傷作用[7-17]。因此,存在超劑量風(fēng)險的如生白合劑、肺氣腫片以及長時間用藥的中成藥如補(bǔ)腎防喘片(在用法用量中注明3個月為1個療程)等安全性需重點(diǎn)關(guān)注。

    生白合劑(口服液)主要用于癌癥放化療引起的白細(xì)胞減少屬脾腎陽虛等,制劑中淫羊藿、補(bǔ)骨脂的日服用劑量均大于2020年版《中國藥典》用法用量,在對2 140例患者服用生白口服液的安全性研究中,共報道5例有谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高,未見明顯肝腎功損害或其他不良反應(yīng)[18],表明該制劑短周期服用(7~14 d)相對安全。但壯骨關(guān)節(jié)丸中淫羊藿、補(bǔ)骨脂日服用劑量遠(yuǎn)低于藥典規(guī)定,且制劑中乳香、沒藥等易致肝損傷中藥的日服用量也相對較低,在肝毒性病例報道中部分患者口服該制劑經(jīng)常連續(xù)數(shù)月,推測發(fā)生肝臟不良反應(yīng)的原因可能是長期連續(xù)服用導(dǎo)致藥物蓄積,提示上述中藥的日服用劑量雖然沒有超劑量,但也應(yīng)警惕長期用藥安全性[2]。

    合理配伍是降低中藥毒性的有效措施,從而提高臨床用藥的安全性。黃迎等[1]基于免疫應(yīng)激介導(dǎo)的特異質(zhì)肝損傷模型,發(fā)現(xiàn)仙靈骨葆方中續(xù)斷、知母、地黃、丹參有減輕淫羊藿、補(bǔ)骨脂引起的肝損傷作用,以丹參效果最好。凌潔等[19]提出斑馬魚毒性/代謝同步進(jìn)程法,揭示了淫羊藿中毒及其配伍巴戟天后的減毒作用。劉巧等[20]報道,補(bǔ)骨脂配伍生地、制首烏等可降低補(bǔ)骨脂產(chǎn)生的肝損傷。寧青等[21]發(fā)現(xiàn),杜仲中桃葉珊瑚苷可顯著降低補(bǔ)骨脂對斑馬魚的肝臟毒性影響。在52種中成藥中,續(xù)斷出現(xiàn)11次,知母出現(xiàn)5次,地黃出現(xiàn)48次(含生地黃13次),丹參出現(xiàn)5次,巴戟天出現(xiàn)17次,杜仲出現(xiàn)19次,但目前有關(guān)淫羊藿或補(bǔ)骨脂的配伍減毒及其機(jī)制的報道仍較少,因此,如何能在保證兩者發(fā)揮最佳療效的同時,通過藥味配伍使其毒性降到最低尚有待進(jìn)一步研究。

    在藥物-活性成分-肝毒性靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建中發(fā)現(xiàn),淫羊藿、補(bǔ)骨脂肝毒性關(guān)鍵成分通過核心靶點(diǎn)產(chǎn)生作用,與肝細(xì)胞內(nèi)部分蛋白氧化磷酸化、相互結(jié)合等生物學(xué)過程及AGE-RAGE、HIF-1信號通路等相關(guān),兩者配伍后,可能通過EGFR、HSP90AA1、TNF、ERBB2、PTGS2、EP300、PPARG等核心靶點(diǎn)加重肝損傷。Gao等[22]參考壯骨關(guān)節(jié)丸中淫羊藿、補(bǔ)骨脂的劑量,通過非肝毒性劑量的脂多糖大鼠模型對淫羊藿、補(bǔ)骨脂、兩者配伍致肝損傷問題進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)在免疫應(yīng)激下,“淫羊藿與補(bǔ)骨脂”為一對新的中藥配伍禁忌組合,NLRP3(NLR family, pyrin domaincontaining 3)炎癥小體活化相關(guān)病證是其致肝損傷的主要易感人群特征[22-23]。由此可知,中藥配伍禁忌是有條件和相對的,淫羊藿、補(bǔ)骨脂配伍合理性有待繼續(xù)確證。

    眾所周知,“是藥三分毒”,故應(yīng)客觀科學(xué)認(rèn)識淫羊藿、補(bǔ)骨脂的肝損傷問題。目前,有關(guān)補(bǔ)骨脂、淫羊藿單味藥材或其活性成分肝毒性的研究基本上為動物、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)等,但所得結(jié)果往往與臨床實(shí)際有一定差距。因此,醫(yī)藥工作者在臨床上應(yīng)關(guān)注含淫羊藿、補(bǔ)骨脂中成藥的安全性,尤其是對長期用藥患者,應(yīng)監(jiān)測其肝功能。

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