汪星輝,胡 娟,王鳳玲,戴 麗,孟祥云(合肥市第二人民醫(yī)院/安徽醫(yī)科大學(xué)附屬合肥醫(yī)院藥學(xué)部,安徽 合肥 230011)
患者,男性,60歲,身高180 cm,體質(zhì)量90 kg,體表面積2.17 m2。2020年11月無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)胸悶,無(wú)發(fā)熱、咳嗽咳痰、胸痛,胸部CT示:右肺下葉占位,右肺門及氣管隆突下多發(fā)增大淋巴結(jié)影,右側(cè)胸腔積液伴右肺下葉膨脹不全。12月10日行肺穿刺,病理提示:低分化癌。病理免疫組化:腫瘤細(xì)胞CK-pan(+),CK7(++),Napsin A(-),TTF-1(++),CK5/6(-),P63(-),P40(個(gè)別+),Syn(-),CD68(-),Ki-67(熱點(diǎn)區(qū)40%+),CK20(-),Villin(-),結(jié)合HE切片,考慮為低分化腺癌?;驒z測(cè)示:PD-L1 TPS陽(yáng)性60%,EGFR未見突變。PET-CT示:右肺下葉背段大小約6.9 cm×4.7 cm軟組織團(tuán)塊影,右肺門腫大淋巴結(jié)影,F(xiàn)DG代謝增高,符合右肺下葉背段惡性占位伴右肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移表現(xiàn)。2020年12月22日予注射用培美曲塞二鈉(1.0 g,q 3 w,ivgtt)+卡鉑注射液(600 mg,q 4 w,ivgtt)化療1周期,2021年1月17日在原有化療基礎(chǔ)上加用帕博利珠單抗注射液(廠家:默沙東醫(yī)藥有限公司,規(guī)格:100 mg∶4 mL,批號(hào):7302614A12,200 mg,q 3 w,ivgtt)治療2個(gè)周期。3月12日患者出現(xiàn)胸悶氣喘、咳嗽咳痰伴發(fā)熱,每日上午及傍晚體溫升高,最高達(dá)39.4 ℃。患者為求進(jìn)一步檢查于3月14日入院治療?;颊哂虚L(zhǎng)期吸煙史,既往有腦梗塞病史、頸動(dòng)脈支架植入術(shù)史,有阿司匹林和阿托伐他汀鈣用藥史。否認(rèn)肺部基礎(chǔ)疾病和其他疾病史。否認(rèn)食物藥物過敏史及家族遺傳病史。
入院查體:T 36.6 ℃,R 20次·min-1,P 85次·min-1,BP 124/76 mm Hg(1 mm Hg = 0.133 kPa)。入院診斷:右肺腺癌(cT3N1Mx)。輔助檢查:WBC 9.27×109·L-1,HGB 118 g·L-1,PLT 180×109·L-1,CRP 216 mg·L-1,IL-6 69.9 pg·mL-1。3月15日胸部CT示兩肺多發(fā)斑片影及磨玻璃影,兩肺下葉見條索影,有慢性炎癥可能,兩側(cè)少量胸腔積液??紤]帕博利珠單抗所致免疫相關(guān)性肺炎可能性大,立即給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(40 mg,q 12 h,ivgtt),同時(shí)予止咳、平喘等對(duì)癥支持治療。3月20日患者癥狀明顯緩解,調(diào)整注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量為20 mg繼續(xù)抗炎治療。3月23日復(fù)查胸部CT示肺部炎性滲出明顯吸收,患者出院后序貫潑尼松鞏固治療,起始劑量25 mg·d-1,每3天減量5 mg,2周后停用激素。4月16日患者再次出現(xiàn)胸悶氣喘、咳嗽發(fā)熱癥狀,程度較前輕,考慮免疫相關(guān)性肺炎復(fù)發(fā),再次入院給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉抗炎治療,后序貫潑尼松片,起始劑量40 mg·d-1,每3天減量5 mg,療程24 d,逐漸減量至停藥。5月10日患者胸部CT示:右肺多發(fā)磨玻璃影已顯示不清,兩側(cè)胸腔積液基本吸收。隨診至2021年7月,患者癥狀已完全好轉(zhuǎn),無(wú)胸悶氣喘,無(wú)咳嗽咳痰,無(wú)發(fā)熱。未再使用帕博利珠單抗,后予紫杉醇+奈達(dá)鉑維持化療,病情穩(wěn)定。
近年來(lái),以免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)為首的新型抗腫瘤藥物已列入許多晚期惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療。帕博利珠單抗是一種可與程序性死亡蛋白-1(programmed death protein-1,PD-1)結(jié)合的單克隆抗體,屬于PD-1抑制劑,主要通過防止腫瘤程序性細(xì)胞死亡配體-1(programmed death ligand-1,PD-L1)與活化T細(xì)胞上的PD-1受體結(jié)合,從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答,發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。