• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    miRNA在瘢痕疙瘩中的研究現(xiàn)狀

    2024-03-04 07:33:38賈尚潔陳濤
    中國(guó)美容醫(yī)學(xué) 2024年2期
    關(guān)鍵詞:瘢痕疙瘩微小RNA

    賈尚潔 陳濤

    [摘要]瘢痕疙瘩是皮膚科常見(jiàn)的一種由多種原因所致的皮膚結(jié)締組織過(guò)度生長(zhǎng)的良性腫瘤。微小RNA(microRNA,miRNA)是一類(lèi)非編碼單鏈RNA分子,主要參與生物基因轉(zhuǎn)錄后的蛋白質(zhì)表達(dá)調(diào)控以及多種疾病的病理生理過(guò)程。目前,已發(fā)現(xiàn)miRNA的差異性表達(dá)與瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲、細(xì)胞外基質(zhì)膠原的堆積以及血管生成相關(guān)。本文對(duì)miRNA在瘢痕疙瘩中的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié),以期為瘢痕疙瘩的診治方案提供新思路。

    [關(guān)鍵詞]微小RNA;瘢痕疙瘩;成纖維細(xì)胞;治療靶點(diǎn);細(xì)胞外基質(zhì)

    [中圖分類(lèi)號(hào)]R619+.6? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455(2024)02-0195-04

    Research Status of miRNA in Keloids

    JIA Shangjie1,2,CHEN Tao1,2

    (1.Zunyi Medical University,Zunyi 563000,Guizhou,China; 2.Department of Dermatology,Chengdu Second People's Hospital,Chengdu 610000,Sichuan,China)

    Abstract: Keloid is a benign tumor common in dermatology that causes an overgrowth of connective tissue of the skin. MicroRNA (microRNA, miRNA) is a class of non-coding single-stranded RNA molecules, mainly involved in the regulation of protein expression after transcription of biological genes and the pathophysiological processes of various diseases. At present, differential expression of miRNA has been found to be associated with the growth and invasion of keloid fibroblasts, the accumulation of extracellular matrix collagen, and angiogenesis. This article will describe the research progress of miRNA in keloids, and provide new ideas for the diagnosis and treatment of keloids.

    Key words: microRNA; keloids; fibroblast; therapeutic target; extracellular matrix

    瘢痕疙瘩是由成纖維細(xì)胞過(guò)度增殖和膠原沉積而形成的皮膚科良性腫瘤,其發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚。目前,臨床主要治療方法包括病灶內(nèi)注射皮質(zhì)類(lèi)固醇和手術(shù)切除病灶聯(lián)合放療,但上述治療手段不能完全根治及預(yù)防瘢痕疙瘩的發(fā)生。而改進(jìn)現(xiàn)有治療方案和開(kāi)發(fā)靶向治療需要深入了解瘢痕疙瘩的發(fā)病機(jī)制,miRNA是一類(lèi)高度保守、短小的非編碼單鏈RNA分子,主要參與機(jī)體的生理及病理調(diào)控過(guò)程。越來(lái)越多的證據(jù)強(qiáng)調(diào)了miRNA在瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制中的作用,有望成為瘢痕疙瘩的新型預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn),miRNA在瘢痕疙瘩中的研究進(jìn)展總結(jié)如下。

    1? 瘢痕疙瘩與miRNA的概述

    瘢痕疙瘩(Keloids)以紅色結(jié)節(jié)狀、條索狀或片狀腫塊樣組織為主要臨床表現(xiàn),病變部位通常高出皮膚表面,呈蟹足樣侵入周?chē)=M織。該疾病具有腫瘤類(lèi)疾病的臨床特征,例如持續(xù)性浸潤(rùn)生長(zhǎng)、治療抵抗和高復(fù)發(fā)率等。瘢痕疙瘩的病因包含皮膚外傷、炎癥或自發(fā)形成。其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,主要認(rèn)為是多種因素共同作用的結(jié)果。目前學(xué)者們的共識(shí)認(rèn)為,瘢痕疙瘩是由細(xì)胞外基質(zhì)膠原(Extracellular matrix collagen,EMC)的堆積以及成纖維細(xì)胞(Fibroblast)的過(guò)度增殖所致。部分學(xué)者認(rèn)為瘢痕疙瘩具有一定遺傳性,并且提出常染色體隱性遺傳的觀點(diǎn)。以往研究結(jié)果也表明,不同程度的表觀遺傳改變參與了瘢痕疙瘩的形成與發(fā)展,例如DNA甲基化、組蛋白乙?;蚼iRNA失調(diào)等[1]。相對(duì)于歐美國(guó)家的白種人群,非洲、亞洲的有色人群發(fā)病率更高、疾病程度更為嚴(yán)重。除了對(duì)患者的外觀產(chǎn)生重大影響,瘢痕疙瘩還可導(dǎo)致皮膚攣縮等功能障礙,同時(shí)伴有瘙癢、刺痛或灼熱感等不適,極大地影響患者的生活質(zhì)量。目前,瘢痕疙瘩的治療方法有限,且極易復(fù)發(fā)。

    miRNA作為轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)因子,以序列特異性方式直接結(jié)合相應(yīng)信使RNA(mRNA)的3′非翻譯區(qū)(3′-UTR)來(lái)負(fù)調(diào)控基因表達(dá),從而誘導(dǎo)mRNA降解或抑制蛋白質(zhì)翻譯。miRNA主要存在于真核細(xì)胞,參與細(xì)胞的分化、發(fā)育、代謝、增殖及凋亡等生物學(xué)過(guò)程的調(diào)控。例如,在胰腺惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi),miR-488過(guò)表達(dá)通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞活力,增強(qiáng)細(xì)胞凋亡和誘導(dǎo)細(xì)胞周期G2/M期停滯,顯著調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[2]。過(guò)表達(dá)的miR-188-5p調(diào)節(jié)Smad2介導(dǎo)的p38/JNK信號(hào)傳導(dǎo)通路引起膽囊癌細(xì)胞凋亡[3]。miRNA在多種腫瘤中表現(xiàn)出促進(jìn)或抑制細(xì)胞增殖的作用,提示其具有成為腫瘤治療新靶點(diǎn)的巨大潛力。

