實(shí)體器官移植術(shù)后肺部感染的治療研究進(jìn)展▲

文 寧

(廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院移植醫(yī)學(xué)中心，廣西器官捐獻(xiàn)與移植研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西移植醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究中心，廣西南寧市 530007)

【提要】 實(shí)體器官移植(SOT)技術(shù)逐漸發(fā)展成熟，但移植術(shù)后感染和排斥反應(yīng)依然是影響受者術(shù)后生存的重大問題，其中肺部感染是最常見的感染性死亡原因。SOT受者術(shù)后需要長(zhǎng)時(shí)間服用免疫抑制劑來抑制器官的排斥反應(yīng)，而這些免疫抑制藥物的使用會(huì)使受者的免疫功能下降，繼而增加感染概率。深入了解SOT術(shù)后感染的病因及早期臨床特征，總結(jié)各種SOT術(shù)后肺部感染類型、致病因素和用藥方案，及時(shí)地預(yù)防和治療，對(duì)改善SOT受者的長(zhǎng)期生存質(zhì)量尤為重要。

近年來，隨著社會(huì)的進(jìn)步和科技的發(fā)展，實(shí)體器官移植(solid organ transplantation，SOT)技術(shù)逐漸發(fā)展成熟，但移植術(shù)后的感染和排斥反應(yīng)依然是影響受者術(shù)后生存的重大問題，其中肺部感染是最常見的感染性死亡原因。SOT受者術(shù)后幾乎需要終生服用免疫抑制藥物，而長(zhǎng)期使用免疫抑制藥物會(huì)使受者的免疫功能低下，繼而引發(fā)各種病原體感染，尤其在術(shù)后早期大量使用激素和免疫誘導(dǎo)藥物后更易感染。研究顯示，有80%以上的SOT受者術(shù)后至少出現(xiàn)過 1次臨床感染，其中以肺部感染最為常見[1-2]，導(dǎo)致40%的受者圍術(shù)期直接死亡?，F(xiàn)就SOT受者術(shù)后發(fā)生肺部感染的治療研究進(jìn)展作一綜述。

1 SOT術(shù)后肺部感染現(xiàn)狀

自2015年以來，腦死亡患者的器官捐獻(xiàn)逐漸成為SOT受者器官的重要來源。腦死亡供者死亡前絕大部分本身攜帶病原體，這成為受者SOT術(shù)后感染的主要因素之一[3]。對(duì)過去幾年的病例研究顯示，SOT術(shù)后1年內(nèi)死亡的受者中，有41%因感染而死亡，其中以肺部感染最常見，在未來的幾年里，這個(gè)比例將逐漸增高，預(yù)計(jì)可達(dá)到53%，提示SOT術(shù)后發(fā)生肺部感染是導(dǎo)致受者死亡的重要因素[4]。

2 SOT術(shù)后肺部感染的常見類型及治療

2.1 細(xì)菌性肺炎 細(xì)菌性肺炎的病原體主要以革蘭陰性菌多見，以混合感染為主[5]。SOT術(shù)后早期感染多為醫(yī)院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)，耐藥細(xì)菌感染的病例較多[6-7]。SOT術(shù)后1年以上出現(xiàn)肺部感染的患者多發(fā)生社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)，以流感嗜血桿菌、軍團(tuán)菌以及機(jī)會(huì)性致病菌感染較為常見[8]。HAP 的常見病原體主要是腸桿菌屬細(xì)菌，尤其是不動(dòng)桿菌屬、銅綠假單胞菌、厭氧菌[9]，其經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物多選用喹諾酮類、氨基糖苷類聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類或碳青霉烯類[10]，但治療過程中應(yīng)根據(jù)病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果和藥敏試驗(yàn)結(jié)果及時(shí)調(diào)整用藥方案，針對(duì)性地選用抗菌藥物治療，進(jìn)行個(gè)體化用藥。CAP的常見病原體包括流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和軍團(tuán)菌?；颊叩姆尾扛腥静∈芳敖谒褂玫目股貙?duì)其治療有一定的影響，因此，在選擇經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療時(shí)，應(yīng)該考慮到這些因素。根據(jù)CAP常見的病原體，經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物應(yīng)選用頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類及碳青霉烯類[9]藥物，也可參考《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016 年版)》[11]選用抗菌藥物。在治療有效的情況下一般療程為2周，當(dāng)受者體溫正常2～3 d，且肺炎臨床癥狀消失，可停用抗菌藥物。

