探討原發(fā)性開角型青光眼患者角膜生物力學(xué)參數(shù)對(duì)視野損傷的影響

盧麗麗，胡曉娟

原發(fā)性開角型青光眼（primary open angle glaucoma，POAG）是一種由于眼壓增高或其他因素，引起局部神經(jīng)功能損害及視野損傷，甚至失明的常見眼病[1]。POAG 早期癥狀比較隱匿，視野缺損逐漸加深，缺損范圍擴(kuò)大，進(jìn)入晚期可見顳側(cè)視島以及中心管狀視野，這種損傷具備不可逆的特征，導(dǎo)致患者日常生活受到嚴(yán)重影響[2-3]。然而，視野檢查是一種主觀性檢查，受多種因素的干擾，其敏感性及可靠性會(huì)影響，同時(shí)當(dāng)出現(xiàn)明確的視野缺損時(shí)，往往神經(jīng)節(jié)細(xì)胞已經(jīng)損失了25%左右。因此，探究能早期明確預(yù)測視野缺損的指標(biāo)是治療和改善青光眼預(yù)后的重要手段。不同POAG 患者的病情進(jìn)展程度存在差異性，其進(jìn)展可能與角膜生物力學(xué)改變有關(guān)，角膜力學(xué)能反映篩板、鞏膜形變程度，為青光眼病情評(píng)估提供依據(jù)[4-5]。但既往關(guān)于角膜生物力學(xué)參數(shù)與視野損傷的關(guān)系尚不明確，且尚缺乏評(píng)估視野損傷進(jìn)展的理想指標(biāo)。本研究最終納入70 例POAG 患者為研究對(duì)象，分析角膜生物力學(xué)參數(shù)與視野損傷的關(guān)系，以期為臨床治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2017年10月—2019年10月河北省滄州愛爾眼科醫(yī)院收治的POAG 患者92 例（184 只眼），因治療過程中無法通過單一藥物治療（馬來酸噻嗎洛爾滴眼液）將眼壓控制在目標(biāo)范圍[16 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）左右，峰值眼壓控制在20 mm Hg以下，同時(shí)患者無明顯眼壓增高的癥狀]，而更換治療方法者22 例，最后納入統(tǒng)計(jì)的有70 例（140 只眼），其中男39 例，女31 例，年齡38～73 歲，平均（56.55±13.81）歲；眼壓基線值14～22mm Hg，平均（17.35±3.01）mm Hg；矯正視力（LogMAR）為0.4～1.0，平均（0.71±0.15）；眼軸長度23～24mm，平均（23.55±0.16）mm；角膜中央厚度為481～562μm，平均（519.85±28.89）μm；基線視野為（-6.35～-2.51）dB，平均（-3.59±0.23）dB。研究方案已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審核號(hào)：2017-001-124）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)青光眼學(xué)組編寫的《我國原發(fā)性青光眼診斷和治療專家共識(shí)》[6]制定POAG 診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）24 h 峰值眼壓>21 mm Hg；（2）眼底存在青光眼的特征性損害；（3）視野出現(xiàn)青光眼性損害；（4）房角開放。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）滿足上述關(guān)于POAG 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）認(rèn)知功能正常，接受并配合完成相關(guān)眼科檢查；（3）對(duì)研究內(nèi)容知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院前有散瞳、縮瞳藥物應(yīng)用史者；（2）因顱內(nèi)病變、糖尿病等其他病變引起的眼部病變者；（3）屈光間質(zhì)欠清者；（4）出現(xiàn)多發(fā)性硬化、視神經(jīng)炎等神經(jīng)病變者；（5）因外傷導(dǎo)致的眼壓增高者；（6）既往有葡萄膜炎病史者；（7）近3個(gè)月有皮質(zhì)類固醇藥物治療史者；（8）合并其他影響視力的眼科疾病者；（9）既往有精神病史者。

