天然透皮吸收促進(jìn)劑的研究進(jìn)展

閆治攀 李俊江 詹文強(qiáng) 武瑞潔 劉書(shū)斌 唐韶華

（1.甘肅省中醫(yī)院， 甘肅 蘭州730050； 2.蘭州市城關(guān)區(qū)拱星墩焦家灣街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心， 甘肅 蘭州730030）

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是指通過(guò)皮膚給藥而起到局部或者全身治療作用的一類制劑，因其可避免首過(guò)效應(yīng)、胃腸道破壞、可提高生物利用度，降低毒性和副作用，延長(zhǎng)單次給藥治療時(shí)間等優(yōu)勢(shì)，已成為第3 代藥物制劑開(kāi)發(fā)研究的熱點(diǎn)之一。但是，藥物的自身理化性質(zhì)以及皮膚的屏障作用等因素均給藥物經(jīng)皮吸收行為帶來(lái)很大的影響，造成藥物吸收率低，難以達(dá)到有效的血藥濃度。為提高藥物的吸收率，一般加入透皮吸收促進(jìn)劑來(lái)提高藥物的經(jīng)皮滲透效果，已成為經(jīng)皮給藥藥物開(kāi)發(fā)研究的重要環(huán)節(jié)［1］。近年來(lái)，化學(xué)透皮吸收促進(jìn)劑和天然透皮吸收促進(jìn)劑在經(jīng)皮給藥制劑的開(kāi)發(fā)應(yīng)用中比較成熟，化學(xué)透皮吸收促進(jìn)劑的適用性、作用機(jī)制、安全性等研究也日趨成熟，目前國(guó)內(nèi)學(xué)者關(guān)于天然透皮吸收促進(jìn)劑的報(bào)道多聚焦于應(yīng)用和作用機(jī)制領(lǐng)域［2?4］，但關(guān)于天然透皮吸收促進(jìn)劑的適用性和安全性領(lǐng)域的報(bào)道鮮見(jiàn)，本文就近幾年關(guān)于天然透皮吸收促進(jìn)劑的應(yīng)用、作用機(jī)制、適用性和安全性進(jìn)行歸納，以期為天然透皮吸收促進(jìn)劑的合理應(yīng)用提供參考。

1 天然透皮吸收促進(jìn)劑應(yīng)用情況

20 世紀(jì)90 年代，Williams 等發(fā)現(xiàn)植物油具有促進(jìn)透皮吸收的作用［1］，從而開(kāi)啟了天然透皮吸收促進(jìn)劑的研究，關(guān)于其應(yīng)用情況的相關(guān)報(bào)道很多［1，4］。研究表明，天然透皮吸收促進(jìn)劑不論是單用，還是與其他透皮促進(jìn)劑聯(lián)合使用，對(duì)模型藥物均具有良好的促進(jìn)透皮吸收作用。天然透皮吸收促進(jìn)劑的研究領(lǐng)域不僅局限在中藥揮發(fā)油，在其他中藥化學(xué)成分領(lǐng)域亦有新的進(jìn)展，主要天然透皮吸收促進(jìn)劑應(yīng)用情況見(jiàn)表1～2。

表1 天然透皮吸收促進(jìn)劑應(yīng)用近況

續(xù)表1

表2 天然透皮吸收促進(jìn)劑聯(lián)合應(yīng)用近況

2 天然透皮吸收促進(jìn)劑促透作用機(jī)制研究

從天然透皮吸收促進(jìn)劑的應(yīng)用情況來(lái)看，其種類主要集中在中藥揮發(fā)油等萜烯類化合物中［1］。早在20 世紀(jì)90年代就有研究發(fā)現(xiàn)，中藥萜（烯）類成分可不同程度地改變皮膚的生理結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)，進(jìn)而增加皮膚的通透性；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，天然透皮吸收促進(jìn)劑促透機(jī)制主要為增加細(xì)胞膜的流動(dòng)性，破壞或擾亂角質(zhì)層角質(zhì)細(xì)胞間脂質(zhì)排列，直接抽提角質(zhì)層脂質(zhì)成分，破壞角質(zhì)層蛋白質(zhì)致密結(jié)構(gòu)，增加皮膚血流量，增加皮膚的儲(chǔ)庫(kù)作用等［44］。

