人參皂苷對皮膚創(chuàng)傷修復(fù)研究進(jìn)展

楊 敏，丁傳波，吳雅茹，林 璨

（吉林農(nóng)業(yè)科技學(xué)院·吉林吉林·132001）

皮膚創(chuàng)傷愈合是指由于遭受外力作用，皮膚組織出現(xiàn)離斷或缺損后的愈復(fù)過程，包括各種組織的再生和肉芽組織增生、瘢痕組織形成的復(fù)雜組合，表現(xiàn)出各種過程的協(xié)同作用。人的皮膚深層創(chuàng)傷后愈合的方式為纖維性修復(fù)，在修復(fù)過程中，創(chuàng)面基底肉芽組織，創(chuàng)緣表皮增殖并且向創(chuàng)面中央遷移，最終覆蓋創(chuàng)面，完成愈合[1]。病理性瘢痕是創(chuàng)傷后最常見的并發(fā)癥狀，易影響到皮膚的美觀甚至造成功能障礙，從而影響患者的身心健康。但其發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，目前仍缺乏簡易有效的防治方法。近年來，中藥單體治療皮膚創(chuàng)傷修復(fù)的相關(guān)研究逐漸增多，其中人參皂苷的瘢痕修復(fù)作用逐漸被開發(fā)出來。本文擬從目前人參皂苷對皮膚創(chuàng)傷修復(fù)的作用機(jī)制方面作一綜述，以供后續(xù)人參皂苷在皮膚創(chuàng)傷修復(fù)方面的研究參考。

1 皮膚創(chuàng)傷修復(fù)的過程與相關(guān)機(jī)理

皮膚創(chuàng)傷修復(fù)的過程包括四個階段。

1.1 凝血期

血管受到損傷出血后，血管進(jìn)行收縮，促進(jìn)血小板在破損的血管處大量聚集，然后經(jīng)過血纖維蛋白的相互交換聯(lián)系，產(chǎn)生纖維蛋白并形成交叉的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。能夠堵住破損的血管進(jìn)行止血。滲出血管的血液經(jīng)過血小板的作用在皮膚創(chuàng)面進(jìn)行凝固形成血凝塊，此過程稱為凝血期。

1.2 炎癥期

中性粒細(xì)胞先到達(dá)創(chuàng)傷面生成活性氧和基質(zhì)金屬蛋白酶清理傷口碎片和病菌。然后單核細(xì)胞抵達(dá)傷口后分化為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞則攝取細(xì)菌和碎片，并釋放生長因子招募成纖維細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞。是清除細(xì)菌和細(xì)胞碎片的過程。

1.3 增殖期

這個時期的角質(zhì)轉(zhuǎn)化為細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，并進(jìn)行增殖和轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移到創(chuàng)傷區(qū)的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生了膠原蛋白并且取代之前的血纖維蛋白。此外，這個時期伴隨血管形成。新產(chǎn)生的血管為傷口的愈合提供營養(yǎng)及氧氣，微血管的內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)移到了傷口區(qū)，并且分化成了端細(xì)胞和柄細(xì)胞，二者相連，再次向外分支形成了新的毛細(xì)血管，稱之為皮膚創(chuàng)傷修復(fù)的增殖期。

1.4 重塑期

經(jīng)過成纖維細(xì)胞的影響，表角質(zhì)形成細(xì)胞轉(zhuǎn)移到瘢痕區(qū)，生成不同層次的表皮。成纖維細(xì)胞能夠在表皮干細(xì)胞作用下變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞，肌成纖維細(xì)胞可以閉合創(chuàng)面?zhèn)冢糠旨〕衫w維細(xì)胞可以轉(zhuǎn)變?yōu)橹炯?xì)胞，把膠原蛋白轉(zhuǎn)化，讓傷口變成熟，使得瘢痕生成減少，該過程會持續(xù)一段時間。之后再生皮膚伸縮性及彈性能夠提高，血管以及其他連接組織重塑。

