糖尿病性周?chē)窠?jīng)病理性疼痛的研究進(jìn)展

王想迪，樸蓮善

延邊大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林延吉 136200

我國(guó)國(guó)內(nèi)人口年齡結(jié)構(gòu)出現(xiàn)人口老齡化的趨勢(shì)，同時(shí)國(guó)民經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展也促使我國(guó)居民的日常生活品質(zhì)條件、飲食生活質(zhì)量逐漸地得到提升。糖尿病早已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)一種最為常見(jiàn)和普遍的慢性疾病，其出現(xiàn)的并發(fā)癥也同樣普遍。其中糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（diabeticperipheral neuropathy，DPN）是常見(jiàn)的糖尿病慢性并發(fā)癥之一。DPN是指周?chē)窠?jīng)功能障礙，包含脊神經(jīng)、顱神經(jīng)及植物神經(jīng)病變，其中以遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病變（diabetes distal symmetrical polyneuropathy，DSPN）最具代表性，主要表現(xiàn)為雙側(cè)肢體疼痛、麻木、感覺(jué)異常、腱反射減弱或消失等[1]。糖尿病中樞神經(jīng)病的病理性疼痛嚴(yán)重影響糖尿病晚期患者的日常生活，同時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)焦慮抑郁等負(fù)面情緒，狀態(tài)嚴(yán)重者甚至死亡[2]。臨床盡早發(fā)現(xiàn)并診斷糖尿病性周?chē)窠?jīng)病理性疼 痛（painful diabetic peripheral neuropathy,PDPN），并給予預(yù)防性治療措施，對(duì)糖尿病患者康復(fù)有著重要意義。本文就PDPN的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制和治療方案進(jìn)行綜述。

1 糖尿病性周?chē)窠?jīng)病理性疼痛的相關(guān)概念及流行病學(xué)特點(diǎn)

1.1 糖尿病性周?chē)窠?jīng)病理性疼痛的相關(guān)概念

神經(jīng)病理性疼痛是由于軀體感覺(jué)系統(tǒng)的功能受損或其他疾病等因素所產(chǎn)生的疼痛。根據(jù)感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)功能受損的不同部位，神經(jīng)病理性疼痛可以分成周?chē)窠?jīng)病理性疼痛和中樞神經(jīng)病理性疼痛兩種。

PDPN指在排除其他原因的情況之下，由于糖尿病或糖尿病前期導(dǎo)致的周?chē)窠?jīng)功能障礙相關(guān)的疼痛感覺(jué)。其最為常見(jiàn)的疼痛表現(xiàn)形式是以肢體遠(yuǎn)端受累為主的對(duì)稱性周?chē)窠?jīng)病理性疼痛，同時(shí)又可以表現(xiàn)為單神經(jīng)痛或臂叢、腰叢神經(jīng)痛[3]。

1.2 糖尿病性周?chē)窠?jīng)病理性疼痛的流行病學(xué)特點(diǎn)

伴隨著國(guó)內(nèi)居民生活水平的提高，近30年來(lái)我國(guó)糖尿病患病率顯著增加。我國(guó)臨床糖尿病早期患者在臨床確診后的10年內(nèi)，通常都會(huì)出現(xiàn)明顯的臨床糖尿病神經(jīng)功能病變。在經(jīng)過(guò)早期神經(jīng)功能病變檢查后可以發(fā)現(xiàn)，超過(guò)60%的臨床糖尿病早期患者通常都會(huì)出現(xiàn)不同嚴(yán)重程度的急性神經(jīng)功能病變，其中50%的急性神經(jīng)病會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)橹車(chē)陨窠?jīng)功能病變。長(zhǎng)期患病延長(zhǎng)病程及對(duì)血糖早期控制治療效果不理想，使糖尿病老年患者罹患慢性神經(jīng)血管病變的發(fā)生率呈逐漸上升的趨勢(shì)。相關(guān)臨床研究結(jié)果證實(shí)，首次臨床診斷結(jié)果為糖尿病患者，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的總發(fā)生率僅為10%左右，對(duì)病程持續(xù)超過(guò)5年及以上的糖尿病患者，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變總發(fā)生率則可能超過(guò)半數(shù)[4]。長(zhǎng)期大量吸煙、年齡在40歲及以上也可能會(huì)嚴(yán)重加大糖尿病患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)外相關(guān)學(xué)者進(jìn)行的多個(gè)人群的流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果顯示，國(guó)外PDPN的發(fā)生率為10.0%～26.0%。國(guó)內(nèi)學(xué)者史嘉麗等[5]對(duì)420例2型急性糖尿病早期患者的一項(xiàng)臨床病例進(jìn)行對(duì)照分析研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，420例2型急性糖尿病早期患者PDPN的發(fā)生率為46.43%。