    近年來(lái),大量研究證實(shí)miRNA失調(diào)在瘢痕疙瘩的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用,闡明miRNA調(diào)控的意義有助于進(jìn)一步了解瘢痕疙瘩的形成機(jī)制。本文擬深入探討兩者的關(guān)系,為今后瘢痕疙瘩的臨床治療及藥物研發(fā)提供參考。

    2? miRNA在瘢痕疙瘩中的異常表達(dá)

    越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn),miRNA家族小的非編碼RNA分子通過(guò)影響下游靶蛋白在瘢痕疙瘩的形成和調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。一項(xiàng)miRNA微陣列分析研究鑒定出32個(gè)差異表達(dá)的miRNA,其中包括miRNA21、miRNA-4269和miRNA-382等23個(gè)表達(dá)上調(diào)的miRNA以及miRNA-203、miRNA-205和miRNA-200c等9個(gè)表達(dá)下調(diào)的miRNA。同時(shí),差異表達(dá)的miRNA靶標(biāo)的功能注釋顯示,它們富含多種與瘢痕疙瘩傷口愈合相關(guān)的重要的信號(hào)通路[4]。另外,與正常組織相比,瘢痕疙瘩中檢測(cè)出miR-199a-5p、miR-516b、miR-214、miR-645、miR-338-5p、miR-934、miR-199a-5p等17種差異性表達(dá)的miRNA。Zhong L等[5]學(xué)者對(duì)瘢痕疙瘩和正常組織進(jìn)行了miRNA表達(dá)譜分析,其研究結(jié)果顯示,包括miRNA-21-5p、miRNA-214-5p、miRNA-424-5p和miRNA-205-5p在內(nèi)的264個(gè)miRNA發(fā)生了顯著變化。另有研究通過(guò)miRNA-seq,鑒定出miR-370-3p、miR-204等40個(gè)miRNA作為瘢痕疙瘩特異性RNA[6]。

    3? miRNA與瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞

    瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞不受控制的增殖能力和侵襲能力與腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特點(diǎn)有相似之處。作為瘢痕疙瘩的主要效應(yīng)細(xì)胞,成纖維細(xì)胞的增殖和凋亡的平衡失調(diào)是促進(jìn)瘢痕疙瘩形成的關(guān)鍵因素。目前,多種miRNA已被證明可以參與瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞生物學(xué)功能的調(diào)節(jié),促進(jìn)瘢痕疙瘩的發(fā)展。早在20世紀(jì),已有研究證實(shí)在傷口愈合的早期階段,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(Transformation of the growth factor β,TGF-β)和真皮成纖維細(xì)胞中血小板衍生的生長(zhǎng)因子(Platelet derived growth factor,PDGF)異常表達(dá),且TGF-β1能夠上調(diào)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞中PDGF-α受體的表達(dá)。另外,TGF-β1/Smad3信號(hào)通路傳導(dǎo)異??梢种岂:鄹泶癯衫w維細(xì)胞增殖,促進(jìn)細(xì)胞凋亡、遷移和侵襲以及纖維化的發(fā)生。miRNA-637下調(diào)及miR-1224-5p過(guò)表達(dá)均可通過(guò)影響TGF-β1,靶向Smad3來(lái)調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的增殖[7-8]。因此,TGF-β1也被認(rèn)為是以上miRNA的直接和功能靶標(biāo)。miR-21是最早在人類(lèi)基因組中發(fā)現(xiàn)的miRNA之一,Liu Y等[9]研究結(jié)果顯示miR-21的過(guò)表達(dá)顯著促進(jìn)了瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞增殖和分化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),miR-21及其外泌體可通過(guò)下調(diào)Smad7表達(dá)來(lái)增強(qiáng)TGF-β/Smad信號(hào)通路的激活,促進(jìn)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞增殖[10-11]。此外,瘢痕疙瘩組織中長(zhǎng)鏈非編碼RNA-H19與miR-29a表達(dá)呈負(fù)相關(guān),H19可能通過(guò)修飾下游miR-29a和COL1A1來(lái)影響成纖維細(xì)胞的凋亡[12]。有學(xué)者通過(guò)構(gòu)建miRNA和靶基因的相互作用網(wǎng)絡(luò),發(fā)現(xiàn)miRNA-21、miRNA-141-3p、miRNA-181a和miRNA-205可作用磷酸酰基醇3激酶/蛋白激酶B(Phosphoacyl alcohol 3 kinase/Protein kinase B,PI3K/AKT)信號(hào)通路,上調(diào)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的表達(dá)并減少其凋亡[13]。PI3K/AKT信號(hào)通路與細(xì)胞增殖、分化和凋亡相關(guān),miRNA異常表達(dá)使該通路活化,在瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞異常增殖的機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

    研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)雷帕霉素處理的成纖維細(xì)胞中與自噬相關(guān)的miRNA表達(dá)異常,包括miR-885-3p、miR-204、miR-101及miR-376b等miRNA表達(dá)增強(qiáng),而miR-30a表達(dá)降低[14]。這表明雷帕霉素可通過(guò)影響雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)通路中與自噬相關(guān)的miRNA表達(dá),進(jìn)一步誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的自噬。此外,miR-1587和miR-2392在瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞中的表達(dá)顯著下調(diào),而肉毒桿菌毒素A(BTXA)可以通過(guò)調(diào)節(jié)miR-1587和miR-2392,靶向ZEB2抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖和遷移,促進(jìn)細(xì)胞凋亡和自噬[15]。

    4? miRNA與瘢痕疙瘩細(xì)胞外基質(zhì)