郭淑娟［45］采用經(jīng)典實(shí)驗(yàn)和計(jì)算機(jī)模擬相結(jié)合的方法，從現(xiàn)象及分子機(jī)制層面探討冰片對(duì)于親水性藥物或分子量較大藥物的促透效果更為顯著的內(nèi)在機(jī)制，根據(jù)電鏡結(jié)果分析，冰片通過(guò)擾亂角質(zhì)層層狀結(jié)構(gòu)，使角質(zhì)層發(fā)生彎曲，層間空隙增大，進(jìn)而促進(jìn)藥物的經(jīng)皮滲透；在分子層面發(fā)現(xiàn)，冰片通過(guò)擾亂角質(zhì)層脂質(zhì)中神經(jīng)醜胺A 鏈、B 鏈及游離脂肪酸分子的有序參數(shù)，破壞角質(zhì)層脂質(zhì)的有序排列，并且通過(guò)增大藥物的擴(kuò)散系數(shù)，從而促進(jìn)藥物的滲透，且對(duì)于分子量大的藥物或親水性藥物具有顯著的促透效果。

研究發(fā)現(xiàn)，薄荷醇亦表現(xiàn)出相同的作用機(jī)制，主要體現(xiàn)在2 個(gè)方面，一是改變角質(zhì)層的微觀結(jié)構(gòu)，與脂質(zhì)分子頭基形成連續(xù)氫鍵，破壞脂質(zhì)間的氫鍵網(wǎng)絡(luò)，使角質(zhì)層結(jié)構(gòu)變得紊亂、疏松進(jìn)而降低皮膚的屏障作用；二是表現(xiàn)出與脂質(zhì)分子層中的膽固醇具有較強(qiáng)的親和力，增加角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層的流動(dòng)性，使得藥物的滲透率提高［46］。但高濃度的薄荷醇可減弱與脂質(zhì)分子之間的相互作用，增強(qiáng)與藥物（高分子）之間的相互作用，從而發(fā)揮促透效果［46?47］。

當(dāng)歸揮發(fā)油主要是通過(guò)破壞角質(zhì)層脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，進(jìn)而增大藥物在細(xì)胞間的擴(kuò)散系數(shù)［48］。丁香酚是通過(guò)對(duì)角質(zhì)層脂質(zhì)的提取，進(jìn)而改善藥物在角質(zhì)層中的分配［49］。亦有報(bào)道顯示，丁香揮發(fā)油中的丁香酚、異丁香酚、石竹烯等酚類化合物可使角質(zhì)層中角蛋白等蛋白質(zhì)變性，進(jìn)而改變細(xì)胞膜磷脂的通透性［16］。桉葉油則是通過(guò)擾亂或破壞角質(zhì)細(xì)胞間類脂雙分子層結(jié)構(gòu)，進(jìn)而增加通透性；且液晶結(jié)果變化與桉葉油呈濃度依賴性，但未破壞類脂分子結(jié)構(gòu)［50］。梁麗萍、蘭頤等［44，51］研究表明，蔓荊子揮發(fā)油、桂枝揮發(fā)油、花椒油對(duì)角質(zhì)層作用與氮酮相似，通過(guò)抽提脂質(zhì)以及改變角蛋白構(gòu)象，增加結(jié)構(gòu)無(wú)序性，降低皮膚屏障功能，對(duì)活性表皮細(xì)胞模型Ca2＋泵均有抑制作用，通過(guò)影響膜內(nèi)外Ca2＋平衡，增加膜流動(dòng)性，從而促進(jìn)藥物透過(guò)皮膚。阮文懿等［22］研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)辛揮發(fā)油可導(dǎo)致皮膚角質(zhì)層中的脂質(zhì)和角蛋白構(gòu)象發(fā)生紊亂，進(jìn)而增加皮膚的滲透性。

杜香揮發(fā)油可以提高藥物向皮膚中分配，通過(guò)改變皮膚的溶解度參數(shù)，促進(jìn)藥物向皮膚深層擴(kuò)散，從而提高藥物的經(jīng)皮透過(guò)。杜香揮發(fā)油改變皮膚的溶解度參數(shù)使其最接近藥物，因此杜香揮發(fā)油表現(xiàn)出最強(qiáng)的促透活性［52］。川芎揮發(fā)油主要是通過(guò)增加皮膚血管內(nèi)血流量，促進(jìn)藥物從表皮和真皮層到毛細(xì)血管的消除［53］。益智仁揮發(fā)油的促滲透作用機(jī)制則是增加皮膚的儲(chǔ)庫(kù)作用［54］。