2.2 巨細(xì)胞病毒性肺炎 因SOT受者術(shù)后使用免疫抑制藥物，其免疫功能受到抑制，巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus, CMV)感染的發(fā)生率升高并常導(dǎo)致患者死亡[12]。CMV肺炎一般分為兩型，即急進(jìn)型和緩進(jìn)型。在器官移植人群中，感染可以是急性的，也可以是潛伏病毒的重新激活。在缺乏預(yù)防措施的情況下，急性感染發(fā)生在免疫抑制最嚴(yán)重時(shí)，即移植后的1～3個(gè)月之間[13]。然而，移植后早期預(yù)防性抗病毒藥物的使用會(huì)推遲急性感染的發(fā)生，CMV感染通常發(fā)生在停止抗病毒預(yù)防之后，即患者移植術(shù)后快滿1年時(shí)[14]。急進(jìn)型患者的病情進(jìn)展快，可迅速惡化甚至死亡。緩進(jìn)型常見于CMV再感染，或由潛伏的病毒激活所致，多發(fā)生在移植術(shù)后3～4個(gè)月，病情較輕，且進(jìn)展慢，病死率低。

在嚴(yán)重的病毒感染如CMV或流感病毒感染的情況下，通常會(huì)暫?？勾x藥物和/或減少鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的劑量，以試圖恢復(fù)抗病毒免疫，從而提高病毒的清除能力[15]。抗病毒治療和減少免疫抑制劑的用量對(duì)于治療活動(dòng)性CMV感染至關(guān)重要。目前常采用更昔洛韋治療CMV感染，對(duì)病情較重的患者可適當(dāng)減少免疫抑制劑的用量[16]。但是因更昔洛韋的廣泛采用，病毒耐藥現(xiàn)象越來越普遍，研究顯示更昔洛韋使用時(shí)長(zhǎng)>3個(gè)月及高效免疫抑制劑的應(yīng)用均是發(fā)生CMV耐藥的危險(xiǎn)因素[17]。而治療CMV的最大挑戰(zhàn)之一是出現(xiàn)病毒耐藥性。病毒耐藥表型和基因型檢測(cè)是兩種用于檢測(cè)更昔洛韋耐藥性的方法。在使用更昔洛韋治療2周后，患者出現(xiàn)持續(xù)的、不變的病毒血癥時(shí)，病毒發(fā)生耐藥的可能性大，此時(shí)應(yīng)進(jìn)行基因型分析，檢測(cè)耐藥基因型相關(guān)的突變[13]。若病毒發(fā)生了耐藥，就需要減少免疫抑制劑用量以降低其對(duì)患者免疫功能的抑制，或換用/聯(lián)合使用其他抗病毒藥物進(jìn)行治療。對(duì)于發(fā)生CMV耐藥的患者可將鈣神經(jīng)蛋白抑制劑類藥物換為哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑，霉酚酸類藥物換為咪唑立賓[16]；也可將更昔洛韋的劑量增至10 mg/kg靜脈滴注，或聯(lián)用全效劑量膦甲酸鈉，但是具體治療方案要參考CMV基因型檢測(cè)結(jié)果，必要時(shí)可選擇西多福韋。

2.3 真菌性肺炎 真菌感染的臨床表現(xiàn)及診斷方法都缺乏特異性，導(dǎo)致肺部真菌感染的早期診斷難度較大，誤診率較高[17]，而SOT受者術(shù)后發(fā)生真菌感染的預(yù)后較差[18]。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，肝移植后真菌感染的發(fā)生率為12%，其中非白色念珠菌感染占55%，其余的是由耐氟康唑引起的近球形念珠菌感染[19]。與無真菌感染的患者相比，真菌感染患者的1年存活率顯著降低。多變量分析顯示，器官移植前真菌定植與術(shù)后的感染有關(guān)[19-20]。肺部真菌感染的早期診斷、早期治療對(duì)于改善器官移植患者的預(yù)后有著重要的臨床價(jià)值。