    細(xì)胞外基質(zhì)的異常沉積是瘢痕疙瘩的重要發(fā)病機(jī)制之一,包括膠原蛋白的過(guò)度產(chǎn)生、纖維連接蛋白和彈性蛋白導(dǎo)致的纖維化等。作為細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分之一,瘢痕疙瘩的膠原蛋白合成是健康皮膚的20倍,是增生性瘢痕的3倍[16]。從組織病理學(xué)觀察,瘢痕疙瘩組織中的膠原蛋白大量增生,排列雜亂無(wú)章,還可伴有成纖維細(xì)胞增生分裂。越來(lái)越多的研究表明,部分miRNA的上調(diào)或下調(diào)有利于細(xì)胞外基質(zhì)的沉積及纖維化的形成。據(jù)報(bào)道,過(guò)氧化物酶體增殖物激活的受體γ(PPAR-γ)是一種核受體,PPAR-γ激動(dòng)劑能夠調(diào)節(jié)人真皮成纖維細(xì)胞中的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生。Zhu等學(xué)者研究表示,miR-543對(duì)I型膠原蛋白的合成具有重要的影響[17]。PPAR-γ激動(dòng)劑通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活miR-543表達(dá)來(lái)抑制瘢痕疙瘩中Ⅰ型膠原蛋白與早期生長(zhǎng)因子1(Early growth response 1,Egr1)的表達(dá)。Egr1是組織纖維化中TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)的重要下游介質(zhì),能夠與膠原蛋白的啟動(dòng)子結(jié)合誘導(dǎo)正常成纖維細(xì)胞膠原基因的表達(dá)。另外,研究較為廣泛的miR-21可通過(guò)抑制蛋白質(zhì)翻譯來(lái)調(diào)節(jié)smad7的表達(dá),介導(dǎo)的p38活化以增加瘢痕疙瘩中Ⅲ型膠原蛋白、Ⅰ型膠原蛋白的產(chǎn)生[18]。另有miR-29a、miR-196a家族的表達(dá)水平在瘢痕疙瘩中顯著降低,主要是通過(guò)調(diào)節(jié)Ⅰ型和Ⅲ型膠原mRNA和蛋白表達(dá)影響瘢痕疙瘩的發(fā)展。在一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)的臨床試驗(yàn)中,miR-29模擬物(remlarsen)明顯抑制膠原蛋白表達(dá)和切口皮膚纖維增生的發(fā)展,有利于防止增生性瘢痕或瘢痕疙瘩的形成[19]。miR-203、miR-133a-3p抑制細(xì)胞外基質(zhì),如:α平滑肌肌動(dòng)蛋白、膠原Ⅰ、膠原Ⅲ和纖連蛋白在瘢痕疙瘩中的表達(dá)[20-21]。然而,miR-23b-3p、miR-152-3p的作用則相反,其過(guò)表達(dá)促進(jìn)Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原和纖連蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)mRNA和蛋白表達(dá)水平的升高[22-23]。

    近年來(lái),大量研究表明長(zhǎng)非編碼RNA(lncRNA)可通過(guò)miRNA途徑參與表觀遺傳及轉(zhuǎn)錄水平上的基因調(diào)控。在瘢痕疙瘩中,LINC00937通過(guò)抑制miR-28-5p和促進(jìn)MC1R表達(dá)來(lái)抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的ECM沉積和增殖[24]。miR-3141、miR-203可以直接與LINC01116結(jié)合,LINC01116的下調(diào)通過(guò)調(diào)節(jié)miR-203/SMAD5軸、miR-3141/TGF-β1/SMAD3傳導(dǎo)通路抑制瘢痕疙瘩細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生[25-26]。lncRNA H19在瘢痕疙瘩組織中的表達(dá)增加,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其通過(guò)靶向miR-769-5p/真核生物起始因子3A(eIF3A)傳導(dǎo)通路促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積[27]。

    真核起始因子(eukaryotic initiation factor,eIF),又名真核翻譯起始因子,參與真核生物蛋白的翻譯過(guò)程。而miRNA可通過(guò)調(diào)節(jié)真核起始因子等下游因子的生物學(xué)過(guò)程實(shí)現(xiàn)其調(diào)控基因的功能。瘢痕疙瘩中miR-501-5p高表達(dá)以及miR-22-5p低表達(dá)考慮與疾病的家族遺傳性與病程相關(guān)。作為真核起始因子3L(eIF3L)的上游因子,miR-501-5p靶向作用于eIF3L,促進(jìn)了瘢痕疙瘩膠原蛋白的形成與成纖維細(xì)胞增生[28]。有研究發(fā)現(xiàn),真核起始因子3A(eIF3A)是miR-769-5p的靶標(biāo),lncRNA H19和miR-769-5p共同參與調(diào)控eIF3A,影響瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)沉積[27]。此外,瘢痕疙瘩中miR-22-5p與真核起始因子4E(eIF4E)具有負(fù)向協(xié)同作用,推測(cè)兩者共同參與瘢痕疙瘩膠原化及纖維化的生物學(xué)過(guò)程,但其具體信號(hào)通路尚不明確,需要深入研究[29]。

