薤白中皂苷類化合物種類及其藥理作用的研究進展

趙書田劉理 秦嫚嫚 謝燕飛余軍

（江西中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化中心， 江西 南昌330006）

薤白為百合科蔥屬植物小根蒜Allium macrostemonBge.或薤Allium chinenseG.Don 的干燥鱗莖［1］，我國除新疆、青海外各省區(qū)均有生產(chǎn)，俄羅斯、朝鮮和日本也有分布［2］，其含有豐富的營養(yǎng)物質(zhì)和微量元素，如糖類、蛋白質(zhì)、脂肪、鈣、磷酸鹽、鐵、胡蘿卜素、VB1、VB2、VC和煙酸［3］，具有極高的食用價值和藥用價值，由于薤白自古以來主要以小根蒜入藥，故選小根蒜為主要研究對象。薤白作為《金匱要略》經(jīng)典名方“瓜蔞薤白半夏湯”“枳實薤白桂枝湯”中的重要組成藥物，其味辛、苦，性溫，無毒，具有理氣、寬胸、通陽、散結(jié)之功效，中醫(yī)長期用其治療胸悶刺痛、瀉痢后重、肺氣喘急等疾?。?］。其中，胸悶刺痛與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所指的冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ㄐ慕g痛、心肌梗死）關(guān)系密切［5］。目前，從薤白中共分離鑒定出百余個化合物，包括55 個含硫化合物、9 個含氮化合物、67 個皂苷類化合物，其中皂苷類化合物是薤白的主要活性成分［6］。故本文將從薤白中皂苷類化合物的組分和藥理作用兩個方面進行整理和歸納。通過對已有研究成果的總結(jié)分析，可以判斷該類化合物研究的發(fā)展趨勢，以期尋求新的突破點，并為薤白中皂苷類化合物的深入研究提供有力支撐。

1 化學(xué)成分

1992年，首次從薤白鱗莖中分離得到macrostemonoside A［7］，迄今為止共分離得到67 個皂苷類化合物［7?24］，均為甾體皂苷，見圖1、表1。根據(jù)皂苷元和糖基的不同，該類化合物可分為螺甾皂苷（1～20）、呋甾皂苷（21～65）、膽甾皂苷（66～67），皂苷元主要有smilagenin、sarsasapogenin、tigogenin、neotigogenin、samogenin、gitogenin、rokogenin、12?epirokogenin、gloriogenin 等；糖基中主要含有葡萄糖（Glc）、半乳糖（Gal）、木糖（xyl）和阿拉伯糖（Ara）等；連接情況分為2種，一種是Glc 連接于Gal 的2 位和3位，Gal 的端基連接于皂苷的C?3 位上；另一種是Glc 連接于Gal 的2位，Gal 的端基連接于皂苷的C?3 位上，另1 個Glc 則直接連接于甾體母核的C?26 位上。

表1 薤白中皂苷類化合物

續(xù)表1

圖1 薤白中皂苷類化合物結(jié)構(gòu)

2 藥理作用

薤白作為治療“胸痹”之要藥，以方劑形式多藥合用優(yōu)于單一用藥，如薤白常與瓜蔞合用治療心血管疾病。雷燕［25］通過結(jié)扎大鼠冠狀動脈左前降支構(gòu)建急性心肌缺血模型，用藥后發(fā)現(xiàn)，相較于瓜蔞或薤白單一用藥，瓜蔞與薤白配伍后抗急性心肌缺血所致的心肌損傷效果更為顯著。郭建恩等［26］研究發(fā)現(xiàn)，瓜蔞薤白半夏湯對動脈粥樣硬化小鼠有較好的治療作用，其機制與其調(diào)節(jié)血脂代謝、抑制炎癥相關(guān)。其他藥理作用見表2。

表2 薤白中皂苷類化合物藥理作用

續(xù)表2

2.1 抑制血小板聚集 至今以來，在小根蒜中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一系列能抑制血小板聚集的甾體皂苷類化合物。首次報道的是macrostemonoside A（1），他能在體外劑量依賴性地抑制ADP 誘導(dǎo)的兔血小板聚集（IC50值為0.065 mmol／L），效果優(yōu)于陽性對照藥物阿司匹林（IC50值為0.955 mmol／L）［7］。彭軍鵬等［8］成功分離出薤白皂苷E～G（25～27）、xiebai saponin I（10）、smilaxin A（11），分別檢測其對ADP 或血小板聚集因子（PAF）引起血小板聚集的抑制作用，IC50值分別為0.417、0.020、0.410、0.078、0.082 mmol／L。此外，陳海峰等［16，23］從薤白鱗莖中分離得到化合物39、41、48、54～56，通過生物測定法發(fā)現(xiàn)，這一類皂苷可抑制CD40 配體（CD40L）表達，抑制血小板與中性粒細胞的粘附。Feng 等［27］通過建立冠心?。–HD）大鼠模型發(fā)現(xiàn)，薤白中化合物14、54～56、59～60 對ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集具有抑制作用［23］，其分子機制可能是抑制血小板中PI3K表達和Akt 的磷酸化。馮俊靈等［28］灌胃給予大鼠不同濃度薤白總皂苷提取物，檢測其血小板膜表面關(guān)鍵粘附分子糖蛋白CD62P 表達，結(jié)果表明，高劑量薤白總皂苷的抑制效果更明顯，其中，差異蛋白calreticulin、actin、LIM and SH3 domain protein 1、RCG55135、protein phosphatase1、suppressor of IKBKE1、ribulose?5?phosphate?3?epimerase 可能在薤白皂苷抗血小板活化及聚集過程中起關(guān)鍵作用。Wang等［42］研究顯示，薤白皂苷能降低血漿纖維蛋白原（Fib）表達，延長大鼠動脈血的凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT），從而起到抑制冠心病模型大鼠血小板聚集的作用。

