富血小板血漿在難愈性壓力性損傷中的應(yīng)用及機(jī)制研究進(jìn)展

魯育含 于立敏

[摘要]壓力性損傷（Pressure injury，PI）是由單獨(dú)的壓力或壓力-剪切力聯(lián)合引起的局部皮膚或下層組織缺血缺氧造成的壞死損傷，嚴(yán)重者可發(fā)展為難愈性壓傷。隨著全球老齡化的加劇，難愈性壓傷已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)的重要健康問題，消耗了大量的醫(yī)療資源，也給醫(yī)護(hù)人員帶來巨大的挑戰(zhàn)。富血小板血漿（Platelet-rich plasma，PRP）是通過離心從自身全血中分離和濃縮含血小板的血漿，富含多種生長(zhǎng)因子及活性蛋白，能有效促進(jìn)細(xì)胞的增殖分化及組織修復(fù)，現(xiàn)如今已作為一種新型治療方法在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。本文主要從富血小板血漿在難愈性壓傷中的應(yīng)用進(jìn)展及作用機(jī)制進(jìn)行論述，為其在臨床進(jìn)一步應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞]難愈性；壓傷性損傷；富血小板血漿；應(yīng)用；作用機(jī)制

[中圖分類號(hào)]R641? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2024）02-0179-04

Research Progress on the Application and Mechanism of Platelet-rich Plasma in Refractory Pressure Injury

LU Yuhan，YU Limin

（Department of Health，the Affiliated Hospital of Qingdao University，Qingdao 266061，Shandong，China）

Abstract： Pressure injury （PI） is a necrotic injury caused by localized ischemia and hypoxia of the skin or underlying tissues induced either by pressure alone or pressure alone or by a combination of pressure-shear forces， and in severe cases can develop into a refractory pressure injury.With the aggravation of global aging， refractory pressure injuries have become a major health problem worldwide， consuming significant healthcare resources and posing a huge challenge to healthcare professionals. Platelet-rich plasma （PRP） is platelet-rich plasma that is isolated and concentrated by centrifugation from whole blood. PRP is rich in growth factors and active proteins， which can promote cell proliferation and differentiation as well as tissue repair. This article discusses the progress and mechanism of action of platelet-rich plasma in refractory pressure wounds， aimed to provide a theoretical basis for its further application in clinical practice.

Key words： refractory; pressure injury; platelet-rich plasma; application; mechanism

壓力性損傷（PI）通常發(fā)生在長(zhǎng)期臥床、下肢活動(dòng)困難和意識(shí)模糊的患者身上，尤其具有多種合并癥狀的老年人、重癥患者等。難愈性壓力性損傷見于Ⅲ期、Ⅳ期創(chuàng)面，主要表現(xiàn)為持續(xù)嚴(yán)重的傷口感染、全層組織丟失并伴有骨壞死或骨髓炎[1]。近年來，盡管對(duì)壓傷的認(rèn)知有了很大提高，但隨著人口老齡化的加劇，住院患者壓力性損傷的發(fā)病率仍然居高不下，已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)重要的健康問題，消耗大量醫(yī)療資源。根據(jù)NUPAP公布的數(shù)據(jù)顯示，僅美國(guó)2016年壓傷的發(fā)病人數(shù)為130萬～300萬，其耗費(fèi)的醫(yī)療成本為22億～36億美元，其中急性期的護(hù)理成本也遠(yuǎn)高于預(yù)期[2-3]。除直接造成住院時(shí)間延長(zhǎng)及患者死亡率的升高外，還間接導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降、行動(dòng)受限、生產(chǎn)力喪失甚至抑郁[4-5]。壓力性損傷傳統(tǒng)的常用治療手段主要包括清創(chuàng)術(shù)、軟膏、抗生素治療、營(yíng)養(yǎng)支持、敷料、自體皮膚移植或局部皮瓣等，但均存在著周期較長(zhǎng)、療效差、費(fèi)用高等問題，給醫(yī)護(hù)人員帶來巨大的挑戰(zhàn)，因此需要尋找新的治療方法。