    5? miRNA與瘢痕疙瘩血管生成

    多項(xiàng)關(guān)于瘢痕疙瘩細(xì)胞異質(zhì)性的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄測(cè)序分析結(jié)果表明,除了成纖維細(xì)胞異常增殖,血管內(nèi)皮細(xì)胞亞群的顯著擴(kuò)張與瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制具有強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)[30]。曾有觀點(diǎn)認(rèn)為異常的血管調(diào)節(jié)可能是瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ),其本質(zhì)為先天性或后天性血管內(nèi)皮功能障礙引起的血管炎性疾病[31]。通過(guò)基因功能富集分析顯示,Eph-ephrin信號(hào)傳導(dǎo)、PTEN轉(zhuǎn)錄負(fù)調(diào)節(jié)、MAPK信號(hào)傳導(dǎo),WNT信號(hào)傳導(dǎo)等途徑在瘢痕疙瘩血管內(nèi)皮細(xì)胞中呈現(xiàn)激活狀態(tài),這表明失調(diào)的血管內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)部分腫瘤相關(guān)信號(hào)通路介導(dǎo)瘢痕疙瘩活性血管生成[30]。此外,瘢痕疙瘩血管內(nèi)皮細(xì)胞能夠通過(guò)EFNB2-EPHA4信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄狀態(tài),EFNB2-EPHA4是一對(duì)Eph-ephrin信號(hào)的配體受體對(duì),具有促進(jìn)血管生成的作用,此結(jié)果支持了瘢痕疙瘩具有腫瘤特征的觀點(diǎn)。研究指出,作為lncRNA家族成員之一,HOXA11-AS是瘢痕疙瘩特異性生物標(biāo)志物。過(guò)表達(dá)的HOXA11-AS明顯抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的凋亡,并且誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的血管生成[32]。進(jìn)一步研究提示,miR-124-3p可逆轉(zhuǎn)HOXA11-AS介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞凋亡和血管生成,提示miR-124-3p可能是HOXA11-AS介導(dǎo)的瘢痕疙瘩形成的關(guān)鍵下游靶點(diǎn)。miRNA在瘢痕疙瘩血管生成的機(jī)制中表現(xiàn)出的影響力為今后的研究提供了新角度,通過(guò)抑制異常血管生成、降低血管通透性可能成為臨床靶向治療瘢痕疙瘩的重要方法。

    6? 小結(jié)

    miRNA在瘢痕疙瘩的形成及進(jìn)展中具有重要作用,揭示瘢痕疙瘩中miRNA的生物學(xué)功能,對(duì)于有效分析瘢痕疙瘩形成的病理過(guò)程具有巨大潛力。miRNA的藥物研發(fā)主要集中在miRNA的模擬物與抑制劑兩個(gè)方面。在其他抑癌治療的臨床試驗(yàn)階段,miRNA的靶向藥物發(fā)揮出有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、改善患者生活質(zhì)量的重要作用。就目前的研究現(xiàn)狀而言,miRNA的異質(zhì)性與瘢痕疙瘩的發(fā)病機(jī)制存在明顯促進(jìn)或抑制關(guān)系,同時(shí)可靶向作用多種信號(hào)通路調(diào)節(jié)瘢痕疙瘩血管生成、細(xì)胞外基質(zhì)的堆積以及細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲。迄今為止,尚未有miRNA藥物被批準(zhǔn)用于瘢痕疙瘩的臨床治療,但國(guó)外已在開(kāi)展關(guān)于miRNA藥物治療瘢痕疙瘩的臨床試驗(yàn),患者治療效果較好,僅有少數(shù)病例出現(xiàn)局部紅斑、水腫等不良反應(yīng)。然而,miRNA靶向藥物的安全性還需要更多的數(shù)據(jù)支持,同時(shí)進(jìn)一步評(píng)估m(xù)iRNA相關(guān)藥物的使用時(shí)間、劑量、療程、不良反應(yīng)、遠(yuǎn)期療效也是未來(lái)臨床試驗(yàn)需要完善的內(nèi)容。當(dāng)然,瘢痕疙瘩相關(guān)的miRNA的基礎(chǔ)研究仍需要科研人員繼續(xù)關(guān)注,明確其具體的信號(hào)通路,有助于確定更佳的治療靶點(diǎn)。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1]Zhang Z,Yu K,Liu O,et al.Expression profile and bioinformatics analyses of circular RNAs in keloid and normal dermal fibroblasts[J].Exp Cell Res,2020,388(1):111799.

    [2]Han D,Zhu S,Li X,et al.The NF-kappaB/miR-488/ERBB2 axis modulates pancreatic cancer cell malignancy and tumor growth through cell cycle signaling[J].Cancer Biol Ther,2022,23(1):294-309.

    [3]Li X L,Li S Z,Wu C X,et al.miR-188-5p inhibits proliferation, migration, and invasion in gallbladder carcinoma by targeting Wnt2b and Smad2[J].Kaohsiung J Med Sci,2021,37(4):294-304.

    [4]Liu Y,Yang D,Xiao Z,et al.miRNA expression profiles in keloid tissue and corresponding normal skin tissue[J].Aesthetic Plast Surg,2012,36(1):193-201.

    [5]Zhong L,Bian L,Lyu J,et al.Identification and integrated analysis of microRNA expression profiles in keloid[J].J Cosmet Dermatol,2018,17(5):917-924.

    [6]Duan X,Wu Y,Zhang Z,et al.Identification and analysis of dysregulated lncRNA and associated ceRNA in the pathogenesis of keloid[J].Ann Transl Med,2020,8(5):222.

    [7]Yao X,Cui X,Wu X,et al.Tumor suppressive role of miR-1224-5p in keloid proliferation, apoptosis and invasion via the TGF-β1/Smad3 signaling pathway[J].Biochem Biophys Res Commun,2018,495(1):713-720.

    [8]Zhang Y,Guo B,Hui Q,et al.Downregulation of miR-637 promotes proliferation and metastasis by targeting Smad3 in keloids[J].Mol Med Rep,2018,18(2):1628-1636.

    [9]Liu Y,Li Y,Li N,et al.TGF-beta1 promotes scar fibroblasts proliferation and transdifferentiation via up-regulating MicroRNA-21[J].Sci Rep,2016,6:32231.

    [10]Li Q,F(xiàn)ang L,Chen J,et al.Exosomal MicroRNA-21 Promotes Keloid Fibroblast Proliferation and Collagen Production by Inhibiting Smad7[J].J Burn Care Res,2021,42(6):1266-1274.

    [11]Wu J,F(xiàn)ang L,Cen Y,et al.MiR-21 regulates keloid formation by downregulating smad7 via the TGF-beta/smad signaling pathway[J].J Burn Care Res,2019,40(6):809-817.

    [12]Wang Z,F(xiàn)eng C,Song K,et al.lncRNA-H19/miR-29a axis affected the viability and apoptosis of keloid? fibroblasts through acting upon COL1A1 signaling[J].J Cell Biochem,2020,121(11):4364-4376.