2.2 降血脂和抗動脈粥樣硬化 在高血脂癥大鼠模型中，薤白具有較好的降血脂作用，能降低血清中總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL?C）水平，并升高高密度脂蛋白（HDL?C）水平，降低肝、脾指數(shù)［30］和動脈粥樣硬化指數(shù)（AI）［31］。在家兔模型中，薤白95%乙醇提取物能促進前列腺素E1分泌，提高血小板腺苷酸環(huán)化酶活性，增加內(nèi)源性的環(huán)磷酸腺苷水平，抑制血小板酸的合成［32］。Xie等［33］研究表明，將macrostemonoside A（1）加入飼料中喂食1 個月，能降低大鼠血糖、甘油三脂、TC、LDL?C 水平，對高血糖和高血脂有治療作用，其機制可能與Na＋?K＋?ATP酶、蘋果酸脫氫酶活性降低，總脂酶活性升高有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)為macrostemonoside A（1）作為有效的抗肥胖先導(dǎo)化合物提供潛在的治療前景。此外，macrostemonoside A（1）可促進3T3?L1 脂肪細胞內(nèi)脂素的合成和分泌，對減輕胰島素抵抗和糖尿病有積極作用［34］。

2.3 保護心血管 薤白可以調(diào)節(jié)脂類和蛋白質(zhì)代謝平衡，減輕急性心肌缺血對大鼠機體造成的損傷［39］。薤白5% 乙醇提取物可以通過抑制高鉀和去甲腎上腺素所激活的鈣通道發(fā)揮擴血管的作用［35］。薤白提取物可調(diào)節(jié)大鼠主動脈5?HT1D和5?HT2A受體基因的轉(zhuǎn)錄，對抑郁癥大鼠血管內(nèi)皮功能具有保護作用［36］。此外，吳以嶺等［37］用高L?蛋氨酸建立氣滯型血管內(nèi)皮損傷大鼠模型，發(fā)現(xiàn)薤白給藥組大鼠炎癥相關(guān)因子COX?2、COX?1，氧化應(yīng)激相關(guān)因子iNOS 及血管舒縮相關(guān)因子ECE、eNOS 的基因轉(zhuǎn)錄水平降低，與抗氧化有關(guān)的SOD 表達增加，說明薤白可以通過抑制炎癥、降低氧化應(yīng)激來保護血管內(nèi)皮免受損傷。薤白還能延長異丙腎上腺素所致常壓缺氧小鼠的存活時間，降低心肌耗氧量，縮短心律失常的維持時間，降低心律失常的發(fā)生率［38］。

2.4 抗腫瘤 研究表明，薤白20% 乙醇提取物能抑制佛波酯（TPA）誘導(dǎo)的HeLa 細胞的膜磷脂合成過程，從而抑制細胞的粘附和遷移，在小鼠二階段皮膚癌模型和二階段肺癌模型中均顯示出抗腫瘤活性［40］。Baba 等［14］進一步發(fā)現(xiàn)，laxogenin（9）、xiebai saponin I（10）、smilaxin A（11）3 種皂苷在二階段肺癌過程中發(fā)揮重要作用。薤白總皂苷能降低HeLa 細胞的線粒體膜電位，提高Bax 轉(zhuǎn)錄水平，增強caspase?3、caspase?9 活性，從而抑制腫瘤細胞的增殖，誘導(dǎo)其凋亡［41］。薤白甲醇粗提取物對肺癌A549、PC?9 細胞增殖有抑制作用，其機制與調(diào)控EGFR／PI3K／mTOR 與RAF／MAPK 信號通路有關(guān)［19］。幾種單一皂苷，如macrostemonoside C（24）、化合物40、47、51～52，表現(xiàn)出對MCF?7、SF?268、NCI?H460 腫瘤細胞的生長抑制作用［16?18］。macrostemonoside A（1）可通過激活caspase 活性，降低Bcl?2 表達，誘導(dǎo)細胞凋亡，從而抑制人類結(jié)直腸癌細胞SW480 的增殖［42］。