常見的真菌性肺炎病原體有念珠菌、曲霉菌、隱球菌、非曲霉菌(除外結(jié)核菌)、地方性真菌及卡氏肺孢菌等[20-21]。SOT術(shù)后肺部真菌感染的臨床表現(xiàn)典型時(shí)，表明患者的病情已經(jīng)進(jìn)入晚期階段。早期根據(jù)病原學(xué)診斷及臨床癥狀判斷較難，故對(duì)于SOT術(shù)后無明顯誘因的體溫升高，經(jīng)常規(guī)抗病毒、抗生素治療后無明顯療效者，應(yīng)進(jìn)行抗真菌感染的診斷性治療[22]，可采用的藥物有三唑類、多烯類、棘白菌素類和氟胞嘧啶等。氟康唑可以高效抑制真菌P450酶，對(duì)條件致病菌引起的感染具有顯著的療效[23]。兩性霉素B具有較強(qiáng)的抗菌活性，它能夠與真菌的細(xì)胞膜選擇性結(jié)合，最終致使細(xì)胞死亡，但因兩性霉素 B的藥物毒性相對(duì)較大，其臨床應(yīng)用的局限性也較大[24]。在真菌性肺炎的治療過程中，還應(yīng)根據(jù)病原體類型選擇抗真菌藥物及患者病情變化調(diào)整用藥劑量，例如對(duì)念珠菌性肺炎患者可使用棘白菌素類藥物或氟康唑治療，療程一般在確認(rèn)念珠菌性肺炎治愈后需再用抗真菌藥治療14 d，病情復(fù)雜的患者則需要進(jìn)行14 d以上的治療[25]。當(dāng)血培養(yǎng)結(jié)果為陰性，才能確認(rèn)念珠菌血癥治愈[25]。

卡氏肺孢菌性肺炎是由卡氏肺孢菌所致的機(jī)會(huì)性感染。SOT后，由于有效預(yù)防，早期感染有所減少，但社區(qū)中可存在卡氏肺孢菌，經(jīng)空氣在患者間傳播并引起晚期感染甚至暴發(fā)[26]。術(shù)后3～6個(gè)月，由于受者應(yīng)用免疫抑制劑的劑量最大，其免疫功能受到很大程度的抑制，免疫力低下，最易發(fā)生機(jī)會(huì)性感染?？ㄊ戏捂呔苑窝椎钠鸩‰[匿，病情進(jìn)展迅速，若沒有得到及時(shí)救治就會(huì)發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征。治療該病的首選藥物是復(fù)方磺胺甲惡唑，臨床干預(yù)中由于復(fù)方磺胺甲惡唑?qū)δI臟具有損害作用，因此需同時(shí)使用碳酸氫鈉及利尿劑。對(duì)于磺胺類藥物過敏或不能耐受者，可選用卡泊芬凈等棘白菌素類抗真菌藥物，還可給予克林霉素或伯氨喹治療[27]。

2.4 結(jié)核性肺炎 SOT術(shù)后可能通過同種異體移植物傳播感染結(jié)核分枝桿菌，從而引起結(jié)核病[28]，且肺移植術(shù)后結(jié)核病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于其他器官移植[29]。SOT術(shù)后的結(jié)核病患者中，繼發(fā)性肺結(jié)核占51%，血行播散型肺結(jié)核占33%[30]。SOT術(shù)后的結(jié)核病治療比較復(fù)雜，患者由于自身免疫抑制劑的應(yīng)用，免疫功能受到抑制，同時(shí)藥物之間的相互作用及不良反應(yīng)都會(huì)影響療效，因此臨床上用藥需要結(jié)合患者的自身情況而進(jìn)行全面、綜合的考慮，才能降低移植物的損失率。治療上，對(duì)SOT術(shù)后結(jié)核病使用短程化療2HRZE/4HR(H 代表異煙肼，R代表利福平，Z代表吡嗪酰胺，E代表乙胺丁醇)，即HRZE強(qiáng)化治療2個(gè)月后用HR鞏固治療4個(gè)月的結(jié)核病治療方案。但是SOT術(shù)后患者由于同時(shí)使用免疫抑制劑，抗結(jié)核類藥物與免疫抑制劑之間的相互作用值得注意，需要監(jiān)測(cè)免疫抑制劑的血藥濃度以及時(shí)調(diào)整藥物的劑量并規(guī)律地監(jiān)測(cè)移植器官功能和受者免疫功能等方面的變化[31]。