    [13]Lyu L,Zhao Y,Lu H, et al.Integrated interaction network of microRNA target genes in keloid scarring[J]. Mol Diagn Ther,2019,23(1):53-63.

    [14]Gao J,Jiao H,Cao R,et al.[In vitro study of effects and mechanism of rapamycin-induced autophagy in keloid fibroblasts][J].Zhonghua Zhengxing Waike Zazhi,2016,32(3):208-214.

    [15]Hou Z,F(xiàn)an F,Liu P.BTXA regulates the epithelial-mesenchymal transition and autophagy of keloid fibroblasts via modulating miR-1587/miR-2392 targeted ZEB2[J].Biosci Rep,2019,39(10):BSR20190679.

    [16]McGinty S,Siddiqui W J.Keloid[M].StatPearls [Internet].Treasure Island (FL): StatPearls Publishing,2023.

    [17]Zhu H Y,Bai W D,Wang H T,et al.Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonist inhibits collagen synthesis in human keloid fibroblasts by suppression of early growth response-1 expression through upregulation of miR-543 expression[J].Am J Cancer Res,2016,6(6):1358-1370.

    [18]Zhou R,Wang C,Wen C,et al.miR-21 promotes collagen production in keloid via Smad7[J].Burns,2017,43(3):555-561.

    [19]Gallant-Behm C L,Piper J,Lynch J M,et al.A MicroRNA-29 mimic (remlarsen) represses extracellular matrix expression and fibroplasia in the skin[J].J Invest Dermatol,2019,139(5):1073-1081.

    [20]Shi K,Qiu X,Zheng W,et al.MiR-203 regulates keloid fibroblast proliferation, invasion, and extracellular matrix expression by targeting EGR1 and FGF2[J].Biomed Pharmacother,2018,108:1282-1288.

    [21]Huang Y,Wang Y,Lin L,et al.Overexpression of miR-133a-3p inhibits fibrosis and proliferation of keloid fibroblasts by regulating IRF5 to inhibit the TGF-beta/Smad2 pathway[J].Mol Cell Probes,2020,52:101563.

    [22]Kuai Q,Jian X.Inhibition of miR-23b-3p ameliorates scar-like phenotypes of keloid fibroblasts by facilitating A20 expression[J].Clin Cosmet Investig Dermatol,2022,15:1549-1559.

    [23]Wang R,Bai Z,Wen X,et al.MiR-152-3p regulates cell proliferation, invasion and extracellular matrix expression through by targeting FOXF1 in keloid fibroblasts[J].Life Sci,2019,234:116779.

    [24]Wan J,He X L,Jian Q C,et al.LINC00937 suppresses keloid fibroblast proliferation and extracellular matrix deposition by targeting the miR-28-5p/MC1R axis[J].Histol Histopathol,2021,36(9):995-1005.

    [25]Wu D,Zhou J,Tan M,et al.LINC01116 regulates proliferation, migration, and apoptosis of keloid fibroblasts by the TGF-beta1/SMAD3 signaling via targeting miR-3141[J].Anal Biochem,2021,627:

    114249.

    [26]Yuan W,Sun H,Yu L.Long non-coding RNA LINC01116 accelerates the progression of keloid formation by? regulating miR-203/SMAD5 axis[J].Burns,2021,47(3):665-675.

    [27]Xu L,Sun N,Li G,et al.LncRNA H19 promotes keloid formation through targeting the miR-769-5p/eIF3A pathway[J].Mol Cell Biochem,2021,476(3):1477-1487.

    [28]王榮坤,林簡(jiǎn).瘢痕疙瘩組織中miR-22-5p的表達(dá)及與eIF4E的相關(guān)性研究[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué),2021,30(10):10-13.

    [29]林簡(jiǎn),劉曉紅,王榮坤,等.MicroRNA-501-5p在瘢痕疙瘩中的表達(dá)及與eIF3L的靶向關(guān)系探討[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué),2020,29(11):93-96.

    [30]Liu X,Chen W,Zeng Q,et al.Single-cell RNA-sequencing reveals lineage-specific regulatory changes of fibroblasts and vascular endothelial cells in keloids[J].J Invest Dermatol,2022,142(1):124-135.

    [31]Ogawa R,Akaishi S.Endothelial dysfunction may play a key role in keloid and hypertrophic scar pathogenesis-Keloids and hypertrophic scars may be vascular disorders[J].Med Hypotheses,2016,96:

    51-60.

    [32]Shim J,Oh S J,Yeo E,et al.Integrated analysis of single-cell and spatial transcriptomics in keloids: highlights on fibrovascular interactions in keloid pathogenesis[J].J Invest Dermatol,2022,142(8):2128-2139.

    [收稿日期]2022-11-08

    本文引用格式:賈尚潔,陳濤.miRNA在瘢痕疙瘩中的研究現(xiàn)狀[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué),2024,33(2):195-198.

