帕博利珠單抗致免疫相關(guān)性肺炎1例

汪星輝，胡 娟，王鳳玲，戴 麗，孟祥云（合肥市第二人民醫(yī)院/安徽醫(yī)科大學(xué)附屬合肥醫(yī)院藥學(xué)部，安徽 合肥 230011）

1 臨床資料

患者，男性，60歲，身高180 cm，體質(zhì)量90 kg，體表面積2.17 m2。2020年11月無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)胸悶，無(wú)發(fā)熱、咳嗽咳痰、胸痛，胸部CT示：右肺下葉占位，右肺門及氣管隆突下多發(fā)增大淋巴結(jié)影，右側(cè)胸腔積液伴右肺下葉膨脹不全。12月10日行肺穿刺，病理提示：低分化癌。病理免疫組化：腫瘤細(xì)胞CK-pan（+），CK7（++），Napsin A（-），TTF-1（++），CK5/6（-），P63（-），P40（個(gè)別+），Syn（-），CD68（-），Ki-67（熱點(diǎn)區(qū)40%+），CK20（-），Villin（-），結(jié)合HE切片，考慮為低分化腺癌?；驒z測(cè)示：PD-L1 TPS陽(yáng)性60%，EGFR未見突變。PET-CT示：右肺下葉背段大小約6.9 cm×4.7 cm軟組織團(tuán)塊影，右肺門腫大淋巴結(jié)影，F(xiàn)DG代謝增高，符合右肺下葉背段惡性占位伴右肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移表現(xiàn)。2020年12月22日予注射用培美曲塞二鈉（1.0 g，q 3 w，ivgtt）+卡鉑注射液（600 mg，q 4 w，ivgtt）化療1周期，2021年1月17日在原有化療基礎(chǔ)上加用帕博利珠單抗注射液（廠家：默沙東醫(yī)藥有限公司，規(guī)格：100 mg∶4 mL，批號(hào)：7302614A12，200 mg，q 3 w，ivgtt）治療2個(gè)周期。3月12日患者出現(xiàn)胸悶氣喘、咳嗽咳痰伴發(fā)熱，每日上午及傍晚體溫升高，最高達(dá)39.4 ℃。患者為求進(jìn)一步檢查于3月14日入院治療?；颊哂虚L(zhǎng)期吸煙史，既往有腦梗塞病史、頸動(dòng)脈支架植入術(shù)史，有阿司匹林和阿托伐他汀鈣用藥史。否認(rèn)肺部基礎(chǔ)疾病和其他疾病史。否認(rèn)食物藥物過敏史及家族遺傳病史。

入院查體：T 36.6 ℃，R 20次·min-1，P 85次·min-1，BP 124/76 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。入院診斷：右肺腺癌（cT3N1Mx）。輔助檢查：WBC 9.27×109·L-1，HGB 118 g·L-1，PLT 180×109·L-1，CRP 216 mg·L-1，IL-6 69.9 pg·mL-1。3月15日胸部CT示兩肺多發(fā)斑片影及磨玻璃影，兩肺下葉見條索影，有慢性炎癥可能，兩側(cè)少量胸腔積液?？紤]帕博利珠單抗所致免疫相關(guān)性肺炎可能性大，立即給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg，q 12 h，ivgtt），同時(shí)予止咳、平喘等對(duì)癥支持治療。3月20日患者癥狀明顯緩解，調(diào)整注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量為20 mg繼續(xù)抗炎治療。3月23日復(fù)查胸部CT示肺部炎性滲出明顯吸收，患者出院后序貫潑尼松鞏固治療，起始劑量25 mg·d-1，每3天減量5 mg，2周后停用激素。4月16日患者再次出現(xiàn)胸悶氣喘、咳嗽發(fā)熱癥狀，程度較前輕，考慮免疫相關(guān)性肺炎復(fù)發(fā)，再次入院給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉抗炎治療，后序貫潑尼松片，起始劑量40 mg·d-1，每3天減量5 mg，療程24 d，逐漸減量至停藥。5月10日患者胸部CT示：右肺多發(fā)磨玻璃影已顯示不清，兩側(cè)胸腔積液基本吸收。隨診至2021年7月，患者癥狀已完全好轉(zhuǎn)，無(wú)胸悶氣喘，無(wú)咳嗽咳痰，無(wú)發(fā)熱。未再使用帕博利珠單抗，后予紫杉醇+奈達(dá)鉑維持化療，病情穩(wěn)定。

