論活血法在糖尿病周圍神經(jīng)病變治療中的應用

梁亞麗，王國海，王玉峰，杜全宇

1.金昌市中心醫(yī)院，甘肅金昌 737100；2.蘭州市中醫(yī)醫(yī)院，甘肅蘭州 730050；3.成都中醫(yī)藥大學，四川成都 610075

40年來，隨著我國人口老齡化與生活方式的變化，糖尿病從少見病變成一個流行病。中華醫(yī)學會糖尿病學會統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）的 發(fā) 生 率 達 到60.3%，其中30%～40%無明顯的DPN癥狀，而36%的患者存在明顯的疼痛麻木感，因足部保護性感覺神經(jīng)功能受損可導致足部發(fā)生感染、壞疽、潰瘍甚至截肢，患者一般年齡大、病程長且反復發(fā)作，治療費用昂貴，給個人、家庭、社會帶來了沉重的負擔。中醫(yī)活血法在DPN治療過程中顯示了較為明顯的效果，且不良反應較小，鑒于以上情況，綜述如下。

1 糖尿病及周圍神經(jīng)病變的病因病機

中醫(yī)認為糖尿病前期屬于“脾癉”“范疇”，病情進一步發(fā)展可出現(xiàn)“消渴”。DPN屬中醫(yī)“痹證”“痿證”“痛證”等范疇。病因多與稟賦不足、飲食失節(jié)、運動失調(diào)、情志刺激、勞累過度等相關(guān)，病位在脾，與心、肝、腎密切相關(guān)[1]。國家中醫(yī)藥管理局在2021年發(fā)布的中醫(yī)診療方案中，將DPN命名為“消渴病痹證”。西醫(yī)認為糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一組常見的以葡萄糖和脂肪代謝紊亂、血漿葡萄糖水平增高為特征的代謝內(nèi)分泌疾病，糖尿病神經(jīng)病變（diabetic neuropathy，DN）是糖尿病的主要慢性并發(fā)癥之一，其中DPN臨床最為常見和多發(fā)，其發(fā)病機制主要與高血糖引起的代謝紊亂、血管損傷、神經(jīng)營養(yǎng)障礙、氧化應激及遺傳因素有關(guān)[2]。

2 DPN的臨床表現(xiàn)

DPN是一種以單根或多根神經(jīng)根分布干內(nèi)的劇烈疼痛為特征，可伴有運動性無力，肋間或軀干神經(jīng)根病可導致胸部或腹部疼痛，腰神經(jīng)叢或股神經(jīng)受累可導致股部或髖部疼痛，并可伴有髖部屈肌或伸肌的肌無力[3]。糖尿病性肌萎縮常見于年長的2型糖尿病患者，部分患者進行神經(jīng)活檢證實為神經(jīng)外膜微血管炎。臨床表現(xiàn)為嚴重神經(jīng)性疼痛，單側(cè)或雙側(cè)的肌肉無力及近端股部肌肉的萎縮[4]。

2.1 DPN的診斷

2.1.1 西醫(yī)診斷標準一般認為以下5項檢查中如果有2項或2項以上異常則診斷為DNP：①溫度覺異常；②尼龍絲檢查，足部感覺減退或消失；③振動覺異常；④膝反射消失；⑤神經(jīng)傳導速度（nerve con-

duction velocity,NCV）有2項或2項以上減慢[5]。

2.1.2 中醫(yī)分期辨證標準DPN因糖尿病病久耗傷氣陰，陰陽氣血虧虛，血行瘀滯，脈絡痹阻所致，屬本虛標實病證。病位在肢體、脈絡，涉及肝、腎、脾等臟腑，以氣血陰陽虧虛為本，痰濁瘀血痹阻脈絡為標。DPN病機隨著糖尿病的病程進展動態(tài)演變，可分為麻木為主期、疼痛為主期和肌肉萎縮為主期，基本按照氣虛血瘀或陰虛血瘀、氣陰兩虛夾瘀、陰陽兩虛夾痰瘀、陽虛寒凝、肝腎虧虛的規(guī)律動態(tài)演變[6]。