富血小板血漿（PRP）是從自身全血中通過離心法分離和濃縮生產(chǎn)出來的富含血小板的血漿，研究表明，血小板濃度是全血平均濃度的2～6倍，為刺激組織再生的最佳濃度[6]。PRP含有數(shù)百種生物活性蛋白質(zhì)，包括生長(zhǎng)因子、多肽和細(xì)胞因子等，能有效促進(jìn)細(xì)胞分化、增殖和再生以及皮膚軟組織的修復(fù)愈合[7-8]。富含血小板血漿等自體血液產(chǎn)品于1997年首次推出，是一種成本低、簡(jiǎn)單、安全、微創(chuàng)的產(chǎn)品，可以直接注射到受傷組織中促進(jìn)修復(fù)愈合[9]。隨著材料科學(xué)及生物學(xué)的進(jìn)展，現(xiàn)如今PRP在運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)、美容醫(yī)學(xué)、生殖醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域已成為一種新型治療方法[10-11]。而在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，PRP更是發(fā)揮著重大作用，在心臟損傷早期，能夠有效促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)和再生、促進(jìn)骨組織的愈合及韌帶修復(fù)、輔助口腔科移植手術(shù)、治療盤狀紅斑狼瘡所致瘢痕性脫發(fā)等[12-15]。目前，越來越多的臨床及基礎(chǔ)研究報(bào)道均顯示PRP在促進(jìn)傷口愈合及組織修復(fù)方面具有強(qiáng)大潛力，為壓傷的預(yù)防和治療提供了新的方向。

1? PRP在難愈性壓傷中的應(yīng)用研究

近年來，隨著基于PRP的新型治療策略已逐漸應(yīng)用于臨床患者，大量體內(nèi)及體外的研究實(shí)驗(yàn)均證實(shí)合理使用PRP可以在不同模型下的壓力性傷口愈合過程中取得有益效果。研究表明，對(duì)于Ⅱ期及以上的壓傷，PRP在傷口愈合率、愈合時(shí)間等方面均有顯著優(yōu)勢(shì)[16]。對(duì)于Ⅳ期壓傷的研究表明，外科清創(chuàng)術(shù)后使用PRP能夠有效促進(jìn)創(chuàng)面肉芽組織的快速生長(zhǎng)，且具有抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的作用，患者創(chuàng)面炎癥水平顯著下降[17]。另一項(xiàng)研究表明，使用自體PRP凝膠能夠顯著提高難愈性患者臨床有效率及生活質(zhì)量，但對(duì)于傷口周圍組織的生長(zhǎng)因子水平則無顯著影響[18]。而在脊髓損傷的患者中，由于其失去神經(jīng)調(diào)節(jié)后感覺、運(yùn)動(dòng)功能受損，壓力性損傷發(fā)生率較高且創(chuàng)面難以愈合，PRP的應(yīng)用也可顯著減少創(chuàng)傷面積及傷口滲出，傷口組織病理學(xué)和臨床結(jié)果得到全面改善[19-20]。PRP敷料能夠提供一個(gè)局部微環(huán)境，促進(jìn)壞死組織的裂解和細(xì)胞的增殖和分化，更能夠促進(jìn)組織修復(fù)。此外，PRP在動(dòng)物壓傷模型中的研究也取得了一定進(jìn)展，以PRP為主要成分的生物活性膜是一種自然有效的促進(jìn)大鼠壓傷的愈合工具，通過增加大鼠再生表皮的厚度和上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)來誘導(dǎo)創(chuàng)面愈合，進(jìn)一步體外培養(yǎng)大鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)提取不同濃度大鼠自體PRP中的可溶性因子可顯著促進(jìn)細(xì)胞增殖及體外遷移能力[21]。

