達(dá)沙替尼致過敏性休克1例

周 潔，劉 巖（.河北燕達(dá)陸道培醫(yī)院藥劑科，河北 廊坊 0650；.深圳市第三人民醫(yī)院，廣東 深圳 58）

1 臨床資料

患者，女性，11歲，于2020年9月8日因“發(fā)熱、皮膚瘀斑”起病，于外院確診急性髓系白血病M2（伴AML1-ETO陽性），伴低水平FLT3-ITD突變、KIT突變、NRAS突變。染色體核型示46，XX，t（8；21）（q22；q22）。于外院診斷明確后，先后予DA方案（柔紅霉素+阿糖胞苷）、3次EA方案（依托泊苷+阿糖胞苷）、2次HA方案（高三尖杉酯堿+阿糖胞苷），具體劑量不詳。定期進(jìn)行骨髓穿刺，骨髓形態(tài)呈持續(xù)緩解狀態(tài)。腦脊液未見明顯異常。2021年5月25日患者家屬發(fā)現(xiàn)患者右側(cè)顳部腫物，后行CT引導(dǎo)下穿刺活檢術(shù)，病理示（右顳部腫物）髓系肉瘤/白血病。外院予DHE方案（柔紅霉素+高三尖杉酯堿+依托泊苷）化療，右側(cè)顳部腫物無明顯縮小。患者為進(jìn)一步治療于2021年6月18日入我院。

患者身高153 cm，體重38 kg，體表面積1.25 m2。入院查體：T 36.8 ℃，P 80次·min-1，R 20次·min-1，BP 100/62 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。輔助檢查示：WBC 2.98×109·L-1，PLT 87.1×109·L-1，N% 67.02%，HGB 102.5 g·L-1，CRP 2.68 mg·L-1，羥丁酸脫氫酶105 U·L-1，乳酸脫氫酶156 U·L-1，肌酸激酶28 U·L-1，磷酸肌酸同工酶16.2 U·L-1。患者神清語利，全身皮膚黏膜未見明顯出血點(diǎn)、瘀斑。右側(cè)顳部可見4 cm×4 cm×2 cm腫塊。心肺腹查體未見異常。雙下肢無水腫。入院診斷：急性髓系白血病M2（伴AML1-ETO陽性）、右顳部皮膚惡性腫瘤（髓外白血病浸潤）。

急性髓系白血病患者化療后侵襲性真菌感染率為12% ～ 34%，為預(yù)防曲霉菌與念珠菌感染，予患者伏立康唑片（200 mg，q 12 h）。6月20日12：00患者首次口服達(dá)沙替尼片（廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：50 mg，批號(hào)：210119183，50 mg，qd）治療原發(fā)病，給藥30 min后患者訴面部發(fā)熱、頸部皮膚瘙癢，隨后出現(xiàn)喘憋。醫(yī)生查看患者面部充血，頸部皮膚散在粟粒樣紅色皮疹，考慮不除外藥物過敏反應(yīng)，測(cè)血壓92/56 mm Hg，SaO298%，HR 130次·min-1，予氯雷他定片（10 mg）、酸酸地塞米松片（2.25 mg）聯(lián)合葡萄糖酸鈣注射液（2 g，ivgtt）抗過敏治療。后患者頸部瘙癢好轉(zhuǎn)。當(dāng)日13：30患者突然出現(xiàn)頭暈、伴大汗、乏力，隨后嘔吐一次胃內(nèi)容物?；颊弋?dāng)時(shí)意識(shí)清醒，測(cè)血壓70/50 mm Hg，立即建立靜脈通路，補(bǔ)液，給予心電監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)顯示SaO294%，血壓57/26 mm Hg，HR 128次·min-1，考慮患者免疫力低下，可能導(dǎo)致各種病原菌感染，或口服達(dá)沙替尼后出現(xiàn)過敏反應(yīng)，綜合判斷為感染性或過敏性休克。給予氧氣吸入，予甲潑尼龍琥珀酸鈉（20 mg，iv）抗過敏，重酒石酸間羥胺注射液（20 mg，持續(xù)靜脈泵注）升壓。13：50心電監(jiān)測(cè)示SaO299%，血壓90/38 mm Hg，后血壓持續(xù)下降至72/38 mm Hg。加用去甲腎上腺素（8 mg，持續(xù)靜脈泵注）。同時(shí)抽血查PCT、CRP、G試驗(yàn)、曲霉菌血清學(xué)試驗(yàn)、血培養(yǎng)、厭氧菌培養(yǎng)尋找病原學(xué)證據(jù)，查心肌酶、BNP、肌鈣蛋白了解心功能。14：20患者SaO299%，血壓76/40 mm Hg，HR 134次·min-1，血壓仍無明顯回升，加用鹽酸腎上腺素注射液（0.2 mg，iv），后測(cè)血壓125/62 mm Hg，逐漸減撤間羥胺與去甲腎上腺素注射液。當(dāng)日15：20患者血壓明顯回升至139 ～ 110/80 ～ 65 mm Hg，訴頭暈、乏力癥狀好轉(zhuǎn)，予以呋塞米注射液（10 mg，iv）利尿。后BNP、PCT、CRP、肌鈣蛋白、G試驗(yàn)等結(jié)果回報(bào)均未見異常，無細(xì)菌真菌感染，排除感染性休克、心源性休克，考慮為藥物致過敏性休克。密切監(jiān)測(cè)患者生命體征，第二日患者生命體征平穩(wěn)，后未再服用達(dá)沙替尼片。