3 天然透皮吸收促進(jìn)劑適用性研究

薄荷醇對(duì)不同極性藥物顯現(xiàn)出不同的促滲效果，王景雁等［55］研究發(fā)現(xiàn)，薄荷醇能夠顯著促進(jìn)不同極性藥物的經(jīng)皮吸收，且與濃度呈正相關(guān)?？傮w看來(lái)，薄荷醇親脂性藥物的體外透皮吸收促滲作用強(qiáng)于親水性藥物，并具有明顯的儲(chǔ)庫(kù)效應(yīng)［46］。王暉等［56］研究表明，不同濃度薄荷醇均可能影響藥物的經(jīng)皮吸收，但濃度過(guò)低和過(guò)高均不利于促進(jìn)藥物的滲透，因此薄荷醇作為透皮促滲劑常用的濃度為1%～5%［46］。

桉葉油對(duì)不同極性藥物的促滲作用與薄荷醇相反。王鵬等［25］以川芎嗪和梔子苷為親脂性和親水性模型藥物，利用反向滲析法考察桉油對(duì)梔子苷、川芎嗪的皮膚藥動(dòng)學(xué)行力的影響，結(jié)果顯示，桉油對(duì)梔子苷、川芎嗪的經(jīng)皮促滲倍數(shù)（ER）分別為13.79、11.40，對(duì)親水性和親脂性藥物均具良好的在體促滲效果，對(duì)親水性藥物的促滲效果稍好，且與化學(xué)促滲劑氮酮比較，具有相對(duì)溫和、刺激性小的優(yōu)勢(shì)。現(xiàn)代研究表明，冰片能夠促進(jìn)藥物穿透多種人體屏障，如血腦屏障、胃腸道、皮膚及其他黏膜系統(tǒng)等［18］。在胃腸道疾病方面，冰片能顯著提高川芎嗪、尼群地平、利福平、尼莫地平等藥物的吸收，在開(kāi)發(fā)治療胃腸道體內(nèi)凝膠等制劑方面具有獨(dú)特的促透特性。

依據(jù)藥物的功能主治及透皮特性，可使藥物在發(fā)揮治療作用的同時(shí)促進(jìn)處方中其他藥物的經(jīng)皮吸收，進(jìn)而達(dá)到藥輔合一的效果。王秀敏等［57］研發(fā)的參黃凝膠劑處方中含有丁香，在劑型開(kāi)發(fā)過(guò)程中，丁香揮發(fā)油不僅可以發(fā)揮治療作用，同時(shí)也起到天然透皮吸收促進(jìn)劑的作用。研究結(jié)果表明，3%丁香揮發(fā)油對(duì)處方中大黃酸的促透效果最佳，累積滲透量為（120.11±8.84）μg／cm2，增滲倍數(shù)為2.93，明顯強(qiáng)于其他化學(xué)透皮吸收促進(jìn)劑和天然透皮吸收促進(jìn)劑。王建明等［58］采用氮酮、黃連生物堿、桉葉油、尿素為透皮促進(jìn)劑，考察它們對(duì)丁香苦苷的透皮吸收的影響，通過(guò)單因素試驗(yàn)結(jié)合正交試驗(yàn)法優(yōu)化得到6%氮酮和4%桉葉油聯(lián)合使用時(shí)對(duì)丁香苦苷的促透效果最佳，桉葉油在處方中作為透皮促進(jìn)劑的同時(shí)又能與丁香苦苷產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用。蛇床子揮發(fā)油具有殺蟲(chóng)止癢、燥濕祛風(fēng)的功效，用于治療濕疹瘙癢、陰癢帶下等癥［59］，因此，將蛇床子油與治療皮膚濕疹和瘙癢等癥的中西藥物合用，可起到促滲及治療的雙重效果。其他天然透皮吸收促進(jìn)劑多是辛味中藥（如細(xì)辛、蒼術(shù)、當(dāng)歸等）的主要成分，多具有消炎、鎮(zhèn)靜、止痛等藥理作用，而天然透皮吸收促進(jìn)劑促滲效果研究的模型藥物多聚集在顱痛定、布洛芬、士的寧、大黃藤素等解熱、消炎、鎮(zhèn)靜、止痛等藥物，在這些藥物的外用制劑中，加入相應(yīng)功效的中藥透皮吸收促進(jìn)劑，亦可起到藥輔合一的效果。

4 天然透皮吸收促進(jìn)劑安全性研究

天然透皮吸收促進(jìn)劑具有時(shí)滯短、效果好、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，有著廣闊的發(fā)展前景。近幾年，隨著對(duì)天然透皮吸收促進(jìn)劑促滲規(guī)律、促滲機(jī)制、安全性研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)天然透皮吸收促進(jìn)劑亦像化學(xué)透皮吸收促進(jìn)劑存在著安全性問(wèn)題。