目前，越來越多的研究?jī)A向于不同手段結(jié)合PRP治療難愈性壓傷可獲得更優(yōu)的效果。利用PRP負(fù)載人脂肪來源干細(xì)胞局部移植的方法通過減少炎癥浸潤(rùn)、增加膠原沉積、促進(jìn)血管新生和神經(jīng)再生、提高人脂肪來源干細(xì)胞存活時(shí)間從而加速小鼠壓傷創(chuàng)面愈合及輻照小型豬頜面部軟組織缺損的修復(fù)[22]。在單純負(fù)壓創(chuàng)面的治療中，使用PRP凝膠更能夠加速傷口愈合，減輕傷口疼痛，提高患者的生活質(zhì)量，負(fù)壓封閉引流序貫結(jié)合PRP時(shí)，利用臀上動(dòng)脈穿支皮瓣，患者骶尾部壓傷創(chuàng)面時(shí)皮瓣存活率顯著提高，患者對(duì)于創(chuàng)面恢復(fù)滿意度更高[1，23]。而相比于傳統(tǒng)透明質(zhì)酸治療，PRP聯(lián)合治療難愈性壓傷時(shí)在表皮增殖和真皮更新方面表現(xiàn)出更強(qiáng)的再生潛能[24]。有研究認(rèn)為，使用可注射載體如凝膠微球可顯著增強(qiáng)PRP的治療效果，延長(zhǎng)細(xì)胞因子釋放時(shí)間，增強(qiáng)釋放濃度，處理后創(chuàng)面血管生成加速，改善真皮結(jié)構(gòu)，縮短愈合時(shí)間[25]。

2? PRP治療難愈性壓傷的作用機(jī)制

傷口愈合是一個(gè)由多種細(xì)胞參與的復(fù)雜過程，涉及一系列細(xì)胞調(diào)節(jié)因子。在創(chuàng)面愈合過程中，血管通透性改變，中性粒細(xì)胞聚集，單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，清除病原體和外來物質(zhì)。血小板在傷口愈合中發(fā)揮重要作用，PDFG、SDF-1a、TNF-a均能影響細(xì)胞招募、生長(zhǎng)和形態(tài)發(fā)生，促進(jìn)血管生成、組織修復(fù)和愈合[26]。利用血小板在不斷增長(zhǎng)的血凝塊中以超生理濃度釋放生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的能力可以作為治療手段以加速愈合過程，PRP在促進(jìn)傷口愈合過程中主要通過以下幾種機(jī)制：①調(diào)節(jié)炎癥水平。適度的炎癥水平有益于組織愈合，過度的炎癥會(huì)阻礙傷口愈合。PRP凝膠中所含的生長(zhǎng)因子和纖維蛋白可以抑制創(chuàng)面炎癥細(xì)胞的釋放，調(diào)節(jié)組織抑制劑MMP-1和MMP-9水平，同時(shí)降低炎癥因子IL-β、IL-8、TNF-a水平，在不增加并發(fā)癥的同時(shí)提高患者生活質(zhì)量[1]。PRP的抗炎作用依賴于不同的機(jī)制，主要是抑制核因子炎癥關(guān)鍵的NF-κB通路。此外，由于脂素A4和其他趨化因子的增加，促炎介質(zhì)如TNF-α、IL-1和COX-2的下調(diào)，PRP減少了對(duì)多形核細(xì)胞的趨化作用[27]。②PRP促進(jìn)不同組織的生成。其中含有多種生長(zhǎng)因子，形成局部微環(huán)境促進(jìn)組織修復(fù)。組織學(xué)技術(shù)顯示，通過PRP產(chǎn)品的應(yīng)用顯著改善了傷口處肉芽組織的形成，而肉芽組織是傷口愈合的關(guān)鍵因素[28]。PRP還可以通過激活和釋放各種生長(zhǎng)因子，促進(jìn)成纖維細(xì)胞分泌的膠原蛋白，特別是Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白，加速傷口愈合[29]。PRP還可促進(jìn)血管生成，研究結(jié)果顯示，各類型因子和PRP凝膠中的纖維蛋白通過與成纖維細(xì)胞相互作用，促進(jìn)膠原纖維的生成，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖，增加角質(zhì)形成細(xì)胞的遷移，從而刺激血管新生。PRP凝膠中所含的VEGF通過調(diào)控SDF-1a、CXCR4等特異性蛋白的表達(dá)，促進(jìn)微血管內(nèi)皮細(xì)胞向膠原凝膠中浸潤(rùn)誘導(dǎo)成骨作用[2]。PRP還可顯著促進(jìn)受損組織神經(jīng)修復(fù)，PRP在對(duì)切斷神經(jīng)PNIs模型研究中發(fā)現(xiàn)促進(jìn)神經(jīng)功能愈合和改善組織學(xué)形態(tài)[30]。在大鼠模型中，PRP也顯示出對(duì)神經(jīng)修復(fù)具有積極作用，進(jìn)一步證實(shí)了PRP促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)[31-32]。③PRP具有局部殺菌作用。越來越多的證據(jù)表明，PRP是一種良好的抗菌劑，顯著抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，凝血酶可作為活化劑增強(qiáng)其抗菌效果[33-34]。在糖尿病感染的傷口模型中，PRP能夠顯著抑制金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)，促進(jìn)潰瘍愈合[35]。此外，PRP對(duì)MRSA引起的感染具有抗菌活性，可促進(jìn)感染創(chuàng)面愈合、上皮再生和肉芽組織形成[36]。

