微波消融與手術(shù)治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移臨床療效的meta分析

張雪婷，周祖邦，時潤莉，姜自容，薛亞娥，張明華

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）發(fā)病率居世界第三，病死率居世界第二［1］，常轉(zhuǎn)移到肝組織，15%～25%的患者在檢查和確診CRC 時己伴有肝轉(zhuǎn)移［2］。指南推薦結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastases，CRLM）的最佳治療措施是肝切除術(shù)（hepatic resection，HR）［3］，但只有17%～20%患者能夠行HR，多數(shù)病例由于腫瘤負(fù)荷及并發(fā)癥等情況不能手術(shù)治療［4］。近年來，微波消融（MWA）已被應(yīng)用于臨床治療CRLM患者，為不可切除CRLM 患者提供了另一種可行的治療手段［5-7］。本文通過meta 分析比較MWA 與HR治療CRLM 患者臨床療效以供臨床決策參考。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)并輔以人工檢索維普、萬方、中國知網(wǎng)、Embase、Cochrane library、Pubmed 等數(shù)據(jù)庫中所有關(guān)于MWA 與HR 治療CRLM 臨床效果的對比文獻(xiàn)，檢索日期的范圍為2000年1月1日至2020年9月5日。英文檢索詞有：colorectal liver metastases，liver metastasis of colorectal cancer，CRLM，surgery，hepatic resection，surgical resection，microwave ablation，microwave coagulation；中文檢索詞有：大腸癌肝轉(zhuǎn)移、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移、切除、肝切除、手術(shù)、微波、微波消融、微波凝固、微波治療。檢索方法依照Cochrane 評價標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①首診為CRLM 患者；②納入文獻(xiàn)為MWA 與HR 治療CRLM 臨床療效的相關(guān)對照研究，語種僅包括中英文；③觀察組治療措施為MWA，對照組治療措施為HR；④數(shù)據(jù)完整，至少含有生存率這一指標(biāo)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①CRLM 患者接受MWA+HR 聯(lián)合治療；②僅有MWA 或HR 對CRLM 的療效評估；③研究資料不完善；④全文不能獲得、綜述、大會摘要、重復(fù)發(fā)表或評論類文獻(xiàn)。

1.3 方法

1.3.1 數(shù)據(jù)提取 指派2 名評估員各自篩讀文獻(xiàn)并提取資料，出現(xiàn)爭議互相討論決定或由第3 名評估員判定。對不符合納入條件的文獻(xiàn)標(biāo)注排除原因。資料析取包括：文獻(xiàn)名稱，見刊時間，國家，作者，患者一般資料，干預(yù)手段，結(jié)果指標(biāo)等。

1.3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 依據(jù)所納文獻(xiàn)的類型行質(zhì)量評價，隨機(jī)對照研究通過Jadad 量表［8］做出評價，非隨機(jī)對照研究通過文獻(xiàn)質(zhì)量評價量表（Newcastle-Ottowa Scale，NOS）［9］做出評價，分?jǐn)?shù)≥6 分說明質(zhì)量可靠。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

依據(jù)Cochrane 手冊，通過RevMan 5.3 軟件做出基于統(tǒng)計(jì)學(xué)的數(shù)據(jù)分析，所得結(jié)果利用森林圖展現(xiàn)。變量分析全部采取95%可信區(qū)間（CI），計(jì)數(shù)檢驗(yàn)資料全部通過優(yōu)勢比（OR）表示，計(jì)量檢驗(yàn)資料全部通過均數(shù)差（MD）表示，異質(zhì)性全部采用I2檢驗(yàn)，I2≤50%代表無異質(zhì)性，利用固定效應(yīng)模型方法分析，I2＞50%代表存在異質(zhì)性，利用隨機(jī)效應(yīng)模型方法分析。若納入文獻(xiàn)篇數(shù)達(dá)到10 篇，則制作漏斗圖，評定發(fā)表偏倚。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢累積獲得571 篇文獻(xiàn)，根據(jù)要求甄別后共納入13 篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選過程見圖1。包括回顧性隊(duì)列研究8 篇［10-17］，病例對照研究3 篇［18-20］，隨機(jī)對照研究2 篇［21-22］，共1 470 例患者，其中MWA 組662例，HR 組808 例。納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

