苦碟子注射液聯(lián)合腦蛋白水解物對(duì)后循環(huán)缺血性眩暈患者的臨床療效

紀(jì) 震， 矯翠翠， 王丹丹， 莊緒娟

[1. 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬青島醫(yī)院(青島市城陽(yáng)人民醫(yī)院)神經(jīng)內(nèi)科，山東 青島 266109；2.青島市中醫(yī)醫(yī)院針灸康復(fù)科，山東 青島 266000；3.惜福鎮(zhèn)街道衛(wèi)生院，山東 青島 266106]

后循環(huán)缺血性眩暈是以后循環(huán)為主的頸動(dòng)脈短暫性缺血性疾病，隨病情進(jìn)展部分患者可演變?yōu)槟X梗死，威脅生命安全[1-3]，其機(jī)制可能與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，而血液流變學(xué)異常、血管內(nèi)皮功能損傷是動(dòng)脈粥樣硬化重要誘因[4]。目前，臨床治療后循環(huán)缺血性眩暈以抗炎、調(diào)節(jié)微循環(huán)為主，雖能抑制疾病進(jìn)程，但整體改善效果不理想。

中醫(yī)將后循環(huán)缺血性眩暈歸屬于“眩暈”范疇，認(rèn)為元?dú)馓澨?、痰瘀互結(jié)、擾亂清竅為主要病機(jī)，以活血祛瘀、化痰清竅為治則[5-6]。苦碟子注射液為中成藥制劑，功效活血止痛、清熱化瘀[7]，但關(guān)于它聯(lián)合腦蛋白水解物對(duì)后循環(huán)缺血性眩暈臨床療效的報(bào)道較少，故本研究首次對(duì)此進(jìn)行考察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年10月至2020年5月收治于山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬青島醫(yī)院(青島市城陽(yáng)人民醫(yī)院)的123例后循環(huán)缺血性眩暈患者，按1∶1∶1比例隨機(jī)分為觀察組、對(duì)照組A、對(duì)照組B，每組41例，3組一般資料見(jiàn)表1，可知差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(編號(hào)2017H00324)。

表1 3組一般資料比較

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1.1 西醫(yī)(后循環(huán)缺血性眩暈) 符合《中國(guó)后循環(huán)缺血的專(zhuān)家共識(shí)》[8]，經(jīng)頭顱CT或磁共振成像等影像學(xué)檢查確診。

1.2.1.2 中醫(yī)(痰瘀阻竅證) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]和《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[10]，主證眩暈，頭重昏蒙；次證頭痛，胸悶惡心，肢麻或沉重，唇甲紫暗，皮膚如蟻行狀，站立不穩(wěn)或向一側(cè)傾倒；舌暗，瘀點(diǎn)，瘀斑，舌下迂曲，胖大有齒痕或苔膩；脈澀或滑或滑澀相兼，符合主證1項(xiàng)加次癥2項(xiàng)、舌脈各1項(xiàng)，即可確診。

1.2.1.3 其他 患者了解本研究，簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)對(duì)腦蛋白水解物、苦碟子注射液等藥物有過(guò)敏史；(2)因貧血、頸椎病、癲癇、眼源性等疾病所致眩暈；(3)有酗酒或藥物濫用史；(4)合并嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病、自身免疫性疾病或全身感染性疾?。?5)合并肝腎等重要臟器的器質(zhì)性病變；(6)合并心絞痛、心肌病、風(fēng)濕性心臟??；(7)合并精神行為異常。

1.3 治療手段 3組均給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、調(diào)脂、降壓等基礎(chǔ)治療。

1.3.1 對(duì)照組A 靜脈滴注腦蛋白水解物(廣東星昊藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22025356，生產(chǎn)批號(hào)20190522，2 mL)10 mL+0.9%氯化鈉溶液250 mL，每天1次，連續(xù)治療2周。

1.3.2 對(duì)照組B 靜脈滴注苦碟子注射液(通化華夏藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20025450，生產(chǎn)批號(hào)20100926，每支裝10、20、40 mL)30 mL+0.9%氯化鈉溶液250 mL，每天1次，連續(xù)治療2周。