1.3 研究方法

患者確診后，均采用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液（武漢五景藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H42021078，25 mg/5 mL）滴眼，每次1 滴，每日2 次，所有患者觀察隨訪總時(shí)長均為12 個(gè)月。治療12 個(gè)月后分別檢查眼壓、視野及角膜生物力學(xué)參數(shù)。并根據(jù)分析患者12個(gè)月后的視野加重情況進(jìn)行分組，據(jù)此分成加重組（A組）、未加重組（B組）。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）角膜生物力學(xué)參數(shù)檢測：在患者就診當(dāng)日確診后及12 個(gè)月后各測1 次，采用可視化角膜生物力學(xué)分析儀（德國OCULUS 公司，JS-Corvis?ST）檢測患者的角膜生物力學(xué)指標(biāo)，所有操作由同一名醫(yī)師進(jìn)行，將受檢者的基本信息輸入計(jì)算機(jī)，受檢者選取坐位，將下頜放置在下頜墊，觀察中央固視紅點(diǎn)位置。檢查醫(yī)師采用手動(dòng)或自動(dòng)模式對(duì)操縱桿予以操作，根據(jù)屏幕進(jìn)行對(duì)焦、瞄準(zhǔn)，發(fā)射空氣脈沖印壓角膜形變，開始測定各參數(shù)，包括第一壓平時(shí)間（applanation-1 time，A1T）、第一壓平長度（applanation-1 length，A1L）、第一壓平速度（applanation-1 velocity，A1V）、第二壓平時(shí)間（applanation-2 time，A2T）、第二壓平長度（applanation-2 length，A2L）、第二壓平速度（applanation-2 velocity，A2V）、最大壓陷時(shí)間（time to highest concavity，HCT）、最大壓陷曲率半徑（central curvature radius，CCR）、最大壓陷屈膝峰間距（peak distance，PD）、最大形變幅度（deformation amplitude，DA）。

（2）視野損傷評(píng)估：經(jīng)Humphrey 全自動(dòng)計(jì)算機(jī)視野分析儀（德國蔡司公司，720i）予以檢測，根據(jù)早期青光眼治療試驗(yàn)（early manifest glaucoma trial，EMGT）[7]評(píng)估視野缺損是否加重，建立基線視野，如果連續(xù)3 次視野檢查中存在3 個(gè)以上相同位置測試點(diǎn)大于基線值，基線視野（-6.35～-2.51）dB，平均（-3.59±0.23）dB，則提示視野損傷加重。

（3）眼壓檢測：經(jīng)壓平式眼壓計(jì)（美國Reichert公司，TONO-PEN AVIA）進(jìn)行檢測，分別記錄眼壓基線值、眼壓最低值、眼壓最高值，計(jì)算眼壓波動(dòng)值（眼壓最高值-眼壓最低值）。每只眼測定2次，取均值作為最終結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，行成組t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。經(jīng)Logistic 多因素回歸模型分析POAG 患者視野損傷加重的危險(xiǎn)因素。繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析相關(guān)指標(biāo)對(duì)患者視野損傷加重的評(píng)估價(jià)值，明確曲線下面積（area under the curve，AUC）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者分組情況

根據(jù)患者12個(gè)月后的視野加重情況進(jìn)行分組，分為加重組（A 組）為26 例（52 只眼），男14 例，女12例，平均年齡（54.94±9.33）歲；未加重組（B 組）為44例（88 只眼），男25 例，女19 例，平均年齡（57.56±8.97）歲。2 組性別、年齡間比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）

A 組眼壓最高值、眼壓波動(dòng)值均高于B 組（t最高=3.403，P=0.001；t波動(dòng)=8.174，P=0.000），而眼軸長度短于B組（t=7.438，P=0.000），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組眼壓基線值、眼壓最低值、矯正視力、角膜中央厚度、基線視野比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 70例POAG患者基線資料比較（）

表1 70例POAG患者基線資料比較（）

注：A組加重組；B組未加重組；POAG 原發(fā)性開角型青光眼；BCVA 最佳矯正視力（logMAR）

2.2 治療前后角膜生物力學(xué)參數(shù)比較

A組治療前A1T、A1L大于B組（tA1T=6.147，P=0.000；tA1L=3.580，P=0.001），而治療前A1V、DA 小于B 組（tA1V=2.601，P=0.010；tDA=6.244，P=0.000），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組治療前A2T、A2L、A2V、HCT、CCR、PD 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。B 組治療前、后各角膜生物力學(xué)參數(shù)比較未見明顯變化（P＞0.05），而A組治療后A1T、A1L高于治療前（tA1T=-2.371，P=0.022；tA1L=2.419，P=0.019），與治療后B組（tA1T=7.310，tA1L=9.160，均P=0.000），A1V、DA 低于治療前（tA1V=2.121，P=0.039；tDA=2.040，P=0.047），與治療后B組（tA1V=3.181，P=0.002；tDA=10.154，P=0.000），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 70例POAG患者治療前后角膜生物力學(xué)參數(shù)比較（）