2.5 新型冠狀病毒肺炎 新型冠狀病毒是一種β型冠狀病毒，侵入肺部后可引起肺部感染，導(dǎo)致發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀，輕度感染人群若免疫功能正常，一般自身能將病毒清除; 免疫功能低下的人群若不能及時(shí)清除病毒，可引起系列的嚴(yán)重癥狀，故免疫功能低下患者常進(jìn)展為危重癥。在SOT受者中，免疫抑制的程度與各種傳染病的嚴(yán)重程度相關(guān)，因此SOT受者可能更容易感染并引起嚴(yán)重的新型冠狀病毒肺炎[32]。SOT術(shù)后患者與非移植患者感染新型冠狀病毒的臨床癥狀相似，特別需要注意不典型癥狀，以避免誤診而延誤最佳治療時(shí)機(jī)[33]。

對(duì)于新型冠狀病毒肺炎的治療，西醫(yī)主要是抗病毒、對(duì)癥支持治療等，而中醫(yī)則行辨證論治，采用方劑和中成藥治療。由于目前缺少抗新型冠狀病毒的特異性藥物，因此臨床上主要是多藥聯(lián)用治療新型冠狀病毒肺炎，現(xiàn)有的治療方案主要是廣譜抗病毒、抗炎及對(duì)癥支持治療[34]?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案》(試行第八版)[35]提出了根據(jù)病情使用抗病毒藥物、糖皮質(zhì)激素、中藥處方的綜合療法。糖皮質(zhì)激素具有抗炎、免疫抑制的作用，早期合理的使用可減輕危重癥新型冠狀病毒肺炎患者的炎癥反應(yīng)[36]。而免疫抑制造成的CD4+T淋巴細(xì)胞下降不利于清除病毒[37]。此外，有研究對(duì)清肺排毒湯[38]、三消飲[39]、麻杏石甘湯[40]等多個(gè)傳統(tǒng)藥方進(jìn)行了對(duì)比分析，表明上述藥方可能通過抑制補(bǔ)體系統(tǒng)激活、抑制炎癥反應(yīng)、參與免疫調(diào)節(jié)等多個(gè)方面抑制新型冠狀病毒肺炎的進(jìn)展。

理論上，維持免疫抑制并抑制T細(xì)胞免疫是一種更緊迫的挑戰(zhàn)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)新型冠狀病毒肺炎的嚴(yán)重表現(xiàn)是由干擾素的低表達(dá)和促炎細(xì)胞因子的高表達(dá)組成失衡的宿主反應(yīng)的結(jié)果[41]。目前雖無強(qiáng)有力的證據(jù)確定感染新型冠狀病毒的SOT受者最佳的免疫抑制方案，但是根據(jù)患者臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度逐步減少免疫抑制劑的用量是有利的[42-43]。對(duì)于重型/危重型新型冠狀病毒肺炎患者，免疫抑制劑應(yīng)早期減量甚至停用，可早期小劑量短療程應(yīng)用甲潑尼龍，并輔以氧療、 抗感染、營養(yǎng)、對(duì)癥支持等治療；而輕型/普通型患者，則可不調(diào)整免疫抑制方案，或僅停用霉酚酸類藥物[44]。目前SOT術(shù)后感染新型冠狀病毒患者在治療時(shí)應(yīng)注意以下幾方面：避免抗病毒藥物與免疫抑制劑的相互作用；根據(jù)器官功能及時(shí)調(diào)整藥物劑量；對(duì)于呼吸窘迫綜合征癥狀嚴(yán)重者加用托珠單抗和免疫球蛋白[33]。