    猜你喜歡
    瘢痕疙瘩微小RNA
    A型肉毒毒素對(duì)人瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞凋亡影響的實(shí)驗(yàn)研究
    國(guó)外美容醫(yī)學(xué)最新研究與進(jìn)展(七)
    瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞凋亡的研究
    科技資訊(2017年22期)2017-09-09 08:28:41
    整形手術(shù)與放射性敷貼聯(lián)合治療瘢痕疙瘩的臨床效果觀察
    聚集蛋白多糖在瘢痕疙瘩中的表達(dá)研究
    風(fēng)心病合并房顫患者心肌microRNA表達(dá)譜分析與靶基因預(yù)測(cè)
    轉(zhuǎn)移性腎癌的循環(huán)腫瘤分子標(biāo)志物在靶向治療中的研究進(jìn)展
    復(fù)方倍他米松注射液聯(lián)合曲安奈德注射液序貫治療瘢痕疙瘩的有效性和安全性
    MiRNA在肺癌診斷與治療中的應(yīng)用進(jìn)展
    微小RNA和腫瘤治療的研究進(jìn)展
    麻豆乱淫一区二区| 欧美日韩亚洲高清精品| 国产视频首页在线观看| 街头女战士在线观看网站| 中文字幕人妻丝袜制服| 国产精品99久久99久久久不卡 | 丁香六月天网| a 毛片基地| 大码成人一级视频| 爱豆传媒免费全集在线观看| 国产伦精品一区二区三区视频9| 国产精品无大码| 久久国产精品大桥未久av | 精品少妇久久久久久888优播| 久久午夜综合久久蜜桃| 在线观看国产h片| 国产精品一区二区在线不卡| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 日本av手机在线免费观看| 亚洲欧洲日产国产| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 少妇人妻久久综合中文| 久久久久久久久大av| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 免费高清在线观看视频在线观看| av网站免费在线观看视频| 男的添女的下面高潮视频| 国产精品一区二区性色av| 高清午夜精品一区二区三区| 老司机影院毛片| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 全区人妻精品视频| 我的老师免费观看完整版| 日本黄大片高清| 性高湖久久久久久久久免费观看| 日韩av不卡免费在线播放| 午夜免费观看性视频| 久久久欧美国产精品| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 午夜福利,免费看| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 欧美区成人在线视频| 高清黄色对白视频在线免费看 | 精品国产国语对白av| 日本午夜av视频| 国产 一区精品| 久久久久精品久久久久真实原创| 成人国产麻豆网| 99热国产这里只有精品6| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 久久国产乱子免费精品| 日本wwww免费看| 欧美日韩在线观看h| 久久久午夜欧美精品| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 插阴视频在线观看视频| 色婷婷久久久亚洲欧美| 在现免费观看毛片| 亚洲精品第二区| 少妇 在线观看| 久久人人爽人人片av| 成人二区视频| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 久久久国产欧美日韩av| 日本91视频免费播放| 免费少妇av软件| 高清视频免费观看一区二区| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 国产男女超爽视频在线观看| 成人毛片a级毛片在线播放| 91久久精品电影网| 内地一区二区视频在线| 午夜精品国产一区二区电影| 中文字幕制服av| av在线老鸭窝| 国产色婷婷99| 日韩一区二区视频免费看| 熟女av电影| 大香蕉久久网| 熟女电影av网| 成人毛片a级毛片在线播放| 日日啪夜夜撸| 久久国产乱子免费精品| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 国产一区二区在线观看日韩| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 91在线精品国自产拍蜜月| 高清欧美精品videossex| 久久精品国产亚洲av天美| 中文在线观看免费www的网站| 男人添女人高潮全过程视频| 国产成人午夜福利电影在线观看| 黄色一级大片看看| 性高湖久久久久久久久免费观看| 国产男女超爽视频在线观看| 国产免费一级a男人的天堂| 日韩人妻高清精品专区| 国产极品天堂在线| 欧美日韩精品成人综合77777| 99热国产这里只有精品6| 爱豆传媒免费全集在线观看| 欧美国产精品一级二级三级 | 欧美一级a爱片免费观看看| 99久久精品一区二区三区| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 伦理电影大哥的女人| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 日本免费在线观看一区| 欧美精品一区二区大全| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 婷婷色综合大香蕉| 国内揄拍国产精品人妻在线| 97超视频在线观看视频| a级毛片免费高清观看在线播放| 成人漫画全彩无遮挡| 国产免费一区二区三区四区乱码| 丰满少妇做爰视频| 男人爽女人下面视频在线观看| 黄色视频在线播放观看不卡| 国产美女午夜福利| 亚洲av不卡在线观看| 观看免费一级毛片| 午夜免费观看性视频| 高清视频免费观看一区二区| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 在线观看免费日韩欧美大片 | 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 午夜av观看不卡| 免费观看a级毛片全部| www.色视频.com| 久久久精品94久久精品| 天堂8中文在线网| 久久精品久久精品一区二区三区| 99久国产av精品国产电影| 韩国高清视频一区二区三区| 自线自在国产av| 精品一品国产午夜福利视频| 国产探花极品一区二区| 日韩欧美 国产精品| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 免费观看a级毛片全部| 丰满人妻一区二区三区视频av| 成人漫画全彩无遮挡| 久久 成人 亚洲| 最近手机中文字幕大全| 性色av一级| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 少妇精品久久久久久久| 日韩成人伦理影院| 人妻夜夜爽99麻豆av| 精华霜和精华液先用哪个| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 综合色丁香网| 久久精品久久久久久久性| 亚洲精品国产av蜜桃| a级片在线免费高清观看视频| 大香蕉久久网| 91aial.com中文字幕在线观看| 国产成人精品婷婷| 99久久综合免费| 日韩一区二区三区影片| 国产日韩欧美亚洲二区| 国产精品99久久久久久久久| 亚洲av国产av综合av卡| www.