表2 70例POAG患者治療前后角膜生物力學(xué)參數(shù)比較（）

注：* 與治療前比較，P＜0.05；# 與A 組比較，P＜0.05；A1T 第一壓平時(shí)間；A2T 第二壓平時(shí)間；A1L 第一壓平長度；A2L 第二壓平長度；A1V 第一壓平速度；A2V 第二壓平速度；HCT 最大壓陷時(shí)間；CCR 最大壓陷曲率半徑；PD 最大壓陷屈膝峰間距；DA 最大形變幅度；POAG 原發(fā)性開角型青光眼；A組加重組；B組未加重組

2.3 POAG患者視野損傷加重的危險(xiǎn)因素分析

利用Logistic多因素回歸模型對(duì)眼壓最高值、眼壓波動(dòng)值、基線眼軸長度及基線A1T、A1L、A1V、DA以均值為界行量化賦值，并作為自變量X，以視野損傷是否加重作為因變量Y（未加重=0，加重=1），結(jié)果顯示，眼壓最高值≥19.02 mm Hg、眼壓波動(dòng)值≥4.35 mm Hg、基線眼軸長度＜23.57 mm、基線A1T＜7.15 ms、基線A1L＜1.70 mm、基線A1V≥0.14 ms、基線DA≥1.11 mm 是視野損傷加重的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）（表3）。

表3 70例POAG患者視野損傷加重的危險(xiǎn)因素分析

2.4 基線A1T、A1L、A1V、DA 對(duì)POAG 患者視野損傷加重的評(píng)估價(jià)值

通過繪制ROC 曲線顯示，基線A1T、基線A1L、基線A1V、基線DA單獨(dú)評(píng)估POAG患者視野損傷的AUC 分別為0.770、0.684、0.662 和0.781，4 個(gè)指標(biāo)聯(lián)合評(píng)估的AUC為0.878（表4，圖1）。