因其治療晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)較好的臨床表現(xiàn)[2-3],已陸續(xù)被中美兩國(guó)批準(zhǔn)納入NSCLC的治療方案。PD-1抑制劑是一把雙刃劍,正常細(xì)胞也存在PD-1,當(dāng)阻斷正常細(xì)胞PD-1時(shí)就會(huì)帶來(lái)自身免疫系統(tǒng)的反噬,引起免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events,irAEs)。正常情況下,irAEs多為輕度或中度,當(dāng)涉及到重要臟器如免疫相關(guān)性肺炎、腎炎、心肌炎時(shí),可能會(huì)危及生命[4]。本文通過1例帕博利珠單抗引起免疫相關(guān)性肺炎的報(bào)道,探討其可能發(fā)生機(jī)制、相關(guān)危險(xiǎn)因素、特點(diǎn)與處置以及藥學(xué)建議等,為臨床安全用藥提供參考。
根據(jù)帕博利珠單抗注射液的藥品說明書描述:在接受帕博利珠單抗治療的患者中,免疫相關(guān)性肺炎出現(xiàn)時(shí)間的范圍是2 d ~ 21.3個(gè)月。本例患者在首次使用帕博利珠單抗1個(gè)月后出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎,用藥與不良反應(yīng)具有時(shí)間關(guān)聯(lián)性;相關(guān)文獻(xiàn)[5-6]和藥品說明書中均提及該藥可致免疫相關(guān)性肺炎,屬于常見不良反應(yīng);發(fā)生不良反應(yīng)后,患者立即停用帕博利珠單抗,使用糖皮質(zhì)激素對(duì)癥治療后,肺炎癥狀得到明顯緩解,停用糖皮質(zhì)激素后肺炎又復(fù)發(fā),重新使用激素后癥狀再次緩解;治療期間未再使用其他免疫抑制藥物;該患者肺部的癥狀表現(xiàn)根據(jù)指南[7]判斷,與肺癌原發(fā)病灶進(jìn)展的臨床表現(xiàn)有明顯差異。綜上,根據(jù)國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8],本例患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎“很可能”與使用帕博利珠單抗有關(guān)。
有文獻(xiàn)[9]報(bào)道,PD-1抑制劑引起的irAEs可發(fā)生在任何部位,其中免疫相關(guān)性肺炎是PD-1/PD-L1抑制劑最常見的致命不良事件之一,其在真實(shí)世界NSCLC患者中的發(fā)病率甚至高達(dá)19%。免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生機(jī)制尚不明確,目前認(rèn)為可能與3種潛在機(jī)制有關(guān):①可能與T細(xì)胞對(duì)腫瘤和正常組織中表達(dá)的交叉抗原的活性增加有關(guān)。Egami等[10]研究顯示,治療前絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比與任何irAEs發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān),而中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比和血小板與淋巴細(xì)胞比與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān);②自身抗體水平的存在。Toi等[11]研究表明,預(yù)先存在的自身抗體可能與NSCLC患者中irAEs的發(fā)展有關(guān)。③排斥性導(dǎo)向分子b(repulsive guidance molecule b,RGMb)的作用。PD-1及RGMb同為PD-L2的配體,當(dāng)使用PD-1抑制劑時(shí),PD-1受體受到抑制,導(dǎo)致RGMb與PD-L2的結(jié)合增加,肺局部T細(xì)胞大量增殖,引發(fā)免疫相關(guān)性肺炎[12]。
免疫相關(guān)性肺炎的危險(xiǎn)因素較為復(fù)雜。Zhai等[13]認(rèn)為,既往肺部疾病、既往胸部放療和既往聯(lián)合治療是其重要危險(xiǎn)因素。其他潛在危險(xiǎn)因素包括吸煙、年齡超過70歲、PD-1抑制劑治療和組織學(xué)類型。一項(xiàng)法國(guó)的前瞻性研究[14]顯示,與輕度毒性反應(yīng)相比,嚴(yán)重免疫毒性反應(yīng)出現(xiàn)更早。在開始免疫治療時(shí),體能狀態(tài)不佳、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比例升高和肺癌是造成嚴(yán)重毒性反應(yīng)的高危因素。對(duì)免疫相關(guān)性肺炎風(fēng)險(xiǎn)因素的審查將有助于對(duì)高危人群進(jìn)行早期診斷和管理。本例患者是肺癌患者,有長(zhǎng)期吸煙史,并且使用PD-1抑制劑治療,這些都是發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎的危險(xiǎn)因素。