2 討論

近年來(lái)，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）為首的新型抗腫瘤藥物已列入許多晚期惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療。帕博利珠單抗是一種可與程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）結(jié)合的單克隆抗體，屬于PD-1抑制劑，主要通過防止腫瘤程序性細(xì)胞死亡配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）與活化T細(xì)胞上的PD-1受體結(jié)合，從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答，發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。因其治療晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）較好的臨床表現(xiàn)[2-3]，已陸續(xù)被中美兩國(guó)批準(zhǔn)納入NSCLC的治療方案。PD-1抑制劑是一把雙刃劍，正常細(xì)胞也存在PD-1，當(dāng)阻斷正常細(xì)胞PD-1時(shí)就會(huì)帶來(lái)自身免疫系統(tǒng)的反噬，引起免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）。正常情況下，irAEs多為輕度或中度，當(dāng)涉及到重要臟器如免疫相關(guān)性肺炎、腎炎、心肌炎時(shí)，可能會(huì)危及生命[4]。本文通過1例帕博利珠單抗引起免疫相關(guān)性肺炎的報(bào)道，探討其可能發(fā)生機(jī)制、相關(guān)危險(xiǎn)因素、特點(diǎn)與處置以及藥學(xué)建議等，為臨床安全用藥提供參考。

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)帕博利珠單抗注射液的藥品說明書描述：在接受帕博利珠單抗治療的患者中，免疫相關(guān)性肺炎出現(xiàn)時(shí)間的范圍是2 d ～ 21.3個(gè)月。本例患者在首次使用帕博利珠單抗1個(gè)月后出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎，用藥與不良反應(yīng)具有時(shí)間關(guān)聯(lián)性；相關(guān)文獻(xiàn)[5-6]和藥品說明書中均提及該藥可致免疫相關(guān)性肺炎，屬于常見不良反應(yīng)；發(fā)生不良反應(yīng)后，患者立即停用帕博利珠單抗，使用糖皮質(zhì)激素對(duì)癥治療后，肺炎癥狀得到明顯緩解，停用糖皮質(zhì)激素后肺炎又復(fù)發(fā)，重新使用激素后癥狀再次緩解；治療期間未再使用其他免疫抑制藥物；該患者肺部的癥狀表現(xiàn)根據(jù)指南[7]判斷，與肺癌原發(fā)病灶進(jìn)展的臨床表現(xiàn)有明顯差異。綜上，根據(jù)國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]，本例患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎“很可能”與使用帕博利珠單抗有關(guān)。

2.2 免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生的可能機(jī)制

有文獻(xiàn)[9]報(bào)道，PD-1抑制劑引起的irAEs可發(fā)生在任何部位，其中免疫相關(guān)性肺炎是PD-1/PD-L1抑制劑最常見的致命不良事件之一，其在真實(shí)世界NSCLC患者中的發(fā)病率甚至高達(dá)19%。免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為可能與3種潛在機(jī)制有關(guān)：①可能與T細(xì)胞對(duì)腫瘤和正常組織中表達(dá)的交叉抗原的活性增加有關(guān)。Egami等[10]研究顯示，治療前絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比與任何irAEs發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，而中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比和血小板與淋巴細(xì)胞比與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)；②自身抗體水平的存在。Toi等[11]研究表明，預(yù)先存在的自身抗體可能與NSCLC患者中irAEs的發(fā)展有關(guān)。③排斥性導(dǎo)向分子b（repulsive guidance molecule b，RGMb）的作用。PD-1及RGMb同為PD-L2的配體，當(dāng)使用PD-1抑制劑時(shí)，PD-1受體受到抑制，導(dǎo)致RGMb與PD-L2的結(jié)合增加，肺局部T細(xì)胞大量增殖，引發(fā)免疫相關(guān)性肺炎[12]。

2.3 免疫相關(guān)性肺炎的危險(xiǎn)因素

免疫相關(guān)性肺炎的危險(xiǎn)因素較為復(fù)雜。Zhai等[13]認(rèn)為，既往肺部疾病、既往胸部放療和既往聯(lián)合治療是其重要危險(xiǎn)因素。其他潛在危險(xiǎn)因素包括吸煙、年齡超過70歲、PD-1抑制劑治療和組織學(xué)類型。一項(xiàng)法國(guó)的前瞻性研究[14]顯示，與輕度毒性反應(yīng)相比，嚴(yán)重免疫毒性反應(yīng)出現(xiàn)更早。在開始免疫治療時(shí)，體能狀態(tài)不佳、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比例升高和肺癌是造成嚴(yán)重毒性反應(yīng)的高危因素。對(duì)免疫相關(guān)性肺炎風(fēng)險(xiǎn)因素的審查將有助于對(duì)高危人群進(jìn)行早期診斷和管理。本例患者是肺癌患者，有長(zhǎng)期吸煙史，并且使用PD-1抑制劑治療，這些都是發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎的危險(xiǎn)因素。