2.5 抗痙攣 在我國，薤白湯在臨床上廣泛用于支氣管哮喘的治療。采用組胺致離體豚鼠氣管片收縮模型進行藥效篩選，發(fā)現(xiàn)薤白鱗莖中皂苷類化合物是薤白平喘作用的有效部位［43］。現(xiàn)代生物學(xué)實驗表明，薤白鱗莖95%乙醇提取物和二氯甲烷提取物可延長磷酸組胺誘導(dǎo)豚鼠的哮喘潛伏期。此外，薤白提取物還能降低哮喘豚鼠IL?6、TXB2 水平，提高6?酮?PGF1α 表達，其機制可能是通過控制炎癥反應(yīng)，緩解支氣管平滑肌痙攣來實現(xiàn)的［44］。

2.6 抗菌 薤白70%乙醇提取物對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、青霉菌、釀酒酵母、黑曲霉這5 種常見微生物均有抑制作用。穩(wěn)定性實驗表明，溫度和pH 值對提取物的抑菌效果有較大影響［45］。此外，薤白原汁能有效抑制金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、大腸桿菌、尋常變形桿菌、四角小球菌、產(chǎn)氣腸桿菌、八疊球菌等生長，且具有熱穩(wěn)定性。也有研究表明，薤白地下莖的抗菌活性遠高于地上部分［46］。

2.7 抗氧化 陳錫雄［47］研究發(fā)現(xiàn)，薤白原汁可有效清除醉酒大鼠氧化應(yīng)激產(chǎn)生的羥基自由基。李向紅等［48］研究表明，薤白提取物抗氧化的作用機制可能為提高大鼠血清超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）活性，同時抑制血清脂質(zhì)過氧化物的形成。此外，薤白葉片和鱗莖中總皂苷的濃度與其抗氧化能力具有明顯的量效關(guān)系，總皂苷濃度越高，其抗氧化能力越強，在相同濃度下，其對O2－的清除能力強于抗壞血酸，但還原能力較弱［49］。

2.8 其他 薤白皂苷可能還具有抑制肝酶、鎮(zhèn)痛和抗抑郁等作用。薤白鱗莖水提物能降低小鼠P450 水平，抑制肝臟藥物代謝酶［50］。吳洪元［51］通過構(gòu)建3 種缺氧模型（常壓低氧、NaNO2中毒組織缺氧、異丙腎上腺素增加耗氧量），利用熱板法和醋酸扭體法證明，粗制薤白水提物對小鼠具有鎮(zhèn)痛作用，能延長小鼠耐缺氧時間。Lee 等［52］通過強迫游泳實驗和尾部懸吊實驗中的絕望行為來評估薤白水提取物的抗抑郁樣活性，薤白組小鼠與5?溴?2?脫氧尿苷結(jié)合的細胞比例提高，而且海馬體中BDNF 表達提高，這些結(jié)果表明薤白具有抗抑郁活性，其機制可能與促進神經(jīng)再生和BDNF 釋放有關(guān)。Chen 等［53］發(fā)現(xiàn)，抑郁癥大鼠口服薤白水提取物后，血脂和?；鈮A的代謝可恢復(fù)到正常水平，證明薤白具有調(diào)節(jié)抑郁癥患者代謝變化和抗抑郁的作用。

3 結(jié)語

薤白在臨床廣泛用于治療胸痹、心絞痛、哮喘等疾病，皂苷類化合物是其主要的藥效成分。本文對從薤白中分離出的64 個皂苷類化合物進行綜述，并分類闡述不同薤白皂苷和薤白提取物的藥理作用，如抑制血小板聚集、降血脂和抗動脈粥樣硬化、保護血管內(nèi)皮、抗腫瘤、止痙攣、抗氧化、抗菌、抗抑郁等。由于大量單體化合物的分離純化依然存在較大的技術(shù)難度，目前針對薤白皂苷的藥效學(xué)研究大多是使用的薤白總皂苷提取物，同時缺乏深入的分子機制研究。因此，一方面通過化學(xué)合成的方式獲得足夠的薤白皂苷單體化合物及其修飾產(chǎn)物，可深入研究單體成分的藥效學(xué)作用和分子機制，為臨床挖掘潛在的前體藥物提供理論依據(jù)；另一方面利用組學(xué)技術(shù)，將反映化學(xué)組分多樣性的物質(zhì)組學(xué)與反映藥理機制的轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)或代謝組學(xué)聯(lián)系起來，可在遵循多組分入藥的前體下，進一步通過現(xiàn)代科學(xué)手段闡明傳統(tǒng)中藥的現(xiàn)代藥理機制，為中醫(yī)藥現(xiàn)代化提供新的科學(xué)思路。