1例耐萬古霉素屎腸球菌血流感染患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

劉嘉瑩，王慧娜，朱 曼（.河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 開封 475000；.中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 00853）

腸球菌是革蘭陽性菌相關(guān)血流感染（bloodstream infection，BSI）的第二大病原菌，研究[1]發(fā)現(xiàn)，近年來腸球菌血流感染的發(fā)生率顯著增加，屎腸球菌和糞腸球菌作為腸球菌感染的主要致病菌，顯著增加患者的病死率。此外，腸球菌的耐藥問題也嚴(yán)重威脅人類健康，世界衛(wèi)生組織提出耐萬古霉素腸球菌（vancomycin-resistant Enterococcus，VRE）是優(yōu)先級關(guān)注的耐藥細(xì)菌[2]。萬古霉素耐藥的腸球菌所致血流感染（VRE-BSI）的臨床治療難度日益增加，鑒于感染的嚴(yán)重后果和治療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)日益加重，迫切需要探討VRE-BSI的最佳治療方案。

利奈唑胺和達(dá)托霉素是治療VRE-BSI的少數(shù)有效藥物，如何根據(jù)藥物特點(diǎn)、感染來源、患者伴發(fā)疾病等情況進(jìn)行藥物選擇也是臨床治療時(shí)需要考慮的問題。本文就1例耐萬古霉素屎腸球菌血流感染老年患者的抗感染治療，對臨床藥師協(xié)助醫(yī)師優(yōu)化給藥方案的藥學(xué)實(shí)踐過程進(jìn)行分析，以期為臨床合理用藥和尋找藥學(xué)服務(wù)切入點(diǎn)提供參考。

1 病例概況

患者，男性，67歲，2021年3月1日主訴“持續(xù)心前區(qū)不適伴寒戰(zhàn)高熱1 d”入院?；颊?個(gè)月前曾因感染性休克住院，血培養(yǎng)提示肺炎鏈球菌，予以對癥治療后好轉(zhuǎn)出院（具體用藥不詳），出院后仍有間斷發(fā)熱。既往前列腺癌病史2年余，冠心病、風(fēng)濕性心臟病、心力衰竭病史多年，2年前行“主動(dòng)脈瓣三尖瓣瓣膜置換術(shù)、二尖瓣修補(bǔ)術(shù)、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)”，1年前發(fā)現(xiàn)血小板減少，最低至30.00×109·L-1。否認(rèn)高血壓、糖尿病病史，否認(rèn)肝炎、瘧疾傳染病病史，否認(rèn)食物、藥物過敏史。

入院檢查：T 38.5 ℃，P 100次·min-1，R 20次·min-1，BP 110/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高180 cm，體重75 kg，BMI 23.1 kg·m-2。雙肺呼吸音粗，可聞及少量濕性啰音，未聞及胸膜摩擦音。心律不齊，心音強(qiáng)弱不等，心臟各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。心臟相對濁音界正常，無心包摩擦音。輔助檢查示：WBC 14.93×109·L-1，N% 87.9%，PLT 56×109·L-1，CRP 27 mg·L-1，PCT 5.83 ng·mL-1，肌酐72.10 μmoL·L-1，ALT 36.16 U·L-1，AST 29.85 U·L-1，N-前腦利尿鈉肽1300 pg·mL-1，凝血酶原時(shí)間16.10 s。心電圖示：心房撲動(dòng)，心室率100次·min-1。胸部CT示雙肺間質(zhì)改變伴少許慢性炎癥、右肺中葉小結(jié)節(jié)。入院診斷：發(fā)熱原因待查、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、前列腺癌伴骨轉(zhuǎn)移、血小板減少。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院后精神可，體溫最高38.7 ℃，自訴心悸不適，考慮患者瓣膜置換術(shù)后，反復(fù)高熱伴寒戰(zhàn)，CRP、PCT、WBC等炎癥指標(biāo)略升高，結(jié)合患者1個(gè)月前曾有血流感染病史，不排除菌血癥、心內(nèi)膜炎等可能，予以注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（1.5 g，q 12 h，ivgtt）、左氧氟沙星氯化鈉注射液（0.5 g，qd，ivgtt）聯(lián)合抗感染治療。3月2日，痰培養(yǎng)示革蘭陽性球菌生長，結(jié)合患者胸部CT，臨床診斷為細(xì)菌性肺炎，維持當(dāng)前抗感染治療方案。3月5日，患者體溫未見明顯升高，停用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉。3月8日，患者病情穩(wěn)定，體溫正常，血常規(guī)示：WBC 7.93×109·L-1，N% 79.5%，PLT 60×109·L-1。

