HPV陽性頭頸鱗狀細(xì)胞癌的放化療研究進(jìn)展

王紅娟

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶 400016）

0 引言

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC）是一組包括口咽、喉、下咽、鼻咽和口腔在內(nèi)的惡性腫瘤的疾病。頭頸部鱗癌的發(fā)生率約為3.9%，是目前全球第六大常見的惡性腫瘤。根據(jù)Global Cancer Statistics 2020的報(bào)告，有744994例新發(fā)病例和321009例死亡病例[1]。吸煙、飲酒、口腔衛(wèi)生差以及遺傳因素是頭頸部腫瘤發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，一些研究表明HPV感染也是影響頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的因素之一[2]，尤其是在口咽鱗狀細(xì)胞癌[3]。HPV（+）頭頸部腫瘤腫瘤占所HNSCC的5%～20%，口咽癌占40%～90%，其發(fā)病率因地理區(qū)域、人口、環(huán)境的相對(duì)流行率而異。近年來雖然吸煙、飲酒相關(guān)HNC的發(fā)病率在下降，但HPV+HNC的病例逐漸增加[4]。和HPV陰性患者比較，HPV陽性頭頸鱗癌患者的生存期明顯更高。針對(duì)96名口咽或喉部晚期HNSCC患者的研究表明，與HPV陰性腫瘤患者相比，HPV陽性患者在誘導(dǎo)化療后的反應(yīng)率更高（82%vs55%，P=0.05），在中位隨訪39.1個(gè)月后，HPV陽性腫瘤患者的總生存期有所提高[5-7]。對(duì)323例已知HPV狀態(tài)的口咽癌病例的臨床資料研究結(jié)果顯示，HPV陽性亞組和HPV陰性亞組的3年總生存率為82.4%和57.1%（P<0.05），3年無進(jìn)展生存率分別為73.7%和43.4%（P<0.05）。大約19種高危HPV類型（16、18、26、31、33、35、39、45、51-53、56、58、59、66、68、70、73和82）在頭部和頸部區(qū)域，HPV16和HPV18是最常見的致瘤亞型，HPV16和HPV18占全球HPV陽性HNSCC病例的大部分（85%）[8-11]。HPV陽性患者預(yù)后更好原因是其對(duì)放療和化療的敏感度更高，有多種機(jī)制共同促進(jìn)了其增敏作用：①野生型p53基因，誘導(dǎo)細(xì)胞周期凋亡；②p16蛋白抑制放射后細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)；③射線引起腫瘤細(xì)胞損傷導(dǎo)致腫瘤及病毒抗原釋放，引發(fā)更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。近年來，有關(guān)HPV陽性HNSCC不同治療方案的臨床試驗(yàn)，本文擬對(duì)有關(guān)HPV陽性HNSCC的放化療策略做簡(jiǎn)要概述。

HPV是一種主要侵犯皮膚和黏膜鱗狀上皮的小雙股環(huán)狀DNA病毒，表面有72個(gè)殼微粒，并具有環(huán)狀基因組，其編碼早期基因包括復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)化過程所必需的E1、E2、E4、E5、E6和E7基因，以及晚期基因L1和L2來編碼病毒衣殼蛋白[12]。HPVDNA整合到宿主基因組中，導(dǎo)致病毒癌蛋白HPVE6和E7的產(chǎn)生。E6蛋白能和野生型p53蛋白相結(jié)合，通過泛素依賴的蛋白裂解途徑來促進(jìn)53的降解，從而使細(xì)胞周期從G1期向S期發(fā)展，DNA合成增加從而增加細(xì)胞永生化；而E7蛋白則可與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（Rb）結(jié)合，使轉(zhuǎn)錄因子E2FRB復(fù)合體解離，從而使游離E2F的比例增加，使Gl期向S期轉(zhuǎn)換所需的基因得以轉(zhuǎn)錄，致細(xì)胞增長(zhǎng)失控。p53與Rb的失活降解使得細(xì)胞無控制生長(zhǎng)導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化[13-14]。p16是一種由CDKN2A編碼的腫瘤抑制蛋白基因，通常通過抑制Rb的激活來防止受損細(xì)胞增殖[15]。由 E7癌蛋白介導(dǎo)的Rb降解導(dǎo)致p16過表達(dá)，檢測(cè)p16的表達(dá)是轉(zhuǎn)錄活躍的高危HPV感染的高度敏感的替代標(biāo)記[16]。

298例患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在接受放化療的口咽鱗癌患者中，HPV陽性患者治療有效率80.9%；HPV陰性患者治療有效率63.4%，兩者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.002）[17]。一些研究采用不同放化療方案來觀察患者的預(yù)后及治療相關(guān)毒性反應(yīng)。

1 降低放射治療總劑量的策略

HPV陽性口咽癌因其具有較好的放化療敏感性，使得其預(yù)后相對(duì)較好[18-19]。因此，目前許多研究在探討對(duì)HPV陽性患者在同步化放療時(shí)，降低放療總劑量的治療策略，并期望可以在不降低治療效果的同時(shí)減少患者治療相關(guān)毒性反應(yīng)。