與此同時(shí)，PRP衍生的外泌體已被證明是封裝血小板的主要生長(zhǎng)因子，激活促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和遷移，促進(jìn)慢性創(chuàng)傷的血管生成和再上皮化[37]。利用一種新的水蛭體內(nèi)縫合傷口愈合模型評(píng)估卸載條件對(duì)愈合過程的影響研究結(jié)果顯示，PRP還可以保護(hù)微重力導(dǎo)致了修復(fù)組織的愈合延遲和結(jié)構(gòu)改變，能夠抵消微重力引起的成纖維細(xì)胞向創(chuàng)面遷移時(shí)所造成的損傷[38]。

3? 小結(jié)和展望

通過近年來的基礎(chǔ)研究、臨床經(jīng)驗(yàn)和全球跨學(xué)科專家的合作，對(duì)壓傷的病因及分類有了進(jìn)一步發(fā)展，壓傷具有廣泛性，除了體表皮膚損傷，醫(yī)護(hù)人員還應(yīng)該關(guān)注醫(yī)療器械引起的黏膜損傷，各級(jí)醫(yī)護(hù)人員必須充分認(rèn)識(shí)壓傷尤其是Ⅳ期壓傷所帶來的嚴(yán)重危害。壓傷的處理是涉及多方面的工程，預(yù)防始終起著至關(guān)重要的地位，重點(diǎn)人員必須進(jìn)行壓傷的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定預(yù)防性干預(yù)措施的充分性，護(hù)士必須計(jì)劃和實(shí)施循證護(hù)理，以防止所有類型的壓力損傷[39]。阻止早期壓瘡的進(jìn)展有可能消除巨大的痛苦，挽救數(shù)千人的生命，并減少數(shù)百萬美元的醫(yī)療保健支出[40]。但即使進(jìn)行良好的預(yù)防，部分難愈性壓傷還是會(huì)最終成為難以治療的深部或慢性損傷，而且在愈合后還會(huì)復(fù)發(fā)[41]。相比傳統(tǒng)的治療方式，PRP是一種新興的治療難愈性壓傷的選擇，在臨床應(yīng)用中除了更好的促進(jìn)傷口愈合的作用外，還顯示出以下優(yōu)勢(shì)：①降低成本，制作簡(jiǎn)單，應(yīng)用簡(jiǎn)易。除了基礎(chǔ)設(shè)施如生物安全柜、離心機(jī)等外，其余的材料如針、血液收集系統(tǒng)、培養(yǎng)皿和葡萄糖酸鈣的價(jià)格便宜、獲取方便[28]。一項(xiàng)研究針對(duì)富血小板血漿凝膠治療壓傷與血清生理敷料在愈合過程和敷料費(fèi)用方面的比較后發(fā)現(xiàn)，與其他類型的護(hù)理相比，PRP是最節(jié)約成本的方法[2]。②安全性高。由于PRP是一種自體生物材料，它涉及的免疫反應(yīng)和傳染病傳播的風(fēng)險(xiǎn)可忽略不計(jì)，PRP所產(chǎn)生的副作用及禁忌證均很小，最大程度地滿足所有患者的需求[42]。③減輕患者疼痛、提高生活質(zhì)量。除在穿刺血漿時(shí)會(huì)引起輕微可耐受的疼痛外，使用過程中以凝膠的方式不會(huì)產(chǎn)生疼痛，提高患者治療耐受性及滿意度。隨著PRP改善癥狀和治愈率的大幅提升，PRP作為輔助治療的同時(shí)，可盡量減少副作用較大的止痛藥如阿片類藥物的使用，進(jìn)一步提高患者的生活質(zhì)量[28]。