2.2 DPN的西醫(yī)防治

預防方面主要是控制代謝紊亂、加強足部護理、定期進行篩查及病情評價。治療方面包括病因治療和癥狀治療，以穩(wěn)定控制血糖、改善神經(jīng)微循環(huán)、神經(jīng)及營養(yǎng)修復藥物的使用、針灸等[7]。

3 活血法在DPN中的應用

DPN患者常見中醫(yī)證型有氣虛血瘀、氣陰兩虛、瘀血阻絡、痰瘀阻絡、陽虛血瘀和肝腎陰虛[8]，其中瘀血證為常見和主要證候類型。明確提出消渴與血瘀關(guān)系密切的是近代醫(yī)家唐榮川?！堆Y論》提到“瘀血發(fā)渴，以津液之生，其根出于腎水，有瘀血者，水津因不能隨氣上布。”文獻報道活血化瘀類中藥聯(lián)合西藥治療DPN具有互補優(yōu)勢，可降低患者血液流動阻力和血液黏稠度，促進DPN組織的修復，提高神經(jīng)傳導速度，從而提高臨床療效[5-7]。一項660例患者參與的臨床研究發(fā)現(xiàn)，DPN患者中醫(yī)證型中陰虛血瘀證占比最高，其次是陽虛血瘀證、痰瘀滯絡證、陰虛風動證，這為今后DPN體質(zhì)研究及指導藥物治療提供了思路[9]。

3.1 益氣活血法

益氣活血法主要用于消渴病氣虛血瘀者，仲景黃芪桂枝五物湯為經(jīng)典的益氣活血方劑，用于氣血不足、經(jīng)脈失養(yǎng)、血脈澀滯不通之痹證。在DPN的Mete分析中發(fā)現(xiàn)黃芪桂枝五物湯聯(lián)合甲鈷胺治療DPN在臨床有效率、改善神經(jīng)傳導速度、改善血糖和降低血黏度方面優(yōu)于單純使用甲鈷胺治療，且包含安全性評價的研究中未發(fā)生明顯不良反應[10]。從血痹病論治DPN[11]，發(fā)現(xiàn)在發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、病位3個層面具有密切相關(guān)性，糖尿病微血管并發(fā)癥與中醫(yī)絡病密切相關(guān)。相關(guān)學者等認為糖尿病是糖毒性等多種因素導致的一種慢性絡病，糖尿病的絡脈損傷是諸多并發(fā)癥的根源。分子機制研究表明，益氣活血通絡方具有改善DPN大鼠周圍神經(jīng)組織損傷的作用，可降低炎性因子的表達及促進神經(jīng)生長因子的分泌。在芪葛通絡方防治糖尿病周圍神經(jīng)病變的研究中，認為通過降低血糖、下調(diào)HMGB1蛋白和mRNA表達，可起到抑制炎癥反應的作用，從而實現(xiàn)防治糖尿病周圍神經(jīng)病變的作用[12]。

3.2 理氣活血法

理氣活血法主要用于肝氣郁結(jié)、氣滯血瘀DPN患者，代表方劑旋覆花湯或血府逐瘀湯，中成藥有復方丹參滴丸。《五臟風寒積聚病》篇第7條云“肝著，其人常欲蹈其胸上，先未苦時，但欲熱飲，旋復花湯主之?！毙不哂惺嬗魧捫亍⒗須馍⒔Y(jié)降逆等作用，文獻報道該方治療30例糖尿病胃輕癱患者效果滿意[13]。血府逐瘀湯為清代醫(yī)家王清任的經(jīng)典方劑，臨床應用廣泛，該方通過理氣活血、行氣止痛改善患者局部不適，對于DPN患者的治療具有一定優(yōu)勢，研究表明，血府逐瘀膠囊聯(lián)合甲鈷胺治療DPN明顯優(yōu)于單純甲鈷胺治療組[14]。也有研究證實血府逐瘀湯透藥治療DPN取得很好的臨床療效，可顯著改善神經(jīng)神經(jīng)傳導速度和氧化應激情況，表明DPN與氧化應激存在相關(guān)性[15]。