圖1 基線A1T、A1L、A1V、DA預(yù)測POAG患者視野損傷加重的ROC曲線

表4 基線A1T、A1L、A1V、DA對(duì)POAG患者視野損傷加重的評(píng)估價(jià)值

3 討論

POAG 患者的視野缺損是一個(gè)慢性過程，當(dāng)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞出現(xiàn)損傷后，視網(wǎng)膜光敏度則明顯減低，如果視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞減少達(dá)20%，則光敏度平均降低5 dB，一旦視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞減少超過50%，患者還會(huì)發(fā)生明顯的視野缺損[8-9]。視野缺損主要與壓力作用有關(guān)，常見缺損類型為上方鼻側(cè)階梯以及弓形暗點(diǎn)，隨著病情進(jìn)展，視力損害逐漸加重，最終導(dǎo)致失明，影響日常生活[10]。因此，盡早明確POAG 患者視野損傷進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，并尋求可靠性指標(biāo)對(duì)視野缺損進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測，對(duì)改善預(yù)后非常重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，視野損傷加重者的眼壓最高值、眼壓波動(dòng)值、基線A1T、A1L 均高于未加重者，而眼軸長度及基線A1V、DA 大于未加重者，這些可能是為視野損傷加重的危險(xiǎn)因素。A1V、DA、A1T、A1L均為角膜生物力學(xué)中的常用參數(shù)，能反映篩板、鞏膜對(duì)壓力的耐受情況，可用于評(píng)估角膜形變程度，若患者角膜容易形變，其特點(diǎn)表現(xiàn)為到達(dá)第一壓平時(shí)間縮短，即A1T、A1L 下調(diào)，而第一壓平速度變得更快，即A1V 增高，而角膜凹面增加，即DA 增高[11-12]。劉欣等[13]發(fā)現(xiàn)不同程度POAG 患者的角膜生物力學(xué)參數(shù)的不同，越嚴(yán)重的患者往往A1T 越高，而A1V 越小，說明病情與角膜的形變程度密切相關(guān)。WANG等[14]發(fā)現(xiàn)不易形變的角膜到達(dá)第一壓平的速度較慢(A1T 和A1L 較長、A1V 較慢)，最大壓陷時(shí)凹面更小(PD 和CCR 較大)，POAG 患者的A1T值顯著高于健康對(duì)照組，DA 和A2T 值低于健康對(duì)照組，表明POAG 患者的角膜變形較小。從上述研究可能解釋此項(xiàng)研究病例中，加重組A1V降低，A1T增加。QUIGLEY 等[15]研究發(fā)現(xiàn)彈性蛋白和膠原蛋白形態(tài)和功能的改變，可能影響了盤周鞏膜和篩板的生物力學(xué)特性，推測彈性蛋白功能的差異可能與青光眼損傷的易感性有關(guān)。而角膜與鞏膜的膠原纖維鞘相互連接，推測角膜的形變能力也會(huì)變差，從而能解釋加重組患者的DA 小于未加重組。可能原因?yàn)榻悄ば巫兂潭葴p小，患者的篩板、鞏膜對(duì)壓力耐受性下降，容易導(dǎo)致視野損傷加重，且角膜形變程度與視野損傷程度密切相關(guān)，形變程度越小，篩板、鞏膜對(duì)壓力耐受度越低，視野損傷相應(yīng)越重[16]。

患者經(jīng)治療后，未加重組的A1T、A1L 低于加重組，而A1V、DA 高于加重組，證實(shí)A1T、A1L、A1V、DA 對(duì)視野損傷加重具有評(píng)估價(jià)值。在本研究中，視野損傷加重患者的基線A1T、A1L 增加，而基線A1V，DA 縮短，這可能引起神經(jīng)纖維軸漿流受到阻礙，導(dǎo)致視神經(jīng)功能受損，誘發(fā)或加重視野損傷，且增加青光眼杯發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。上述角膜生物力學(xué)參數(shù)的變化特征還提示視野損傷加重者角膜形變可能性較大，導(dǎo)致視神經(jīng)易因眼壓上調(diào)引起青光眼性視野損害。張純等[17]發(fā)現(xiàn)跨篩板壓力梯度變化參與了青光眼患者的視神經(jīng)損害過程，為本次結(jié)論給予了支持，本次結(jié)果中的角膜生物力學(xué)指標(biāo)能反映篩板對(duì)壓力的耐受性，基線A1V、DA 減小及A1T、A1L 增加表明篩板對(duì)壓力耐受性下降，增加了視野損傷加重風(fēng)險(xiǎn)。另有研究[18]發(fā)現(xiàn)，角膜生物力學(xué)變化與青光眼嚴(yán)重程度密切相關(guān)，其中角膜越容易發(fā)生形變的患者視盤凹陷越明顯，杯盤越大，表明生物力學(xué)的變化與視神經(jīng)損傷有關(guān)。上述研究雖然也有青光眼患者角膜生物力學(xué)的報(bào)道，但僅分析了相關(guān)參數(shù)的變化，而本研究則分析了POAG 患者視野缺損加重的危險(xiǎn)因素，并繪制ROC 曲線，進(jìn)一步證實(shí)基線A1T、A1L、A1V、DA能對(duì)視野缺損加重進(jìn)行評(píng)估，臨床可通過觀察這些指標(biāo)的變化，預(yù)測患者視野損傷進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，以便盡早采取干預(yù)措施，改善預(yù)后。

綜上所述，POAG 患者視野損傷加重與眼壓最高值、眼壓波動(dòng)值、基線眼軸長度及基線A1T、A1L、A1V、DA 有關(guān)，其中基線A1T、A1L、A1V、DA 可以作為預(yù)測患者視野損傷加重的重要指標(biāo)。但本研究也有不足，如納入樣本較少，且在分析視野損傷加重的多因素時(shí)，選擇的變量較少，未來還需擴(kuò)大樣本量，納入更多變量對(duì)此予以探討。