與此同時(shí)，PRP在難愈性壓傷的臨床應(yīng)用中也存在多種制約因素，PRP的生產(chǎn)還沒有標(biāo)準(zhǔn)化的程序，離心方法的選擇、使用時(shí)各種設(shè)備、溫度、濕度和自體血液情況均可對(duì)結(jié)果造成影響，不同的PRP制劑引起了不同的反應(yīng)，無法對(duì)其進(jìn)行療效比較，血小板定量和其中生長(zhǎng)因子含量定義尚不明確[43-45]。在長(zhǎng)期使用PRP的過程中，缺乏有效的儲(chǔ)存方法也限制其進(jìn)一步推廣使用[46]。其次，對(duì)其療效缺乏大規(guī)模、高質(zhì)量、隨機(jī)的臨床試驗(yàn)，PRP的治療質(zhì)量取決于內(nèi)源性因素（如年齡、性別、伴隨藥物、營(yíng)養(yǎng)等）和外源性因素（如抗凝血?jiǎng)?、?xì)胞組成等），目前的研究整體上以小樣本量為主，缺乏強(qiáng)有力的科學(xué)證據(jù)，盡管在臨床上有著各種各樣的應(yīng)用，但尚處于確定其治療有效性的初始階段，使用PRP進(jìn)行再生治療的有效性也受到不同程度的質(zhì)疑[28]。而對(duì)于PRP給藥方式和劑量的選擇也存在一定的爭(zhēng)議，噴涂、直接注射等方式也需要進(jìn)一步指導(dǎo)完善[47]。針對(duì)PRP治療壓傷的分子機(jī)制研究主要以生長(zhǎng)因子作用方式為主，其余作用機(jī)制尚不明確，未來的發(fā)展方向迫切需要制定更為合理的制作流程及使用指南，在此基礎(chǔ)上完善臨床療效及機(jī)制研究。此外，以PRP為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方法必將是未來的趨勢(shì)，PRP與生物材料、其他細(xì)胞和傳統(tǒng)醫(yī)藥相結(jié)合以及將PRP添加到適合載體中，將產(chǎn)生更多有益的臨床效果。最后，PRP再生治療還需要提供個(gè)性化的治療方案，因人而異，使得任何有需要的患者都能從使用中受益。

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[收稿日期]2023-01-30

本文引用格式：魯育含，于立敏.富血小板血漿在難愈性壓力性損傷中的應(yīng)用及機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2024，33（2）：179-182.