色视频.com| 一级a做视频免费观看| 午夜老司机福利剧场| 91精品国产九色| 日韩电影二区| 亚洲成色77777| 欧美日韩在线观看h| 高清av免费在线| 插阴视频在线观看视频| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 在线播放无遮挡| 男女免费视频国产| 国产一区二区在线观看av| 日韩强制内射视频| 亚洲四区av| 亚洲精品一区蜜桃| 少妇的逼水好多| 人体艺术视频欧美日本| 欧美日韩视频精品一区| 午夜久久久在线观看| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 日韩精品有码人妻一区| 青春草亚洲视频在线观看| 国产亚洲精品久久久com| 亚洲精品一区蜜桃| 不卡视频在线观看欧美| 久久免费观看电影| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 亚洲精品久久午夜乱码| 国产中年淑女户外野战色| 免费人成在线观看视频色| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 久久精品国产自在天天线| 久久综合国产亚洲精品| 久久精品夜色国产| 日韩电影二区| 插逼视频在线观看| 久久久久精品久久久久真实原创| 校园人妻丝袜中文字幕| 青春草国产在线视频| av专区在线播放| 天堂中文最新版在线下载| 亚洲伊人久久精品综合| 嫩草影院入口| 欧美成人精品欧美一级黄| 亚洲性久久影院| 日韩av不卡免费在线播放| 午夜激情久久久久久久| 插阴视频在线观看视频| 精品亚洲乱码少妇综合久久| www.av在线官网国产| 美女大奶头黄色视频| 99久久中文字幕三级久久日本| 91精品伊人久久大香线蕉| 婷婷色av中文字幕| 99国产精品免费福利视频| 免费人妻精品一区二区三区视频| 丰满乱子伦码专区| 在现免费观看毛片| 久久精品国产a三级三级三级| 免费大片黄手机在线观看| 日本午夜av视频| 综合色丁香网| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产精品国产av在线观看| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 亚洲综合色惰| 一区二区三区免费毛片| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 午夜福利,免费看| 日韩欧美 国产精品| 亚洲av.av天堂| 大片免费播放器 马上看| 成人二区视频| 欧美97在线视频| 精品熟女少妇av免费看| 日韩大片免费观看网站| 18禁在线播放成人免费| 亚洲欧美一区二区三区国产| 亚洲第一av免费看| 夫妻性生交免费视频一级片| 精品久久久久久久久亚洲| av天堂久久9| 国产美女午夜福利| 国产av一区二区精品久久| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 国产亚洲91精品色在线| 能在线免费看毛片的网站| 99热这里只有精品一区| 国产在线视频一区二区| 日韩一本色道免费dvd| 丰满人妻一区二区三区视频av| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 高清毛片免费看| 黄色日韩在线| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| av卡一久久| 欧美日韩亚洲高清精品| 成年人免费黄色播放视频 | av天堂久久9| 亚洲国产精品成人久久小说| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 日韩欧美 国产精品| 精品久久国产蜜桃| 人妻少妇偷人精品九色| 精品一品国产午夜福利视频| 男的添女的下面高潮视频| 精品久久国产蜜桃| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 97超碰精品成人国产| 日本色播在线视频| 免费观看性生交大片5| 久久精品久久久久久久性| 亚洲欧美成人精品一区二区| 成人毛片a级毛片在线播放| 国国产精品蜜臀av免费| 麻豆乱淫一区二区| 高清视频免费观看一区二区| 69精品国产乱码久久久| 亚洲成人手机| 国产日韩欧美亚洲二区| 天堂中文最新版在线下载| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | 国产有黄有色有爽视频| 大码成人一级视频| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 国产成人精品福利久久| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 国产精品熟女久久久久浪| 黄色欧美视频在线观看| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 国产成人aa在线观看| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 日韩人妻高清精品专区| 搡女人真爽免费视频火全软件| 亚洲国产精品一区三区| 国产乱来视频区| 久久精品国产亚洲av涩爱| 国产熟女午夜一区二区三区 | 久久6这里有精品| 极品少妇高潮喷水抽搐| 高清黄色对白视频在线免费看 | 日日啪夜夜爽| 插逼视频在线观看| 国产亚洲欧美精品永久| 久久精品夜色国产| 久久av网站| 精品国产乱码久久久久久小说| 午夜福利视频精品| 精品人妻一区二区三区麻豆| 亚洲欧美精品自产自拍| 午夜久久久在线观看| 97精品久久久久久久久久精品| 尾随美女入室| 国产精品无大码| 国产免费一区二区三区四区乱码| 少妇精品久久久久久久| 日韩欧美 国产精品| 国产亚洲91精品色在线| 国产日韩欧美视频二区| www.av在线官网国产| 桃花免费在线播放| 麻豆成人午夜福利视频| 久久这里有精品视频免费| 久久久午夜欧美精品| 久久综合国产亚洲精品| 极品教师在线视频| 黄色配什么色好看| 亚洲伊人久久精品综合| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 久久婷婷青草| 伊人亚洲综合成人网| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 纯流量卡能插随身wifi吗| av福利片在线观看| 有码 亚洲区| 日本黄色片子视频| www.av在线官网国产| 亚州av有码| 99久久精品国产国产毛片| 久久久精品免费免费高清| 久久精品国产自在天天线| 插阴视频在线观看视频| 99久久精品一区二区三区| 亚洲美女黄色视频免费看| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 成人综合一区亚洲| 国产精品成人在线| 久久 成人 亚洲| 中文字幕久久专区| 国产精品福利在线免费观看| 嫩草影院入口| h视频一区二区三区| av免费观看日本| 2021少妇久久久久久久久久久| 亚洲人成网站在线观看播放| 婷婷色综合大香蕉| 国内精品宾馆在线| 国产成人一区二区在线| 精品国产一区二区久久| 亚洲av免费高清在线观看| a级片在线免费高清观看视频| 国内揄拍国产精品人妻在线| 亚洲av免费高清在线观看| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲怡红院男人天堂| 国产精品一区www在线观看| 十八禁网站网址无遮挡 | 久久久久久久久久久丰满| 国产精品久久久久久久电影| 国产亚洲最大av| 亚洲国产精品国产精品| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| av国产久精品久网站免费入址| 日韩电影二区| 亚洲天堂av无毛| 99久国产av精品国产电影| 人人妻人人看人人澡| 国产伦精品一区二区三区视频9| 国产精品久久久久久精品电影小说| 国产毛片在线视频| 99热网站在线观看| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 免费av不卡在线播放| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 亚洲精品国产av蜜桃| 亚洲精品aⅴ在线观看| 