2.4 免疫相關(guān)性肺炎的特點(diǎn)與處置

帕博利珠單抗的藥品說明書中記載，免疫相關(guān)性肺炎的不良反應(yīng)發(fā)生率為3.6%，出現(xiàn)時(shí)間為2 d ～21.3個(gè)月，其中至肺炎發(fā)生的中位時(shí)間為3.7個(gè)月。本例患者首次使用帕博利珠單抗到出現(xiàn)肺炎癥狀的時(shí)間不足2個(gè)月，符合藥品說明書中關(guān)于不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間的相關(guān)描述。指南[7]顯示ICIs相關(guān)肺炎的臨床表現(xiàn)為新發(fā)或加重的呼吸困難、咳嗽、胸痛、發(fā)熱及乏力等。在接受 PD-1抑制劑治療的回顧性研究中，免疫相關(guān)性肺炎最常見的臨床癥狀是呼吸困難（53%）與咳嗽（15%）。其影像學(xué)表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為雙肺野散在或彌漫性磨玻璃影、斑片狀實(shí)變影、小葉間隔增厚、網(wǎng)格影、牽拉性支氣管擴(kuò)張及纖維條索影等。本例患者反復(fù)出現(xiàn)胸悶氣喘、咳嗽咳痰伴發(fā)熱，胸部CT示兩肺多發(fā)斑片影及磨玻璃影，兩肺下葉見條索影，兩側(cè)少量胸腔積液，臨床癥狀和影像學(xué)檢查符合疾病特征。以往研究發(fā)現(xiàn)，在帕博利珠單抗治療后發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎的NSCLC患者中，CRP和IL-6水平明顯升高，可以作為ICIs相關(guān)肺炎的預(yù)測(cè)因素[15]。本例患者使用帕博利珠單抗出現(xiàn)肺炎后CRP 216 mg·L-1，IL-6 69.9 pg·mL-1，均明顯超過用藥前，與以往研究相同。此外，不同ICIs藥物致免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生率也不同，一項(xiàng)薈萃分析[16]表明，帕博利珠單抗可顯著增加3 ～ 5級(jí)肺炎的發(fā)生率，明顯高于其他ICIs藥物，這可能與PD-1分子的結(jié)合區(qū)域不同有關(guān)。

2.5 藥學(xué)建議

免疫相關(guān)性肺炎應(yīng)根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度制定治療方案。根據(jù)《CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》[17]，對(duì)于輕度免疫相關(guān)性肺炎（1級(jí)），繼續(xù)免疫治療，對(duì)患者密切監(jiān)測(cè)。對(duì)于中度免疫相關(guān)性肺炎（2級(jí)），暫停免疫治療，給予潑尼松/甲潑尼龍1 ～2 mg-1·kg-1·d-1，必要時(shí)考慮經(jīng)驗(yàn)性給予抗生素治療。若激素治療48 ～ 72 h后癥狀無(wú)改善或加重，按3級(jí)免疫相關(guān)性肺炎處理。對(duì)于重度免疫相關(guān)性肺炎（3 ～ 4級(jí)），永久停止免疫治療，給予甲潑尼龍1 ～ 2 mg-1·kg-1·d-1，必要時(shí)經(jīng)驗(yàn)性給予抗生素治療。癥狀緩解后逐步減撤糖皮質(zhì)激素，治療最少6周；若48 h后癥狀無(wú)改善或加重，可考慮加用其他免疫抑制藥物。

本例患者肺炎嚴(yán)重程度評(píng)估為2級(jí)，給予甲潑尼龍（40 mg，bid，ivgtt），癥狀緩解后序貫潑尼松治療，起始劑量為25 mg·d-1，按每3天遞減5 mg逐步減量直至停藥。但停用激素后肺炎復(fù)發(fā)，考慮可能與劑量及療程不足有關(guān)。按照NCCN指南，本例患者推薦劑量為潑尼松90 ～ 180 mg·d-1，等效劑量換算甲潑尼龍給藥劑量符合指南推薦，但序貫潑尼松劑量不足，雖然治療后癥狀有所緩解，但療程不足導(dǎo)致肺炎復(fù)發(fā)。故激素治療必須足量、足療程且緩慢減量，避免疾病復(fù)發(fā)和停藥太快導(dǎo)致的不良反應(yīng)。同時(shí)注意激素治療期間不良反應(yīng)的防治。

綜上，雖然免疫相關(guān)性肺炎的總體發(fā)生率不高，但可危及生命。隨著對(duì)irAEs認(rèn)識(shí)越來(lái)越深，臨床對(duì)此類不良反應(yīng)的管理應(yīng)更系統(tǒng)、全面、合理，兼具細(xì)節(jié)，從風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估、病情評(píng)估、分級(jí)治療、預(yù)后隨訪等環(huán)節(jié)參與免疫相關(guān)性肺炎的治療與管理，為患者制定最佳治療方案，確保其用藥安全。