4.1 天然透皮吸收促進(jìn)劑自身安全性 楊文國(guó)等［60］通過(guò)對(duì)33 種辛味中藥揮發(fā)油皮膚細(xì)胞毒性研究發(fā)現(xiàn)，33 味中藥揮發(fā)油之間的皮膚促滲效果相差不大，但皮膚細(xì)胞毒性卻相差懸殊，毒性最低的荊芥油和最高的肉桂油之間相差39倍，提示辛味中藥揮發(fā)油透皮促進(jìn)劑應(yīng)用前景的最主要因素可能是其皮膚毒性。何貝軒、周飛等［61?62］研究發(fā)現(xiàn)，益母草揮發(fā)油和木香揮發(fā)油對(duì)斑馬魚(yú)胚胎發(fā)育有一定毒性，其中木香揮發(fā)油對(duì)12 hpf 的斑馬魚(yú)胚胎表現(xiàn)出明顯的致畸性，對(duì)24 hpf 的斑馬魚(yú)表現(xiàn)出延遲發(fā)育和一定的特異性心臟毒性，導(dǎo)致心臟畸形、心包水腫、心率隨濃度增大而減小。而益母草揮發(fā)油對(duì)斑馬魚(yú)胚胎具有致死性和致畸性，同時(shí)使斑馬魚(yú)胚胎心率減慢，身體形態(tài)發(fā)生變化，且毒性隨著時(shí)間和濃度的增加而增強(qiáng)。趙紹哲等［63］探討細(xì)辛揮發(fā)油不同富集組分對(duì)小鼠急性毒性的影響，研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)辛揮發(fā)油不同組分對(duì)小鼠均表現(xiàn)出毒性反應(yīng)，其中以細(xì)辛總揮發(fā)油的毒性表現(xiàn)最強(qiáng)，富集甲基丁香酚組分毒性發(fā)作潛伏期短。

4.2 中藥配伍禁忌 中藥配伍禁忌是指藥物配合后，能產(chǎn)生或者增強(qiáng)藥物的毒副作用，降低或者喪失療效，主要包括“十八反”和“十九畏”，妊娠禁忌是指婦女妊娠期間應(yīng)禁止使用或須謹(jǐn)慎使用的藥物。在“十八反”中常作為天然透皮吸收促進(jìn)劑來(lái)源的中藥包括細(xì)辛與主治跌打損傷的藜蘆屬于中藥配伍的相反，現(xiàn)代研究表明，藜蘆與細(xì)辛配伍后產(chǎn)生毒性，其產(chǎn)生毒性可能是通過(guò)抑制CYP1A2、CYP3A4、CYP2E1 同工酶的活性，進(jìn)一步抑制一些物質(zhì)代謝，引起這些物質(zhì)代謝緩慢，在體內(nèi)積蓄并引發(fā)毒性；或是通過(guò)誘導(dǎo)這些酶，使一些前致癌物被激活而加劇毒性，也有可能通過(guò)抑制或誘導(dǎo)其他同工酶而產(chǎn)生毒性［64］。根據(jù)中醫(yī)藥理論，妊娠禁忌的中藥包括藥性猛烈且毒性強(qiáng)的藥物、活血化瘀藥、行氣破氣藥、辛熱藥、滑利藥等。莪術(shù)是37 種禁用藥之一，研究表明，莪術(shù)根莖有效成分具有抗早孕和抗著床作用，莪術(shù)油有止孕作用，同時(shí)對(duì)正常孕小鼠子代反射行為功能具有不良影響［65］。因此，中藥處方在開(kāi)發(fā)成外用制劑的過(guò)程中，以透皮吸收促進(jìn)劑作為促滲成分時(shí)，中藥配伍禁忌理論應(yīng)當(dāng)引起重視。

5 結(jié)語(yǔ)

目前，對(duì)天然透皮吸收促進(jìn)劑促透作用的研究，不再單純的以化學(xué)藥物為模型研究天然透皮吸收促進(jìn)劑對(duì)藥物的促滲作用，同時(shí)對(duì)天然透皮吸收促進(jìn)劑在中藥復(fù)方中的應(yīng)用、促滲作用機(jī)制、促滲規(guī)律及適用性和安全性等方面的研究亦在不斷深入［46］。特別是基于系統(tǒng)研究和數(shù)據(jù)挖掘闡明天然透皮吸收促進(jìn)劑透皮促滲效果與藥性特征之間的規(guī)律，在中醫(yī)藥性理論指導(dǎo)下，結(jié)合現(xiàn)代的透皮吸收促進(jìn)劑評(píng)價(jià)方法，進(jìn)而從不同類型中藥中選擇和發(fā)現(xiàn)高效低毒的透皮促滲劑［66?67］，為天然透皮吸收促進(jìn)劑的應(yīng)用研究提供了理論與實(shí)踐依據(jù)。