3月12日患者再次發(fā)熱，體溫最高39 ℃，伴寒戰(zhàn)，留取血培養(yǎng)，再次應(yīng)用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g，q 12 h，ivgtt）抗感染治療。3月15日，患者精神差，間斷發(fā)熱，體溫最高39 ℃，繼續(xù)留取血培養(yǎng)，查體：聽診雙肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干濕啰音。血常規(guī)示：WBC 6.58×109·L-1，N% 77.00%，PLT 48×109·L-1，CRP 82.52 mg·L-1，PCT 3.23 ng·mL-1，血培養(yǎng)示屎腸球菌生長，萬古霉素敏感（最小抑菌濃度≤2），根據(jù)藥敏結(jié)果換用注射用萬古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）。萬古霉素使用2 h后，測得萬古霉素血藥濃度＞ 40 mg·L-1，故延長萬古霉素給藥間隔，調(diào)整為1 g，qd，ivgtt。

3月18日，患者再次高熱，體溫最高升至39 ℃，血培養(yǎng)+藥敏結(jié)果回報(bào)屎腸球菌生長，對萬古霉素耐藥，對利奈唑胺敏感，醫(yī)師擬換用利奈唑胺。臨床藥師考慮患者為血流感染合并長期血小板低下，建議使用達(dá)托霉素抗感染治療，醫(yī)師采納建議，換用注射用達(dá)托霉素，因患者腎功能在院期間未見異常，達(dá)托霉素用量為0.5 g，qd，ivgtt?；颊呤褂米⑸溆眠_(dá)托霉素2 d后，3月20日復(fù)查WBC 8.96×109·L-1，CRP 5.22 mg·L-1，PCT 0.36 ng·mL-1，未再出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱，3月23日再次送血培養(yǎng)，結(jié)果提示無細(xì)菌生長，患者多次行心臟彩超檢查，未檢查出贅生物，暫排除心內(nèi)膜炎可能，根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015版），非復(fù)雜性血流感染推薦用藥至體溫恢復(fù)正常后7 ～ 10 d，3月29日患者已使用達(dá)托霉素11 d，且已經(jīng)10 d未出現(xiàn)發(fā)熱，予停藥，患者好轉(zhuǎn)出院。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 達(dá)托霉素超說明書治療VRE-BSI的合理性分析

BSI是一種病死率高的重癥感染性疾病，國外研究[3]報(bào)道BSI的病死率為20.0% ～ 30.0%，我國為28.7% ～ 38.0% 。若高度懷疑患者發(fā)生BSI，在綜合考慮患者年齡、合并基礎(chǔ)疾病、本地區(qū)常見病原菌分布及耐藥性特點(diǎn)等因素后，經(jīng)驗(yàn)性選用抗菌藥物[4]。VRE-BSI的逐年增加及其高度耐藥性已成為臨床治療的一大難題，目前可選用的藥物有限，我國VRE菌株最常見為vanA基因型[5]，對萬古霉素/去甲萬古霉素、替考拉寧同時(shí)耐藥，臨床上可根據(jù)感染部位選擇利奈唑胺或達(dá)托霉素等進(jìn)行治療。

利奈唑胺作為抑菌藥物，其治療重度VRE感染的有效性受到質(zhì)疑，安全性和血藥濃度較低的問題限制了其長期使用[6]。相反，達(dá)托霉素的療效得到越來越多的認(rèn)可，雖然達(dá)托霉素說明書適應(yīng)證為金黃色葡萄球菌（包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥）導(dǎo)致的伴發(fā)右側(cè)感染性心內(nèi)膜炎的BSI，用于VRE-BSI屬于超說明書用藥，但通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，達(dá)托霉素治療BSI的療效和萬古霉素一致，且不良反應(yīng)少、起效快，可以作為革蘭陽性菌BSI高齡患者的有效用藥[7]。一項(xiàng)大樣本回顧性隊(duì)列研究[8]顯示，達(dá)托霉素組（5.93 mg·kg-1）治療VRE-BSI的臨床療效優(yōu)于利奈唑胺組（600 mg，bid）。Britt等[9]發(fā)現(xiàn)相較于持續(xù)使用利奈唑胺治療，與達(dá)托霉素交替使用可降低病死率，改善預(yù)后，其效果在感染早期更為明顯。此外，利奈唑胺更容易出現(xiàn)血小板下降等不良反應(yīng)，達(dá)托霉素治療腸球菌心內(nèi)膜炎患者具有更低的病死率。