3.3 化瘀活血法

化瘀活血法多應用于痰瘀互結(jié)證，此類消渴患者多體型偏胖，以二陳為基礎加活血化瘀藥物進行治療，中成藥有“丹參滴丸”“銀杏葉片”“血塞通膠囊”等。文獻研究發(fā)現(xiàn)復方丹參滴丸聯(lián)合甲鈷胺、銀杏葉片聯(lián)合甲鈷胺為主的治療措施能改善正中神經(jīng)感覺傳導速度[16]?；钛鲱愔谐伤嶽17]聯(lián)合西藥治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，通過擴張血管、改善血液高凝狀態(tài)和微循環(huán)，提高神經(jīng)細胞的血氧供應，促進神經(jīng)細胞內(nèi)核酸及蛋白質(zhì)的形成，修復受損的神經(jīng)組織，改善神經(jīng)傳導功能，從而減輕患者臨床癥狀。其藥理作用與中醫(yī)“活血化瘀、通絡止痛”的治療原則是相符的。

3.4 溫陽活血法

適用于消渴日久，陰損及陽，陰陽兩虛陽虛寒凝之血瘀證患者，可用《金匱要略》中的腎氣丸加活血藥物治療，亦可應用烏頭、附片、細辛、桂枝等辛熱藥物治療。常用于治療DPN的溫陽活血藥物有炙附片、桂枝、紅花、川芎等，上述藥物屬辛、熱之品，通過促進血液循環(huán)起到化瘀通絡的目的。當歸四逆湯亦為常用方劑，治療DPN具有多靶點、多途徑、整體調(diào)節(jié)的作用特點[17]。有文獻報道烏頭湯對痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變（painful diabetic peripheral neuropathy，PDPN）有一定的治療作用，其作用機制可能與修復受損神經(jīng)、改善神經(jīng)傳導功能及上調(diào)KCNQ2/5通道蛋白表達相關(guān)。藥理研究認為烏頭為大辛大熱之品，歸心、肝、腎經(jīng)，具有祛風除濕、散寒止痛的作用，經(jīng)炮制后對跌打瘀痛、陰疽腫毒、寒疝作痛具有良效[18]。研究認為溫通活血乳膏可以通過抑制P38MAPK磷酸化成為p-P38MAPK而改善DPN大鼠痛覺過敏癥狀。該方由川芎、紅花、桂枝、地龍等藥物制成，具有活血化瘀，通絡止痛之功效[19]?，F(xiàn)代藥理研究表明，川芎及其提取物可直接擴張周圍血管、提高血管血流量、改善微循環(huán)；紅花因含紅花甙、紅花黃色素等成分，具有降低血黏度、擴張血管、改善微循環(huán)的作用[20]。方中桂枝主要含桂皮醛、β-蓽澄茄烯等成分，在緩解疼痛方面具有作用，故溫通活血乳膏在微循環(huán)改善、神經(jīng)細胞缺血缺氧狀態(tài)的改善方面發(fā)揮重要作用，也為溫陽活血法的應用提供了理論支撐。