1.3.3 觀察組 靜脈滴注苦碟子注射液聯(lián)合腦蛋白水解物，用法用量同“1.3.1”和“1.3.2”項(xiàng)，每天1次，連續(xù)治療2周。

1.4 療效評(píng)價(jià) (1)痊愈，臨床癥狀、體征消失，療效指數(shù)≥95%；(2)顯效，臨床癥狀、體征顯著緩解，70%≤療效指數(shù)<95%；(3)有效，臨床癥狀、體征有所控制，30%≤療效指數(shù)<70%；(4)無(wú)效，臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善或病情加重，療效指數(shù)<30%?？傆行?[(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

1.5 指標(biāo)檢測(cè) (1)中醫(yī)證候評(píng)分、綜合癥狀評(píng)分，參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，主證根據(jù)嚴(yán)重程度分別計(jì)為0分(無(wú))、2分(輕度)、4分(中度)、6分(重度)，次癥根據(jù)嚴(yán)重程度分別計(jì)為0分(無(wú))、1分(輕度)、2分(中度)、3分(重度)，舌脈根據(jù)有無(wú)分別計(jì)為0分(無(wú))、1分(有)；綜合癥狀中眩暈程度、眩暈發(fā)作頻次、持續(xù)時(shí)間均計(jì)為0～6分，得分越高，病情越嚴(yán)重，伴隨癥狀(頭面/肢體麻木、肢體無(wú)力、頭痛/嘔吐、視覺(jué)障礙、行走不穩(wěn)/跌倒)及體征(肢體癱瘓、感覺(jué)異常、共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、Horner綜合征)均計(jì)為1分；(2)血液流變學(xué)指標(biāo)，采用LBY-N6全自動(dòng)血液流變儀(北京普利生儀器有限公司)檢測(cè)紅細(xì)胞比容、血漿比黏度、全血高切黏度；(3)氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)，晨起空腹取5 mL靜脈血，1 000×g離心15 min(離心半徑10 cm)，分離取血清，在-80 ℃下保存，采用硫代巴比妥酸比色法(相關(guān)試劑盒購(gòu)自北京博潤(rùn)萊特科技有限公司)檢測(cè)超氧化物歧化酶(SOD)活性及丙二醛(MDA)水平，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(相關(guān)試劑盒購(gòu)自武漢新啟迪生物科技有限公司)檢測(cè)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)活性；(4)聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位變化，采用Keypoint肌電誘發(fā)電位儀(美國(guó)Medtronic公司)檢測(cè)潛伏期(PL)-Ⅰ、PL-Ⅱ、PL-Ⅲ。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組A、對(duì)照組B(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 3組臨床療效比較[例(%)，n=41]

2.2 中醫(yī)證候評(píng)分、綜合癥狀評(píng)分 治療后，3組中醫(yī)證候評(píng)分、綜合癥狀評(píng)分降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 3組中醫(yī)證候評(píng)分、綜合癥狀評(píng)分比較

2.3 血液流變學(xué)指標(biāo) 治療后，3組紅細(xì)胞比容、血漿比黏度、全血高切黏度降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 3組血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.4 氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo) 治療后，3組SOD、GSH-Px活性升高(P<0.05)，MDA水平降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表5。

2.5 聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位 治療后，3組PL-Ⅰ、PL-Ⅱ、PL-Ⅲ降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表6。