帕博利珠單抗的藥品說明書中記載,免疫相關(guān)性肺炎的不良反應(yīng)發(fā)生率為3.6%,出現(xiàn)時(shí)間為2 d ~21.3個(gè)月,其中至肺炎發(fā)生的中位時(shí)間為3.7個(gè)月。本例患者首次使用帕博利珠單抗到出現(xiàn)肺炎癥狀的時(shí)間不足2個(gè)月,符合藥品說明書中關(guān)于不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間的相關(guān)描述。指南[7]顯示ICIs相關(guān)肺炎的臨床表現(xiàn)為新發(fā)或加重的呼吸困難、咳嗽、胸痛、發(fā)熱及乏力等。在接受 PD-1抑制劑治療的回顧性研究中,免疫相關(guān)性肺炎最常見的臨床癥狀是呼吸困難(53%)與咳嗽(15%)。其影像學(xué)表現(xiàn)多樣,可表現(xiàn)為雙肺野散在或彌漫性磨玻璃影、斑片狀實(shí)變影、小葉間隔增厚、網(wǎng)格影、牽拉性支氣管擴(kuò)張及纖維條索影等。本例患者反復(fù)出現(xiàn)胸悶氣喘、咳嗽咳痰伴發(fā)熱,胸部CT示兩肺多發(fā)斑片影及磨玻璃影,兩肺下葉見條索影,兩側(cè)少量胸腔積液,臨床癥狀和影像學(xué)檢查符合疾病特征。以往研究發(fā)現(xiàn),在帕博利珠單抗治療后發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎的NSCLC患者中,CRP和IL-6水平明顯升高,可以作為ICIs相關(guān)肺炎的預(yù)測(cè)因素[15]。本例患者使用帕博利珠單抗出現(xiàn)肺炎后CRP 216 mg·L-1,IL-6 69.9 pg·mL-1,均明顯超過用藥前,與以往研究相同。此外,不同ICIs藥物致免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生率也不同,一項(xiàng)薈萃分析[16]表明,帕博利珠單抗可顯著增加3 ~ 5級(jí)肺炎的發(fā)生率,明顯高于其他ICIs藥物,這可能與PD-1分子的結(jié)合區(qū)域不同有關(guān)。
免疫相關(guān)性肺炎應(yīng)根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度制定治療方案。根據(jù)《CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》[17],對(duì)于輕度免疫相關(guān)性肺炎(1級(jí)),繼續(xù)免疫治療,對(duì)患者密切監(jiān)測(cè)。對(duì)于中度免疫相關(guān)性肺炎(2級(jí)),暫停免疫治療,給予潑尼松/甲潑尼龍1 ~2 mg-1·kg-1·d-1,必要時(shí)考慮經(jīng)驗(yàn)性給予抗生素治療。若激素治療48 ~ 72 h后癥狀無(wú)改善或加重,按3級(jí)免疫相關(guān)性肺炎處理。對(duì)于重度免疫相關(guān)性肺炎(3 ~ 4級(jí)),永久停止免疫治療,給予甲潑尼龍1 ~ 2 mg-1·kg-1·d-1,必要時(shí)經(jīng)驗(yàn)性給予抗生素治療。癥狀緩解后逐步減撤糖皮質(zhì)激素,治療最少6周;若48 h后癥狀無(wú)改善或加重,可考慮加用其他免疫抑制藥物。
本例患者肺炎嚴(yán)重程度評(píng)估為2級(jí),給予甲潑尼龍(40 mg,bid,ivgtt),癥狀緩解后序貫潑尼松治療,起始劑量為25 mg·d-1,按每3天遞減5 mg逐步減量直至停藥。但停用激素后肺炎復(fù)發(fā),考慮可能與劑量及療程不足有關(guān)。按照NCCN指南,本例患者推薦劑量為潑尼松90 ~ 180 mg·d-1,等效劑量換算甲潑尼龍給藥劑量符合指南推薦,但序貫潑尼松劑量不足,雖然治療后癥狀有所緩解,但療程不足導(dǎo)致肺炎復(fù)發(fā)。故激素治療必須足量、足療程且緩慢減量,避免疾病復(fù)發(fā)和停藥太快導(dǎo)致的不良反應(yīng)。同時(shí)注意激素治療期間不良反應(yīng)的防治。
綜上,雖然免疫相關(guān)性肺炎的總體發(fā)生率不高,但可危及生命。隨著對(duì)irAEs認(rèn)識(shí)越來(lái)越深,臨床對(duì)此類不良反應(yīng)的管理應(yīng)更系統(tǒng)、全面、合理,兼具細(xì)節(jié),從風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估、病情評(píng)估、分級(jí)治療、預(yù)后隨訪等環(huán)節(jié)參與免疫相關(guān)性肺炎的治療與管理,為患者制定最佳治療方案,確保其用藥安全。