2 糖尿病性周?chē)窠?jīng)病理性疼痛的臨床表現(xiàn)

2.1 糖尿病患者周?chē)窠?jīng)病理性疼痛的癥狀體征

PDPN的癥狀以雙側(cè)對(duì)稱性肢體的遠(yuǎn)端疼痛為主要特征，其中下肢重于上肢，遠(yuǎn)端重于近端，夜間疼痛尤為嚴(yán)重?；颊卟〕坛跗谑且噪p足遠(yuǎn)端受累最多見(jiàn)，之后逐漸向近端肢體發(fā)展直到小腿和手部。

2.2 急性糖尿病患者周?chē)窠?jīng)病理性疼痛的臨床表現(xiàn)

急性PDPN多繼發(fā)于血糖水平的突然變化，包括突然升高或降低。表現(xiàn)為重度疼痛，痛覺(jué)明顯超敏，影響日常生活工作和肢體活動(dòng)?；颊叱０橛熊|體感覺(jué)異常、體質(zhì)量明顯下降、焦慮抑郁，但神經(jīng)系統(tǒng)的臨床體征不明顯。

2.3 慢性糖尿病患者周?chē)窠?jīng)病理性疼痛的臨床表現(xiàn)

慢性PDPN患者多見(jiàn)于糖尿病病程數(shù)年以后，且疼痛持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，大多在6個(gè)月以上，尤其以夜間疼痛最為突出。其應(yīng)用鎮(zhèn)痛劑的效果較差，后期也會(huì)常發(fā)生鎮(zhèn)痛劑依賴或鎮(zhèn)痛劑耐受性，嚴(yán)重影響疼痛患者日常生活質(zhì)量[6]。

3 糖尿病性周?chē)窠?jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制

PDPN的形成和發(fā)病的機(jī)制機(jī)理錯(cuò)綜復(fù)雜，往往多種因素共同作用會(huì)促使PDPN的發(fā)生及加重。相關(guān)臨床研究表明，糖尿病患者周?chē)窠?jīng)病理性疼痛的發(fā)病原因受到包括外周敏化、中樞敏化、下行抑制系統(tǒng)的失能、離子通道的改變等多種機(jī)制相互影響[7]。

3.1 糖尿病患者疼痛感上行傳導(dǎo)功能的增強(qiáng)

糖尿病患者外周神經(jīng)受損常會(huì)對(duì)其背根節(jié)及軸突細(xì)胞膜電壓門(mén)各通道的功能與表達(dá)產(chǎn)生不良影響，造成機(jī)體自發(fā)性的異位放電及痛性神經(jīng)病變。PDPN發(fā)作期間，患者大腦內(nèi)周?chē)窠?jīng)向中樞神經(jīng)傳遞頻率增加。患者中樞傳遞的敏感性增加改變其神經(jīng)元對(duì)感覺(jué)傳入的敏感程度及疼痛感覺(jué)的閾值范圍，給患者帶來(lái)不同程度的痛覺(jué)感受。

3.2 糖尿病患者疼痛感下行抑制功能的受損

相關(guān)臨床研究已經(jīng)證實(shí)，病程較長(zhǎng)的PDPN患者，其機(jī)體丘腦和中樞大腦精細(xì)神經(jīng)感覺(jué)中樞區(qū)域神經(jīng)皮質(zhì)之間所具備的機(jī)體聯(lián)系抑制功能逐漸出現(xiàn)降低，可見(jiàn)慢性疼痛病變能直接讓患者丘腦神經(jīng)皮質(zhì)之間的機(jī)體聯(lián)系功能發(fā)生不同程度改變，進(jìn)而可能使這些患者機(jī)體丘腦負(fù)反饋神經(jīng)調(diào)節(jié)功能受到較大影響和嚴(yán)重破壞[8-9]。一旦糖尿病早期患者的丘腦皮質(zhì)之間各種功能聯(lián)系發(fā)生紊亂，則可能會(huì)表現(xiàn)出不同程度，不同時(shí)長(zhǎng)的慢性疼痛。