本例患者為高齡合并腫瘤，伴發(fā)多種疾病，且行“主動(dòng)脈瓣三尖瓣瓣膜置換術(shù)+二尖瓣修補(bǔ)術(shù)”后，不排除由心內(nèi)膜炎導(dǎo)致的BSI；根據(jù)相關(guān)指南[10]推薦，萬古霉素治療失敗的患者首選達(dá)托霉素，《達(dá)托霉素臨床應(yīng)用專家意見》[11]中提出，在充分考慮循證依據(jù)、臨床需求、實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，超說明書使用達(dá)托霉素治療VRE相關(guān)菌血癥有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

研究[12]發(fā)現(xiàn)，高齡（≥65歲）、聯(lián)合用藥（≥3種）、基礎(chǔ)血小板值低，是利奈唑胺引發(fā)血小板減少的危險(xiǎn)因素，另有研究[13]表明老年患者由于組織器官功能退化，易在體內(nèi)蓄積產(chǎn)生毒性，應(yīng)用利奈唑胺后血小板減少的發(fā)生率升高。本例患者67歲，PLT長期低于100×109·L-1，容易發(fā)生利奈唑胺相關(guān)血小板減少，因此，優(yōu)先選擇達(dá)托霉素，在保證療效的同時(shí)可降低不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本例患者使用達(dá)托霉素抗感染治療期間，未出現(xiàn)消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)病變及凝血功能異常等不良反應(yīng)。

3.2 規(guī)范萬古霉素治療藥物監(jiān)測

萬古霉素的主要不良反應(yīng)有過敏、靜脈炎、休克、腎毒性、耳毒性、血液系統(tǒng)毒性和紅人綜合征等。受萬古霉素治療窗窄，個(gè)體差異較大等諸多因素的影響，不良反應(yīng)發(fā)生率較高且嚴(yán)重，其殺菌效應(yīng)與血藥濃度呈一定的線性關(guān)系，若血藥濃度較低，則達(dá)不到抗菌作用，易產(chǎn)生耐藥性；若血藥濃度過高，則會(huì)產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)[14]。萬古霉素血藥濃度測定結(jié)果若不準(zhǔn)確，會(huì)影響臨床醫(yī)生對萬古霉素用藥劑量的判斷，不僅失去了為臨床提供指導(dǎo)的意義，還可能對患者的治療造成影響。故臨床對患者進(jìn)行治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）尤為重要。根據(jù)指南建議，成年患者萬古霉素TDM送檢時(shí)間一般為首次給藥后48 h，腎功能不全者為72 h后，測定谷濃度的抽血時(shí)間為給藥前30 min[15]。指南推薦對于嚴(yán)重耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的成人患者，建議萬古霉素穩(wěn)態(tài)血藥濃度維持在10 ～ 20 mg·L-1。本例患者在使用萬古霉素時(shí)，臨床對送檢時(shí)間把握較差，影響臨床判斷，用藥劑量調(diào)整欠合理，臨床藥師應(yīng)開展合理使用萬古霉素的宣傳和培訓(xùn)，提高臨床對萬古霉素合理使用的意識[16]。

綜上所述，本例耐萬古霉素屎腸球菌血流感染的老年患者在臨床藥師對藥物治療的干預(yù)下，取得了較好的治療效果。在臨床藥物治療中，藥師不僅需要根據(jù)患者病情選擇正確有效的治療藥物，還要結(jié)合患者特殊的生理病理狀態(tài)分析藥物影響因素，藥師和臨床醫(yī)生應(yīng)充分、及時(shí)的溝通交流，協(xié)助臨床醫(yī)師優(yōu)化藥物治療方案，從而提高患者用藥的有效性和安全性。