2 皮膚創(chuàng)傷的治療方法

現(xiàn)有的皮膚創(chuàng)傷治療方法包括藥物治療、細(xì)胞療法、基因工程、酶清創(chuàng)法、組織工程以及電刺激法等[2]。

2.1 藥物治療

皮膚藥理學(xué)的出現(xiàn)一定程度上促進(jìn)了皮膚創(chuàng)傷修復(fù)的研究進(jìn)程。西藥如抗炎作用藥物、抗凝血藥物、抗血小板藥物等均能對創(chuàng)傷修復(fù)的三個階段起促進(jìn)作用，從而達(dá)到創(chuàng)傷愈合的目的。中醫(yī)學(xué)中則更多地通過活血行瘀、抗炎鎮(zhèn)痛等方面來使用中藥，從而促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)，例如冰片、地梅子、當(dāng)歸、益母草、乳香等均已應(yīng)用于皮膚創(chuàng)傷修復(fù)[3]。近年來，中藥單體成分在創(chuàng)傷修復(fù)方面的應(yīng)用的相關(guān)研究也在不斷推進(jìn)，丹參、大黃、漢防己、積雪草、人參、地龍及水蛭等中藥均有相關(guān)實驗研究證實其對于皮膚創(chuàng)傷及病理性瘢痕的抑制作用[4]。

2.2 細(xì)胞療法

細(xì)胞療法指將具有良好創(chuàng)面修復(fù)能力的細(xì)胞種植至創(chuàng)口內(nèi)，從而達(dá)到加快創(chuàng)傷愈合速度、減少瘢痕攣縮的目的[5]。成纖維細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、脂肪來源的SVF細(xì)胞及血小板均已用于臨床治療。近年來關(guān)于毛囊干細(xì)胞、皮膚γδT細(xì)胞于創(chuàng)傷修復(fù)方面的研究也在不斷推進(jìn)中[6-7]。

2.3 其他

目前皮膚創(chuàng)傷修復(fù)臨床治療方法還包括基因工程、組織工程、酶清創(chuàng)法以及電刺激法?；蚬こ讨竿ㄟ^體外DNA重組技術(shù)來大量獲得對人體有益的蛋白質(zhì)。在創(chuàng)傷修復(fù)方面，可利用基因工程大量合成相關(guān)生長因子以促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)。組織工程指通過組織工程技術(shù)及方法研制出近似人體的人工皮膚，用以皮膚創(chuàng)傷缺損修復(fù)。但該領(lǐng)域仍未完善，臨床應(yīng)用較有限，仍需進(jìn)一步創(chuàng)新以及進(jìn)行相關(guān)實驗。酶清創(chuàng)法指通過采用具蛋白水解作用的酶類來清除壞死組織，且不破壞鄰近組織的方法來達(dá)到清創(chuàng)的方法。但酶清創(chuàng)法的安全性以及實用性仍有待商榷，導(dǎo)致近年國內(nèi)并無過多關(guān)于酶應(yīng)用于創(chuàng)面修復(fù)的研究，酶清創(chuàng)法仍需要進(jìn)一步的臨床實驗研究進(jìn)行改善。電刺激法則是通過促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)的相關(guān)機(jī)制運(yùn)行，從而展現(xiàn)出在治療難愈性潰瘍創(chuàng)面、骨折愈合以及瘢痕治療方面的積極作用。

3 人參皂苷對皮膚創(chuàng)傷的修復(fù)

人參皂苷為人參的主要有效成分，其有著諸多的藥理作用，現(xiàn)代對于人參化學(xué)成分的藥理研究也更加靶向精確化。李昕珊等[8-10]通過建立兔耳瘢痕模型，設(shè)立多個給藥對照組，通過肉眼觀察、鏡下觀察等發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1可抑制瘢痕增生，且抑制增生的效果隨藥物濃度增加而愈發(fā)明顯。羅亮等[11-13]通過實驗發(fā)現(xiàn)局部注射人參皂苷Rb1能抑制活性細(xì)胞增殖，血管生成減少，抑制TGF-β1表達(dá)，膠原合成減少，有效改善兔耳疤痕的增生，為使用人參皂苷Rb1防治疤痕形成提供了理論基礎(chǔ)。