3.5 化瘀利水法

多用于瘀水互結(jié)證者。因消渴日久致瘀，血不利則為水，出現(xiàn)水腫早期選用桃紅四物湯加三棱、莪術(shù)等，中晚期瘀可用真武湯、血府逐瘀湯。臨床研究發(fā)現(xiàn)氧化應激及免疫炎性反應可能在DPN的發(fā)生、發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用，是誘發(fā)患者疼痛、麻木及運動功能障礙的主要原因[21]。分子機制研究證實炎性因子和DPN的發(fā)生密切相關(guān)，其中白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平升高與痛性DPN的發(fā)生相關(guān)[22]。文獻報道TNF-α可降低一氧化氮的血管舒張作用，促進多種細胞粘附因子以及生長因子表達，導致內(nèi)皮細胞增生與透明變性，促使毛細血管基底膜增厚及糖蛋白沉積等病理改變，進一步導致血流動力學障及內(nèi)皮功能紊亂，引發(fā)神經(jīng)病變[23-24]。筆者分析上述病理改變常見于糖尿病足患者，尤其是部分患者足部潰瘍、感染引發(fā)的雙足浮腫。通過上述研究，為化瘀利水法治療DPN患者提供了西醫(yī)理論依據(jù)。

3.6 養(yǎng)陰活血法

應用于陰虧血瘀證，多見于消渴病的中末期，治療上可以增液湯、參麥飲為基礎方配合多活血化瘀藥加減施治。目前中成藥有“糖脈康顆?！薄把ㄍz囊”。文獻報道上述兩種藥物聯(lián)合甲鈷胺治療DPN明顯優(yōu)于甲鈷胺組。通脈降糖膠囊主要作用是益氣健脾、養(yǎng)陰清熱、活血通絡，研究通過經(jīng)表皮內(nèi)神經(jīng)纖維及周圍神經(jīng)組織病理學證實，表皮內(nèi)神經(jīng)纖維形態(tài)、數(shù)量改善，周圍神經(jīng)病理損傷可得到改善，從而改善DPN患者的麻木、疼痛等主觀癥狀，為養(yǎng)陰活血法在DPN患者的治療中奠定了理論基礎[25]。芪黃除痹湯具有益氣養(yǎng)陰、活血止痛的作用，研究證實該方可顯著提高正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的感覺傳導速度及運動傳導速度，方中黃芪用以補益元氣，石斛味甘、性微寒，是養(yǎng)陰的佳品，還能穩(wěn)定血糖，體現(xiàn)了養(yǎng)陰活血的治療思路[26]。增液湯來源于《溫病條辨》，具有活血化瘀、益氣養(yǎng)陰之功效，聯(lián)合補陽還五湯可顯著提高DPN患者的臨床療效、改善臨床癥狀、恢復神經(jīng)功能，對正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）、運動神經(jīng)傳導速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）均有改善作用[27]。

3.7 活血扶正法

用于久病正氣虧虛，瘀血停滯之證。消渴病程纏綿，耗精損正，尤以脾腎衰敗為最，脾胃運化失常、腸道傳化失常，一反多飲多食而腹?jié)M不能食，不食則營衛(wèi)化源匱乏，氣血運行澀滯，從而產(chǎn)生瘀血。仲景以大黃?蟲丸緩中補虛，扶正不留瘀、祛瘀不傷正。文獻報道大黃蟄蟲湯加減治療DPN不僅能改善臨床癥狀，還可顯著改善神經(jīng)傳遞功能。為活血扶正應用于臨床奠定了良好的理論基礎[28]。

4 討論

DPN久治不愈，氣血不暢，寒濕困脾，肝腎虧虛，筋脈肌肉失于濡養(yǎng)，為本虛標實之癥，中西醫(yī)合治多可優(yōu)勢互補。因中醫(yī)活血法歷史悠久，具有很強的理論根基，在傳統(tǒng)中醫(yī)治療中占有重要地位，尤其在DPN中的應用較為廣泛，中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療可明顯提高DPN的治療效果、減輕疼痛、促進病變部位潰瘍面愈合、減少糖尿病足患者的截肢風險、改善患者生活質(zhì)量，從而增加患者依從性。但中醫(yī)活血法的應用仍需更多基礎研究做鋪墊，使其成為更具說服力的治療方法。