黄色怎么调成土黄色| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 啦啦啦在线观看免费高清www| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 99视频精品全部免费 在线| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 国产深夜福利视频在线观看| 日韩一本色道免费dvd| 亚洲高清免费不卡视频| 欧美高清成人免费视频www| 亚洲综合色惰| 国产亚洲一区二区精品| 九九在线视频观看精品| 久久影院123| 99热这里只有是精品50| 亚洲美女黄色视频免费看| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 国产精品女同一区二区软件| 99热这里只有精品一区| 婷婷色麻豆天堂久久| 亚洲精品国产av成人精品| 麻豆成人av视频| 在线观看三级黄色| 中文字幕制服av| 日韩av在线免费看完整版不卡| 久久午夜福利片| 亚洲无线观看免费| av又黄又爽大尺度在线免费看| 中文字幕亚洲精品专区| 人体艺术视频欧美日本| 观看美女的网站| 免费人成在线观看视频色| 91久久精品国产一区二区三区| 亚洲人成网站在线播| 男女啪啪激烈高潮av片| 一级毛片久久久久久久久女| 国产成人精品一,二区| 26uuu在线亚洲综合色| 亚洲欧美一区二区三区国产| 看免费成人av毛片| 精品一区在线观看国产| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 亚洲欧美精品专区久久| 曰老女人黄片| 一个人看视频在线观看www免费| 亚洲欧洲日产国产| 老女人水多毛片| 久久久久精品久久久久真实原创| 久久精品国产a三级三级三级| 人妻一区二区av| 国产精品三级大全| 亚洲三级黄色毛片| 亚洲精品乱久久久久久| av黄色大香蕉| 亚洲av成人精品一二三区| 欧美精品亚洲一区二区| 亚洲av日韩在线播放| 卡戴珊不雅视频在线播放| 色5月婷婷丁香| 激情五月婷婷亚洲| av在线app专区| 视频区图区小说| 晚上一个人看的免费电影| 只有这里有精品99| 午夜激情福利司机影院| 日韩人妻高清精品专区| 一本一本综合久久| 精品人妻偷拍中文字幕| 欧美成人精品欧美一级黄| 亚洲综合色惰| 欧美变态另类bdsm刘玥| 黄色毛片三级朝国网站 | 人妻少妇偷人精品九色| 日本色播在线视频| 国产高清三级在线| 成人漫画全彩无遮挡| 性高湖久久久久久久久免费观看| 男人和女人高潮做爰伦理| 麻豆成人av视频| 久久6这里有精品| av.在线天堂| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 99热国产这里只有精品6| 国产一区有黄有色的免费视频| 精品一区在线观看国产| 看十八女毛片水多多多| 国产精品久久久久久精品电影小说| 久久99蜜桃精品久久| 久久久久久久久久久丰满| 国产男女内射视频| 国产在线视频一区二区| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 这个男人来自地球电影免费观看 | 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 日韩亚洲欧美综合| 深夜a级毛片| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 丰满乱子伦码专区| 久久久久久久久久久免费av| 下体分泌物呈黄色| 3wmmmm亚洲av在线观看| 精品一区二区三卡| 久久99热这里只频精品6学生| 国产熟女欧美一区二区| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 精品一品国产午夜福利视频| 日日爽夜夜爽网站| 午夜福利网站1000一区二区三区| 久热久热在线精品观看| 777米奇影视久久| 亚洲,欧美,日韩| 一本久久精品| 国产精品偷伦视频观看了| 亚洲精品一区蜜桃| 91久久精品国产一区二区三区| 三级经典国产精品| 国产黄色视频一区二区在线观看| 美女主播在线视频| 免费人成在线观看视频色| 久久青草综合色| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 嘟嘟电影网在线观看| 国产一区亚洲一区在线观看| 国产精品99久久久久久久久| 最近手机中文字幕大全| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 新久久久久国产一级毛片| 91久久精品国产一区二区三区| 色94色欧美一区二区| 欧美精品亚洲一区二区| 亚洲av成人精品一二三区| 久久久精品免费免费高清| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 男的添女的下面高潮视频| 国产91av在线免费观看| 黑人猛操日本美女一级片| 国产黄片美女视频| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 久久久久久久久大av| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 日韩免费高清中文字幕av| 国产精品福利在线免费观看| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 亚洲精品456在线播放app| xxx大片免费视频| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 成年人午夜在线观看视频| 看非洲黑人一级黄片| 久久这里有精品视频免费| 国产精品久久久久久av不卡| 婷婷色麻豆天堂久久| 涩涩av久久男人的天堂| 免费大片18禁| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 国产精品蜜桃在线观看| 大片电影免费在线观看免费| 国产精品.久久久| 狂野欧美激情性bbbbbb| 日本wwww免费看| 在线播放无遮挡| 高清欧美精品videossex| 成人黄色视频免费在线看| 美女中出高潮动态图| 午夜福利视频精品| 最新的欧美精品一区二区| 久久久a久久爽久久v久久| 久久久久久久精品精品| av网站免费在线观看视频| av线在线观看网站| 亚洲国产精品一区三区| 天堂中文最新版在线下载| 丰满饥渴人妻一区二区三| 搡女人真爽免费视频火全软件| 久久久欧美国产精品| 日韩免费高清中文字幕av| 亚洲熟女精品中文字幕| 在线观看免费视频网站a站| 好男人视频免费观看在线| 亚洲精品,欧美精品| 日本欧美视频一区| 91精品国产国语对白视频| freevideosex欧美| 99热这里只有是精品50| 中文字幕av电影在线播放| 午夜日本视频在线| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 久久97久久精品| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 丁香六月天网| 久久精品久久精品一区二区三区| 国产永久视频网站| 精品亚洲成国产av| 亚洲,一卡二卡三卡| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 欧美精品高潮呻吟av久久| 日日摸夜夜添夜夜爱| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 亚洲第一av免费看| 亚洲成人手机| 街头女战士在线观看网站| 成年女人在线观看亚洲视频| 亚洲国产最新在线播放| 成人黄色视频免费在线看| 国产av一区二区精品久久| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 久久99蜜桃精品久久| 男女无遮挡免费网站观看| 久久午夜福利片| 亚洲天堂av无毛| 国产精品国产av在线观看| 国内精品宾馆在线| 草草在线视频免费看| 在线精品无人区一区二区三| 水蜜桃什么品种好| 亚洲精品乱久久久久久|