劉鶴松、趙自然等[14-17]通過對兔耳增生性瘢痕中Bcl-2、Bax、Caspase-3及細(xì)胞色素C表達(dá)的測定闡明了人參皂苷Rg3的使用對兔耳的增生性瘢痕有明顯抑制作用。李靜平等[18-20]通過建立糖尿病大鼠模型探討人參皂苷Rg3對于糖尿病引起的創(chuàng)面愈合作用。與糖尿病對照組相比，經(jīng)人參皂苷Rg3應(yīng)用后，創(chuàng)面表皮增厚，表皮細(xì)胞層次清晰，真皮層增厚，膠原排列較整齊，創(chuàng)面炎癥反應(yīng)明顯消退，血管增生，肉芽組織形成及膠原較多。

尚瑾等[21]通過對糖尿病大鼠皮膚中AGEs含量檢測，說明了人參皂苷Rg3可以減少AGEs的體內(nèi)積蓄，緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高了SP蛋白表達(dá)以及膠原纖維組織，改善bFGF與AGEs間的交聯(lián)，并且提高了bFGF的促增殖能力，闡明了人參皂苷Rg3可以調(diào)節(jié)糖尿病造成的皮膚病理變化。唐夢遙[22]通過多方實驗證明人參皂苷Rg3對病理性瘢痕的作用及機(jī)制。通過對細(xì)胞增殖相關(guān)因子Ki-67的測定表明人參皂苷Rg3對病理性瘢痕成纖維細(xì)胞的增殖有明顯抑制作用。高濃度（100μg/ml）人參皂苷Rg3能促進(jìn)病理性瘢痕成纖維細(xì)胞的凋亡。劃痕實驗、Transwell實驗及定量PCR實驗表明，人參皂苷Rg3能明顯抑制病理性瘢痕成纖維細(xì)胞的遷移能力以及瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的侵襲能力。定量PCR、Western Blot等實驗顯示，人參皂苷Rg3能有效抑制病理性瘢痕成纖維細(xì)胞ECM的合成并通過干擾TGF-β/Smad及ERK通路來影響病理性瘢痕成纖維細(xì)胞的生物學(xué)行為。

周自廣[23]通過多方實驗闡明不同濃度的人參皂苷Rh2處理的瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞中細(xì)胞凋亡率均有升高，該成分可能是通過上調(diào)miR-133a-3p表達(dá)從而促進(jìn)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞凋亡。

4 總結(jié)與展望

人參皂苷作為人參主要的成分，研究其對皮膚創(chuàng)傷修復(fù)作用，是促進(jìn)中草藥對外科損傷修復(fù)理論的充實，有利于促進(jìn)人參以至中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。其中人參皂苷Rb1對增生性瘢痕有較好的抑制效果，人參皂苷Rg3在抑制增生性瘢痕、糖尿病等引起的皮膚創(chuàng)傷修復(fù)均有較明顯的作用，目前藥理實驗中涉及的藥物多為人參皂苷Rg3原料藥,現(xiàn)研究人參皂苷Rg3與快速發(fā)展的新型納米遞藥系統(tǒng)結(jié)合,制備不同的藥物制劑,再進(jìn)行靶向性修飾,構(gòu)建靶向納米遞藥系統(tǒng),增大遞藥效率和治療效果。

近年來，隨著中醫(yī)藥逐漸走入國際醫(yī)療領(lǐng)域的視野，對于人參皂苷在皮膚創(chuàng)傷修復(fù)方面的深入研究，可以為治療皮膚創(chuàng)傷以及病理性瘢痕等帶來更多解決方案，望在今后對于該方面的研究能夠逐步解決上述問題，以完善相關(guān)研究理念以及臨床應(yīng)用。