3.3 糖尿病患者血糖的不穩(wěn)定變化

當(dāng)前，有學(xué)者進(jìn)行相關(guān)研究后認(rèn)為，糖尿病患者血糖的不穩(wěn)定變化同樣是PDPN的發(fā)病因素。若神經(jīng)元處于高糖狀態(tài)下長(zhǎng)達(dá)2 h，人體內(nèi)即可產(chǎn)生明顯的氧化反應(yīng)，并會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的產(chǎn)生。由于人體內(nèi)周?chē)窠?jīng)的抗氧化功能相對(duì)薄弱，周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)較中樞神經(jīng)系統(tǒng)更容易受到損傷[10]。

3.4 其他相關(guān)因素

血管因素、代謝因素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏、免疫因素、遺傳因素等都會(huì)導(dǎo)致PDPN的產(chǎn)生。其中，影響雪旺細(xì)胞的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子虧缺是糖尿病神經(jīng)病變的非常重要的原因。其次，在有疼痛癥狀的糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者中，25-羥維生素D水平存在顯著差異[11-14]。

4 糖尿病性周?chē)窠?jīng)病理性疼痛的相關(guān)治療

由于PDPN對(duì)糖尿病患者疾病恢復(fù)的影響較大，會(huì)在一定程度上對(duì)其身心健康和生活質(zhì)量產(chǎn)生不良影響，嚴(yán)重影響其正常的生活能力及學(xué)習(xí)工作，給糖尿病患者及其親人朋友帶來(lái)極大痛苦。探尋緩解和治療PDPN的有效方法及措施已經(jīng)成為臨床醫(yī)護(hù)人員研究和探討的重點(diǎn)[15]。同時(shí)，相關(guān)研究人員積極致力于相關(guān)治療方案的研究工作，并取得初步效果。

4.1 生物學(xué)治療方法

越來(lái)越多證據(jù)表明，miRNAs(microRNAs)是促進(jìn)細(xì)胞間通信的信使，可能參與糖尿病性神經(jīng)?。╠iabetic neuropathy，DN）的發(fā)病。miRNAs失調(diào)是糖尿病患者最初發(fā)現(xiàn)變化的分子之一。因此，miRNAs有望成為生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。最近研究表明，當(dāng)miRNA被包裝在胞外小泡內(nèi)時(shí)，有抵抗降解的能力，其傳遞效率和治療潛力顯著增強(qiáng)[16]。

4.2 臨床藥物治療方法

實(shí)驗(yàn)證明，米拉貝地爾同樣對(duì)外周疼痛有著明顯鎮(zhèn)靜作用。外國(guó)學(xué)者通過(guò)采用全細(xì)胞和離體膜片鉗記錄Orai電流的方式，用Fura-PE3/AM法測(cè)定Ca2+的流入或釋放。研究表明，米拉貝地爾是一種有效的Orai通道細(xì)胞表面阻斷劑，能夠阻斷機(jī)體的鈣離子通路。

國(guó)內(nèi)專(zhuān)家學(xué)者林夏鴻等[17]對(duì)在其醫(yī)院內(nèi)分泌醫(yī)學(xué)科室門(mén)診住院期間接受臨床治療的60例PDPN患者分別進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照性和干預(yù)性臨床研究后分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)兩組患者聯(lián)合應(yīng)用普瑞巴林和阿米替林兩種治療藥物都在一定程度上起到明顯改善和有效緩解治療作用，其中普瑞巴林的疼痛緩解率更高，不良反應(yīng)發(fā)生概率更小，治療效果更好。張守平等[18]研究結(jié)果顯示，對(duì)72例PDPN患者注射臭氧后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)臭氧治療后患者其治療有效率明顯提升，其中在治療后的15～30 d治療效果最佳。國(guó)內(nèi)有關(guān)學(xué)者韓俊萍等[19]關(guān)于度洛西汀和普瑞巴林早期治療臨床效果的一項(xiàng)meta引用分析根據(jù)文章引用數(shù)據(jù)顯示，應(yīng)用度洛西汀和普瑞巴林藥物進(jìn)行治療，兩種藥物早期均具有明顯的治療臨床效果，同時(shí)應(yīng)用度洛西汀和普瑞巴林的治療臨床效果更佳，不良反應(yīng)更小。根據(jù)《中國(guó)老年2型糖尿病防治臨床指南》（2022年版），為緩解疼痛，對(duì)癥狀明顯患者推薦使用普瑞巴林或度洛西丁作為治療痛性神經(jīng)病的首選藥物[20]。