2.6 SOT術(shù)后肺部感染的綜合治療

2.6.1 抗感染治療 SOT術(shù)后肺部感染的病原菌種類較多，患者的臨床表現(xiàn)和病情進(jìn)展各有其特點(diǎn)，在獲取其明確的病原學(xué)檢查結(jié)果前，一般經(jīng)驗(yàn)性選用廣譜強(qiáng)效抗生素治療，以盡早防止其病情惡化而發(fā)展成急性呼吸窘迫綜合征；在抗生素應(yīng)用無效時(shí)，也應(yīng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，經(jīng)驗(yàn)性地選擇抗病毒、抗真菌藥物，并嚴(yán)密觀察治療效果，及時(shí)調(diào)整用藥方案[45]。臨床上針對(duì)性治療的常用藥物有頭孢曲松和頭孢噻肟等，對(duì)于非典型的病原菌感染，多選擇大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類藥物，如氧氟沙星和羅紅霉素等[46]。

2.6.2 免疫抑制劑的調(diào)整 SOT受者由于免疫抑制劑的使用，導(dǎo)致免疫功能低下，故不易發(fā)生移植物的排斥反應(yīng)。當(dāng)受者發(fā)生肺部感染時(shí)，調(diào)整免疫抑制劑的用量對(duì)于其肺部感染的治療非常重要[5]，但其調(diào)整應(yīng)根據(jù)患者的病情嚴(yán)重程度決定[47]。由于免疫抑制劑和某些藥物存在相互作用，在治療肺部感染時(shí)，可減少免疫抑制劑的用量，給予適當(dāng)劑量的激素行沖擊治療，激素可有效減少肺部炎癥反應(yīng)，縮短感染病程。同時(shí)還能有效降低因暫停其他免疫抑制劑而出現(xiàn)的排斥反應(yīng)發(fā)生率[48]。在SOT受者術(shù)后感染初期，免疫抑制劑治療量可維持有效劑量，隨著感染病情的發(fā)展應(yīng)及時(shí)停用細(xì)胞增殖抑制劑，同時(shí)將鈣調(diào)磷酸酶抑制劑減少至最低維持劑量，若抗感染治療3 d效果不明顯，病情發(fā)展仍較快，須立即停用糖皮質(zhì)激素以外的所有免疫抑制劑[47]。真菌與結(jié)核分枝桿菌導(dǎo)致的膿毒血癥仍可用激素治療，激素治療可顯著減少毒素的吸收，保護(hù)臟器功能[49]。

2.6.3 其他支持治療 營養(yǎng)及支持治療對(duì)SOT術(shù)后肺部感染患者也非常重要。由于患者機(jī)體處于高代謝、高分解狀態(tài)，水和電解質(zhì)丟失較多，因此應(yīng)注意密切監(jiān)測(cè)患者電解質(zhì)及酸堿平衡的情況，定期復(fù)查，若出現(xiàn)肺通氣功能障礙應(yīng)及時(shí)給予機(jī)械通氣治療，以改善患者通氣狀態(tài)，糾正組織缺氧，為肺部感染的治療爭(zhēng)取更多的時(shí)間。同時(shí)可輸注丙種球蛋白進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療，其既可增強(qiáng)患者機(jī)體免疫力，而且能夠中和微生物毒素，阻斷異常的免疫反應(yīng)，繼而降低病原體對(duì)機(jī)體的損害程度[50]。

3 小 結(jié)

SOT術(shù)后肺部感染患者由于臨床癥狀缺乏典型性，發(fā)病隱匿，病情易被忽視，早期就診率較低，一旦發(fā)生感染，病情進(jìn)展迅速，嚴(yán)重者可直接死亡。其肺部感染的治療，應(yīng)先根據(jù)臨床特征與院內(nèi)常見感染病原菌，選擇經(jīng)驗(yàn)性用藥，開展抗感染治療，盡可能地使用廣譜抗菌藥物，特別是對(duì)于病情嚴(yán)重的患者，更應(yīng)及時(shí)給予聯(lián)合治療，待明確病原體后，依據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整抗感染藥物種類及治療方案，同時(shí)免疫抑制劑的調(diào)整及相關(guān)支持治療也是不可忽視的重要環(huán)節(jié)。