Chera等對(duì)此進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，一項(xiàng)前瞻性、多中心、Ⅱ 期臨床試驗(yàn)，納入共43名患者，予以60Gy常規(guī)分割調(diào)強(qiáng)放療（Intensity-Modulatedradiotherapy，IMRT），同時(shí)每周靜脈注射順鉑（30mg/m2），研究終點(diǎn)是病理完全緩解（pCR）率。43名患者pCR率為86%。60GyIMRT和每周低劑量順鉑治療方案的pCR率非常高，另外發(fā)現(xiàn)表明與標(biāo)準(zhǔn)治療[7周療程的70Gy放療，同時(shí)3個(gè)周期的高劑量順鉑（100mg/m2）]相比其毒性反應(yīng)降低[20]。該團(tuán)隊(duì)另一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床試驗(yàn)，關(guān)于HPV相關(guān)口咽鱗狀細(xì)胞癌患者去強(qiáng)化放化療治療后的生活質(zhì)量和腫瘤控制。將44名入組患者予以60Gy（2Gy/次，每日1次）的IMRT，同時(shí)每周接受30 mg/m2劑量的順鉑治療（累積劑量為180mg/m2）的減量CRT方案，觀察到的3年病因特異性生存率為100%，OS率為95%。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)較高的人乳頭瘤病毒相關(guān)口咽鱗狀細(xì)胞癌患者，與標(biāo)準(zhǔn)療法相比，去強(qiáng)化放化療治療可更好地保持生活質(zhì)量，同時(shí)保持良好的3年腫瘤控制和生存[21]。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入114名患者予以60Gy IMRT，同時(shí)每周予以1次順鉑30mg/m2靜脈注射。所有患者在經(jīng)過治療后10～12周進(jìn)行正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描對(duì)頸部解剖情況進(jìn)行評(píng)估，觀察到的2年及3年無進(jìn)展生存期（PFS）分別為86%和85%，總生存期（OS）為95%。這些結(jié)果優(yōu)于RTOG1016中的70Gy加順鉑組（5年P(guān)FS為78%，OS為85%）。研究表示，對(duì)于HPV陽性HNSCCs在放化療治療中，降低放療總劑量，并沒有降低患者的生存率，反而降低了其毒性反應(yīng)，改善了患者的生存質(zhì)量[22]。

2 西妥昔單抗替代順鉑的化療方案

一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照3期試驗(yàn)，納入334名患者，患者被（1:1）隨機(jī)分配為順鉑組159名，西妥昔單抗組162名，除了均進(jìn)行放療（70Gy，35次）外，兩組分別予以靜脈順鉑（放療第1、22和43天100mg/m2）或靜脈西妥昔單抗（400mg/m2負(fù)荷劑量，然后每周輸注7次250mg/m2）。治療完成后，觀察24個(gè)月內(nèi)的急性和晚期總體嚴(yán)重（3～5級(jí)）毒性事件。在24個(gè)月后，兩組之間的總體嚴(yán)重（3～5級(jí)）毒性事件并沒有顯著差異[順鉑組每名患者的平均事件數(shù)為4.81%，西妥昔單抗組4.82%（P=0.98）]?？傮w所有級(jí)別的毒性也沒有顯著差異[順鉑組每名患者的平均事件數(shù)為29.15vs西妥昔單抗組30.05%，（P=0.49）]。但是，順鉑和西妥昔單抗組在2年總生存率方面存在顯著差異（97.5% vs 89.4%；P=0.001）和2年復(fù)發(fā)（6.0% vs 16.1%；P=0.0017）。與標(biāo)準(zhǔn)的順鉑化療方案相比，西妥昔單抗在降低毒性反應(yīng)方面沒有發(fā)現(xiàn)任何益處，但在腫瘤控制方面卻顯示出顯著的損害[23-24]。另一次隨機(jī)、多中心試驗(yàn)中，對(duì)局部晚期的p16陽性的849名口咽癌患者，西妥昔單抗組在開始放療的前5～7天，予以靜脈注射西妥昔單抗，400 mg/m2為負(fù)荷劑量，之后每周250mg/m2，7次（總計(jì)2150 mg/m2）或順鉑100 mg/m2在放療的第1天和第22天（總計(jì)200 mg/m2）。每個(gè)患者均進(jìn)行了70 Gy的IMRT（分35次，每周6次）。在中位隨訪4.5年后，西妥昔單抗組的OS顯著下降，西妥昔單抗組的預(yù)計(jì)5年OS為77.9%，而順鉑組為84.6%（P=0.0163），西妥昔單抗組的PFS較順鉑組顯著下降（五年成活率，67.3%vs78.4%），且西妥昔單抗組的局部失敗率顯著高于順鉑組（五年成活率，17.3%vs9.9%）。西妥昔單抗組和順鉑組的一種或多種3～4級(jí)急性毒性反應(yīng)的發(fā)生率相近（77.4%vs81.7%；P=0.1586）[25-26]。以上2個(gè)臨床研究結(jié)果都表明，對(duì)于HPV陽性頭頸鱗癌的治療，放療同步聯(lián)合西妥昔單抗治療與順鉑相比，對(duì)患者毒性反應(yīng)發(fā)生率無顯著差別，但對(duì)患者的生存率及局部控制率降低。

近年來HPV陽性頭頸鱗癌發(fā)病率正在逐漸升高，研究顯示同步放化療時(shí)采用降低放療總劑量與標(biāo)準(zhǔn)治療策略相比，在同樣可以取得較滿意的治療效果同時(shí)，減少了患者治療相關(guān)毒性反應(yīng)，促進(jìn)患者生活質(zhì)量的提高。在化療藥物的選擇上，順鉑仍然是其標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。