2.2 質(zhì)量評價

對于納入的11 篇非隨機(jī)對照研究利用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表做出評價，囊括對象選擇、組間的可比性、結(jié)果測量三個指標(biāo)總分共計(jì)9 分，其中5 篇［10-12，18-19］評為7 分，5 篇［13-16，20］評為8 分，1 篇［17］評為9 分。對于隨機(jī)對照研究，利用Jadad 量表做出評價，依據(jù)評分指標(biāo)（隨機(jī)、盲法、數(shù)據(jù)完整性），納入的2 篇文獻(xiàn)［21-22］均偏倚風(fēng)險較低。

2.3 meta 分析結(jié)果

2.3.1 不同治療年限生存率 11 篇文獻(xiàn)［10-17，19-20，22］報道了MWA 組與HR 組CRLM 患者的1年生存率，其中1 項(xiàng)研究屬于無效數(shù)據(jù)，研究之間不存在異質(zhì)性（I2=0，P=0.49），采用固定效應(yīng)分析模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，meta 分析提示兩組患者1年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.09，95%CI=0.69～1.73，P＞0.05）（圖2）。

10 篇文獻(xiàn)［10，12-18，20，22］報道了MWA 組與HR 組CRLM 患者的2年生存率，各研究之間不存在異質(zhì)性（I2=34%，P=0.14），采用固定效應(yīng)分析模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，meta 分析提示兩組患者2年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.04，95%CI=0.72～1.52，P＞0.05）（圖3）。

9 篇文獻(xiàn)［10，13-17，19-20，22］報道了MWA 組與HR 組CRLM 患者的3年生存率，各研究之間不存在異質(zhì)性（I2=0%，P=0.82），采用固定效應(yīng)分析模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，meta 分析提示兩組患者3年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.07，95%CI=0.83～1.38，P＞0.05）（圖4）。

6 篇文獻(xiàn)［10，13-15，17，21］報道了MWA 組與HR 組CRLM 患者的5年生存率，各研究之間不存在異質(zhì)性（I2=0%，P=0.75），采用固定效應(yīng)分析模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，meta 分析提示兩組患者5年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR=0.78，95%CI=0.57～1.05，P＞0.05（圖5）。

2.3.2 不同治療年限無瘤生存率 4 篇文獻(xiàn)［13-15，19］報道了MWA 組與HR 組CRLM 患者的1年和3年無瘤生存率，各研究之間不存在異質(zhì)性（1年的I2=14%，P=0.32，3年的I2=0，P=0.92），采用固定效應(yīng)分析模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，meta 分析提示兩組患者1年無瘤生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.66，95%CI=0.41～1.07，P＞0.05）（圖6）；3年無瘤生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.87，95%CI=0.61～1.25，P＞0.05）（圖7）。

3 篇文獻(xiàn)［13-15］報道了MWA 組與HR 組CRLM患者的5年無瘤生存率，各研究之間不存在異質(zhì)性（I2=0%，P=0.43），采用固定效應(yīng)分析模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，meta 分析提示兩組患者5年無瘤生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.77，95%CI=0.47～1.26，P＞0.05）（圖8）。

2.3.3 嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率 6 篇文獻(xiàn)［10，12-15，20］報道了MWA 組與HR 組CRLM 患者的術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率，各研究之間不存在異質(zhì)性（I2=0，P=0.64），采用固定效應(yīng)分析模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，meta 分析提示兩組患者嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，（OR=0.24，95%CI=0.12～0.47，P＜0.05）（圖9），MWA組比HR 組CRLM 患者的術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率低。

2.3.4 住院時間 8 篇文獻(xiàn)［10-11，13，16，18-19，21-22］報道了MWA 組與HR 組CRLM 患者的住院時間，各研究之間存有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=92%，P＜0.05），采用隨機(jī)效應(yīng)分析模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，meta 分析提示：與HR 組相比，MWA 組CRLM 患者的住院時間縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-7.02，95%CI=-8.46～-5.58，P＜0.05）（圖10）。

2.3.5 住院費(fèi)用 4 篇文獻(xiàn)［10，16，18，21］報道了MWA 組與HR 組CRLM 患者的住院治療費(fèi)用，各研究之間存有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=94%，P＜0.05），采用隨機(jī)效應(yīng)分析模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，meta 分析提示：與HR 組相比，MWA 組CRLM 患者的住院治療費(fèi)用降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-2.24，95%CI=-2.81～-1.66，P＜0.05）（圖11）。