4.3 非藥物治療方法

由于藥物治療效果并不能持久緩解疼痛，PDPN患者在藥物不能有效控制其疼痛時(shí)，還可考慮外科治療方案，如周?chē)窠?jīng)減壓術(shù)(decompression nerve surgery，DNS)、神經(jīng)電刺激(electrical nerve stimulation)、肢體血運(yùn)重建(limb revascularization)等[2]。

慢性糖尿病患者周?chē)窠?jīng)容易受到卡壓從而出現(xiàn)病變。如正中神經(jīng)卡壓綜合征，未患病人群發(fā)病率約為2.7%，而在糖尿病患病人群中發(fā)病率大于20%[21-22]。國(guó)內(nèi)學(xué)者黃澄等[23]一項(xiàng)綜述研究發(fā)現(xiàn)，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激作為臨床一種常見(jiàn)的非藥物性和侵入性的治療和康復(fù)手段，可通過(guò)刺激患者大腦的興奮感緩解疼痛癥狀。國(guó)外學(xué)者Tseng等[24]將功能磁成像應(yīng)用于PDPN患者中發(fā)現(xiàn)，患者腦邊緣系統(tǒng)和紋狀體異?；顒?dòng)常是早期識(shí)別疼痛產(chǎn)生的重要依據(jù)。功能訓(xùn)練同樣能促進(jìn)DPN患者的康復(fù)。若PDPN患者已經(jīng)在CT血管成像(CT Angiography,CTA)、磁共振血管成像(magnetic resonance angiography,MRA)、數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)等檢查中存在顯而易見(jiàn)的血管狹窄或缺血情況，且在藥物治療方案也已經(jīng)不能解決患者疼痛問(wèn)題時(shí)，應(yīng)該盡早考慮對(duì)患者進(jìn)行肢體血運(yùn)重建手術(shù)。肢體血運(yùn)重建的外科治療方案有球囊擴(kuò)張、血管支架置入、血管內(nèi)膜剝脫和旁路重建手術(shù)等[23,25]。除此之外，相關(guān)臨床研究結(jié)果證實(shí)利用針灸治療、紅外線照射治療和低強(qiáng)度局部激光治療也在治療PDPN中起到重要的作用[26-28]。

對(duì)沒(méi)有明顯神經(jīng)病變癥狀的老年慢性糖尿病患者應(yīng)該每年對(duì)其進(jìn)行皮膚溫痛覺(jué)、針刺覺(jué)、壓力覺(jué)及下肢音叉震動(dòng)覺(jué)和踝反射、位置覺(jué)、臥立位血壓的檢查，盡量做到早發(fā)現(xiàn)，早干預(yù)，早治療[20]。

5 小結(jié)與展望

本研究通過(guò)查找并綜合現(xiàn)有的相關(guān)研究文獻(xiàn)，對(duì)PDPN的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制和治療情況進(jìn)行綜述后發(fā)現(xiàn)，PDPN受到多種因素和中樞系統(tǒng)的影響，且在疼痛時(shí)常以持續(xù)性和慢性發(fā)病為主要特點(diǎn)。盡管目前臨床藥物治療和非藥物性治療方案在改善PDPN當(dāng)中得到較多肯定，但仍有諸多問(wèn)題亟待解決和改善。未來(lái)，醫(yī)院臨床工作者和科研人員應(yīng)進(jìn)一步地將PDPN的發(fā)病機(jī)制和影響因素進(jìn)行系統(tǒng)化的完善和探究，不斷培訓(xùn)院內(nèi)內(nèi)分泌科室醫(yī)護(hù)工作者對(duì)該疾病的識(shí)別能力，制定出更為系統(tǒng)完善和經(jīng)濟(jì)有效的治療方法。