表5 3組氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較

表6 3組聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位比較

3 討論

西醫(yī)認(rèn)為，治療后循環(huán)缺血性眩暈的主要原則在于減輕腦部供血不足[11-12]，雖然腦蛋白水解物在防止血小板聚集方面具有良好效果，可有效調(diào)節(jié)微循環(huán)，減輕缺血缺氧癥狀[13-14]，但單用時(shí)癥狀易反復(fù)發(fā)作。中醫(yī)認(rèn)為，后循環(huán)缺血性眩暈病機(jī)在于中老年人多伴有腎氣逐漸衰退現(xiàn)象，易出現(xiàn)肝陽(yáng)上亢、腎陰不足、氣血虛弱等情況，加之飲食不節(jié)、過(guò)度勞累等，致使痰濕亦盛，痰瘀互結(jié)，腦竅受阻，進(jìn)而清陽(yáng)不升，濁陰不降，腦府失養(yǎng)，發(fā)為眩暈[15-16]，治則在于疏通血脈、通經(jīng)活絡(luò)、豁痰開(kāi)竅。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組后循環(huán)缺血性眩暈患者臨床癥狀明顯改善，血液流變學(xué)得到有效調(diào)節(jié)，總有效率為90.24%，其機(jī)制可能為苦碟子注射液主要有效成分是腺嘌呤核苷(腺苷)和總黃酮，有抗血栓、改善血液流變學(xué)的作用；腦蛋白水解物含有水溶性氨基酸和小分子生物活性肽，可經(jīng)血腦屏障進(jìn)入腦組織內(nèi)，直接作用于神經(jīng)細(xì)胞，降低血液黏滯度，改善紅細(xì)胞變形能力，調(diào)節(jié)血液流變學(xué)，兩者聯(lián)用不僅能降低纖維蛋白原水平，抑制血小板聚集，產(chǎn)生良好抗纖溶及抗凝活性作用，還能減弱血管壁通透性，緩解血液黏度，進(jìn)而促進(jìn)腦細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，調(diào)節(jié)氧代謝，提高機(jī)體對(duì)缺氧的耐受度，增加腦血流量，調(diào)節(jié)微循環(huán)，緩解腦缺血不足，從而減輕眩暈癥狀。

氧化應(yīng)激是后循環(huán)缺血性眩暈發(fā)病機(jī)制之一，腦缺損發(fā)生時(shí)自由基水平升高，清除酶活性下降，鏈鎖反應(yīng)可引起缺血組織損傷，從而誘發(fā)不可逆腦缺血[17-18]。MDA為脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物，可間接反映氧自由基水平，與蛋白質(zhì)、核酸結(jié)合后可調(diào)控線(xiàn)粒體活性，引起神經(jīng)細(xì)胞損傷。SOD、GSH-Px為抗氧化酶，其高水平時(shí)可提高神經(jīng)元抗氧化損傷能力?？嗟幼⑸湟嚎赏ㄟ^(guò)抗氧化應(yīng)激對(duì)大鼠腎臟起到保護(hù)作用，表現(xiàn)為增強(qiáng)SOD活性，減少M(fèi)DA形成[19]。腦蛋白水解物富含多種氨基酸、活性多肽、核酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，具有鈣離子拮抗作用，可提高細(xì)胞膜穩(wěn)定性，調(diào)控腦血管細(xì)胞膜離子通道，張立攀等[20]認(rèn)為，它可有效抑制鈣離子內(nèi)流，減少氧自由基生成，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥有助于調(diào)節(jié)后循環(huán)缺血性眩暈患者氧化應(yīng)激，可能與促進(jìn)血管擴(kuò)張、增強(qiáng)微血管運(yùn)氧能力、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，緩解血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)。

后循環(huán)缺血性眩暈發(fā)作時(shí)，供血區(qū)域突觸效應(yīng)顯著下降，神經(jīng)元代謝紊亂，進(jìn)而對(duì)腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位波間差及波潛伏期造成直接影響[21]，而腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位中Ⅰ～Ⅲ波發(fā)生源與后循環(huán)系統(tǒng)供血區(qū)域相吻合，故通過(guò)檢測(cè)潛P(yáng)L-Ⅰ、PL-Ⅱ、PL-Ⅲ可為評(píng)估腦干聽(tīng)覺(jué)通路功能狀態(tài)提供信息支持。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥更能有效調(diào)控聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位，其機(jī)制可能與增加腦缺血區(qū)血流量、調(diào)節(jié)缺血區(qū)微循環(huán)、改善局部組織細(xì)胞能量代謝有關(guān)。

綜上所述，苦碟子注射液聯(lián)合腦蛋白水解物通過(guò)控制氧化應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)節(jié)血液流變學(xué)，可緩解后循環(huán)缺血性眩暈患者臨床癥狀，改善聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位。但本研究未探討聯(lián)合用藥在抑制后循環(huán)缺血性眩暈復(fù)發(fā)中的應(yīng)用價(jià)值，今后需擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間作深入分析。