2 討論

2.1 達(dá)沙替尼在兒童患者中的用藥特點(diǎn)

兒童急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）約占兒童白血病的15% ～ 20%，通常采用阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物為主的化療方式進(jìn)行治療，近年來靶向藥物的出現(xiàn)為兒童AML的治療提供了新選擇。達(dá)沙替尼是一種有效的廣譜酪氨酸激酶抑制劑，目前藥品說明書適應(yīng)證為“用于治療對(duì)伊馬替尼耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽性慢性髓細(xì)胞白血病慢性期、加速期和急變期的成年患者”，在小于18歲的患者中安全性和有效性尚未確立，故該藥用于兒童患者屬于超說明書用藥。有研究[1]指出，由于達(dá)沙替尼是具有抗c-KIT活性的多激酶抑制劑，可以提高成人核心結(jié)合因子相關(guān)性急性髓系白血?。–BF-AML）的治療療效，且安全性較好。達(dá)沙替尼用于兒童的Ⅰ期臨床試驗(yàn)已證實(shí)了其安全性[2]，而達(dá)沙替尼聯(lián)合化療治療CBF-AML患兒以及伴t（8；21）易位且合并有KIT D816變異的復(fù)發(fā)AML患兒，目前也正在Ⅰ期臨床研究中[3]?！秲和柘蛋籽≈委熯M(jìn)展》[1]中也將達(dá)沙替尼作為靶向治療的選擇之一。本例兒童患者為核心結(jié)合因子相關(guān)性急性髓系白血病，且KIT突變，屬于預(yù)后不良的突變，前期采用多種誘導(dǎo)化療方案效果欠佳，病情復(fù)發(fā)，故臨床基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上充分權(quán)衡利弊，經(jīng)患者家屬知情同意，考慮采用靶向藥物達(dá)沙替尼治療的方式。

2.2 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)本例患者發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)：患者首次服用達(dá)沙替尼30 min后即出現(xiàn)面部發(fā)熱、頸部瘙癢、喘憋等過敏反應(yīng)，90 min后出現(xiàn)過敏性休克，用藥與不良反應(yīng)的發(fā)生具有時(shí)間相關(guān)性；達(dá)沙替尼藥品說明書中未提及可致過敏性休克的不良反應(yīng)，通過檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)國外已有1例65歲女性患者在使用達(dá)沙替尼后致過敏性休克的相關(guān)報(bào)道[4]；患者停用達(dá)沙替尼經(jīng)一系列抗過敏、升壓、吸氧等對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)；患者入院時(shí)狀態(tài)良好，休克發(fā)生時(shí)急查心功能、感染等相關(guān)指標(biāo)，結(jié)果均未見異常，排除其他疾病的影響，查閱同期使用藥品伏立康唑的說明書中未提及過敏性休克的不良反應(yīng)，且后期患者未停用伏立康唑，也未再發(fā)生不良反應(yīng)。綜上判斷患者的過敏性休克“很可能”為達(dá)沙替尼所致。