2.4 發(fā)表偏倚

利用RevMan 5.3 軟件對1、2年生存率的發(fā)表偏倚制作漏斗圖，漏斗圖顯示出兩側(cè)基本對稱，證明無發(fā)表偏倚（圖12、13）。

3 討論

肝轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致CRC 患者死亡的主要原因，既往文獻(xiàn)報道CRLM 患者未接受臨床治療的中位生存期僅為6.9 個月，5年生存率幾乎為0［23］。因此，有必要采取合理的治療措施以改善患者生存時間。目前臨床仍將手術(shù)作為CRLM 患者治療的主要手段，但多數(shù)患者由于身體機(jī)能低下、腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移等已不具備手術(shù)條件。MWA 治療為不可切除CRLM 患者提供了新的選擇，可有效改善患者預(yù)后［24-25］。較射頻消融而言，MWA 具有加熱速度快、瘤內(nèi)溫度較高、對“熱沉效應(yīng)“敏感性低、允許的消融區(qū)更大等特點(diǎn)［3，26-27］。但MWA 與HR 治療肝轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床療效仍存在爭議［28］。

meta 分析結(jié)果提示，MWA 與HR 兩種治療模式的1、2、3、5年生存率及1、3、5年無瘤生存率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說明MWA 與HR 治療具有相當(dāng)?shù)倪h(yuǎn)期療效，且MWA 組的住院時間短，住院治療費(fèi)用及出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的概率低。MWA 組嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率低于HR 組，這可能是因?yàn)镸WA 療法僅對肝轉(zhuǎn)移瘤行區(qū)域性靶向消融，而對其周邊器官、神經(jīng)及血管的傷害較小所致。

目前，熱消融被推薦用于腫瘤直徑≤5 cm 且數(shù)目≤5 個的CRLM 患者，特別是對于單發(fā)直徑≤3 cm患者，其可達(dá)到與手術(shù)相同的療效［29-30］。這可能是由于直徑＞5 cm 或位置特殊的患者難以保證消融完全所致。有研究報道MWA 對術(shù)后復(fù)發(fā)的患者可能有益，并且可作為不可切除肝轉(zhuǎn)移癌的姑息性治療手段［28］。但是否意味著熱消融可替代手術(shù)治療，未來需要更多的研究。對于腫瘤患者而言，提高療效的關(guān)鍵是防止其復(fù)發(fā)，為預(yù)防MWA 后肝轉(zhuǎn)移瘤的復(fù)發(fā)，需要嚴(yán)格控制消融邊界，一般認(rèn)為至少需達(dá)到0.5～1.0 cm 的消融邊界，其次，需在消融前根據(jù)影像增強(qiáng)檢查結(jié)果準(zhǔn)確判斷轉(zhuǎn)移瘤范圍，且消融前評估時間應(yīng)小于2 周。此外，消融醫(yī)師至少有100 次肝腫瘤消融的經(jīng)驗(yàn)對降低腫瘤復(fù)發(fā)率有重要意義［29］。

本研究仍有一些局限性：①納入文獻(xiàn)多是小樣本單中心的回顧性研究，缺乏大規(guī)模多中心研究，可能會引起發(fā)表偏倚；②納入的研究存在入組偏倚，大多數(shù)研究只包括腫瘤直徑≤5 cm 的CRLM 患者，可能會使兩種治療方式下的生存率及無瘤生存率的對比存在偏差，降低論證強(qiáng)度；③納入文獻(xiàn)缺乏充分的隨機(jī)對照研究，這很可能導(dǎo)致選擇偏倚，降低了研究質(zhì)量。

綜上所述，MWA 治療CRLM 患者的臨床療效與HR 相當(dāng)，且其嚴(yán)重并發(fā)癥少，住院時間短，住院費(fèi)用低，較手術(shù)具有一定的優(yōu)勢。但目前的研究樣本量較少，缺少多中心研究且主要為回顧性研究，未來仍需更多的大規(guī)模前瞻性研究和多中心研究來探索兩種治療措施的療效。