2.3 達(dá)沙替尼致過敏性休克的可能因素

達(dá)沙替尼作為第二代酪氨酸激酶抑制劑，可強(qiáng)效抑制BCR-ABL激酶，還可抑制Scr、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體和c-KIT等激酶活性[5]。該藥致過敏性休克的機(jī)制尚不明確，國內(nèi)外也鮮有報(bào)道。有研究[6]稱異檸檬酸脫氫酶突變可導(dǎo)致患者對(duì)達(dá)沙替尼過敏。也有研究[7-8]指出可能的病理生理機(jī)制主要有類過敏反應(yīng)、遲發(fā)性過敏反應(yīng)以及抗原-抗體反應(yīng)等，具體發(fā)生機(jī)制還需要進(jìn)一步探討。達(dá)沙替尼藥代動(dòng)力學(xué)提示該藥經(jīng)口服后可被快速吸收，在0.5 ～ 3.0 h內(nèi)達(dá)到峰值濃度。研究[9]指出，達(dá)沙替尼的峰濃度、暴露量和清除率與前期各個(gè)劑量水平下的藥代動(dòng)力學(xué)在兒童和成人患者中相比均無明顯差異。但兒童服用達(dá)沙替尼存在明顯個(gè)體差異，其達(dá)峰時(shí)間為1 h（0.28 ～ 6.30 h），消除半衰期為2.3 h（1.7 ～ 5.3 h），藥動(dòng)學(xué)參數(shù)隨劑量成比例變化[10]。本例患者服藥后約1.5 h發(fā)生過敏性休克，符合該藥藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)?？紤]本例患者為兒童，臟器功能發(fā)育較成人有差異，且同期使用伏立康唑，伏立康唑?yàn)镃YP3A4酶抑制劑，而達(dá)沙替尼在體內(nèi)主要經(jīng)過細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)CYP3A4代謝，因此二者合用可能導(dǎo)致達(dá)沙替尼血藥濃度過高，增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 藥學(xué)建議

當(dāng)發(fā)生達(dá)沙替尼致過敏性休克時(shí)，應(yīng)立即停藥，及時(shí)給予吸氧、抗過敏等對(duì)癥治療，必要時(shí)進(jìn)行升壓處理。多國相關(guān)指南均推薦腎上腺素為藥物致過敏性休克救治的首選藥物，糖皮質(zhì)激素可以降低雙向反應(yīng)或遲發(fā)相反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。本例患者屬于Ⅲ級(jí)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，考慮到發(fā)病前期未能準(zhǔn)確鑒別休克屬于何種類型，在使用激素等多種藥物救治效果不佳時(shí)加用腎上腺素靜脈給藥，后患者血壓回升，癥狀好轉(zhuǎn)。對(duì)于本例嚴(yán)重不良反應(yīng)藥師已按照要求通過網(wǎng)絡(luò)上報(bào)至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，初次報(bào)告類型為嚴(yán)重不良反應(yīng)，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心反饋修改為新的嚴(yán)重不良反應(yīng)。目前達(dá)沙替尼引起過敏性休克的機(jī)制不明，國內(nèi)外鮮有報(bào)道，且達(dá)沙替尼藥動(dòng)學(xué)存在個(gè)體差異，在兒童患者中使用仍屬于超說明書用藥，建議臨床在將該藥應(yīng)用于兒童時(shí)充分權(quán)衡利弊，做到告知義務(wù)，在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下治療。國外報(bào)道和本例患者均屬于特殊年齡患者，不良反應(yīng)均為初次給藥時(shí)出現(xiàn)，故在患者初次用藥時(shí)，醫(yī)師和藥師應(yīng)做好用藥交待并密切關(guān)注患者情況，同時(shí)關(guān)注特殊人群用藥，警惕新的嚴(yán)重不良反應(yīng)，一旦發(fā)生過敏性休克，及時(shí)停藥并進(jìn)行搶救，明確腎上腺素對(duì)于過敏性休克的一線治療地位，促進(jìn)救治過程合理用藥，確?；颊哂盟幇踩?。