基于腸道菌群論治脾虛型年齡相關(guān)性黃斑變性

賈茜鈺，劉軍

年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）是老年人視力喪失的主要原因之一。AMD 病因尚未完全闡明，可能與免疫、營(yíng)養(yǎng)失衡、遺傳、慢性光損傷、中毒等原因有關(guān)[1]。由于其病因不明，目前尚無(wú)特效防治AMD的方法。近年來(lái)隨著人體微生物群落的深入研究，發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)可能與疑難性眼病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[2]。從中醫(yī)角度看，陳達(dá)夫[3]認(rèn)為：“黃斑應(yīng)屬脾臟的精華”，《蘭室秘藏》[4]云：“脾虛則五臟之精氣皆失所司，不能歸明于目矣”，說明黃斑病變與脾的運(yùn)化功能失調(diào)關(guān)系密切。脾虛失運(yùn)是脾虛型AMD 發(fā)病基礎(chǔ)，臨床上健脾益氣類中藥可調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡穩(wěn)態(tài)[5]，亦可防止脾虛型AMD 病情發(fā)展及提高視力，且具有一定臨床療效[6]。本文擬從腸道菌群和脾虛型AMD 的關(guān)系，基于腸道菌群探討脾虛型AMD從脾論治的治療思路。

1 脾虛失運(yùn)是脾虛型AMD發(fā)病基礎(chǔ)

AMD 在中醫(yī)學(xué)屬視瞻昏渺范疇，中醫(yī)古籍中多有記載關(guān)于視瞻昏渺與脾的關(guān)系。王肯堂《證治準(zhǔn)繩·雜病·七竅門》[7]云：“視瞻昏渺證：謂目?jī)?nèi)外別無(wú)證候，但自視昏渺，蒙昧不清也。有神勞、有血少、有元?dú)馊?、有元精虧而昏渺者，致害不一。若人年五十以外而昏者，雖治不復(fù)光明”，神勞、血少、元?dú)馊蹙且曊盎杳彀l(fā)生的病因?！端貑枴そ饏T真言論》[8]云：“中央黃色入通于脾?！标愡_(dá)夫[3]根據(jù)六經(jīng)辨證首倡“視網(wǎng)膜黃斑應(yīng)屬脾臟的精華”，說明黃斑屬脾。肝腎虧虛、脾失健運(yùn)是視瞻昏渺的病因病機(jī)之一，因脾為氣血生化之源，若飲食不節(jié)，傷其脾胃，升降失常，清陽(yáng)不升則致視物模糊；若脾胃虛弱，氣血化生減少，目失濡養(yǎng)，以致神光暗淡，視力下降；若脾虛健運(yùn)失司，水谷精微無(wú)以運(yùn)化傳輸，清氣不升，濁氣不降，水濕停聚，聚濕成痰，可見黃斑水腫、滲出；若脾虛運(yùn)化功能減弱，脾不統(tǒng)血，氣血津液失其常道，可致血溢脈外，黃斑區(qū)滲出、出血，脾虛統(tǒng)攝失職，出血反復(fù)。由此可以看出脾失健運(yùn)、脾氣虧虛作為發(fā)病基礎(chǔ)貫穿于脾虛型視瞻昏渺的發(fā)生發(fā)展全過程，健脾益氣法或?yàn)橹委熎⑻撔鸵曊盎杳斓年P(guān)鍵治法。

2 脾虛失運(yùn)與腸道菌群失調(diào)

中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)整體觀念、陰陽(yáng)平衡，這與微生態(tài)學(xué)認(rèn)為腸道菌群平衡與人整體健康密切相關(guān)有相似之處。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為脾為“倉(cāng)廩之官”，是后天之本、氣血生化之源，脾運(yùn)化水谷功能與腸道菌群對(duì)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)代謝功能相似。《素問·太陰陽(yáng)明論》[8]云：“脾臟者，常著胃土之精也，土者生萬(wàn)物法天地”，《靈樞·本神》[9]指出：“脾臟虛則四肢不用，五臟不安”，《素問·經(jīng)脈別論篇》[8]云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行”，均表明脾統(tǒng)四旁，運(yùn)化水谷輸布營(yíng)養(yǎng)全身。如若脾虛不運(yùn)則飲食化精難以完成。脾胃位于中焦，四時(shí)而長(zhǎng)養(yǎng)以調(diào)節(jié)諸臟，故需“以平為期”。腸道中菌群的數(shù)量和群落種類也需維持“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”，才可與宿主保持共生平衡關(guān)系。脾虛證患者腸道菌群的結(jié)構(gòu)改變對(duì)機(jī)體代謝紊亂有重要影響，腸道菌群失調(diào)機(jī)體會(huì)有飲食不化、泄瀉、胃腸不適等臨床表現(xiàn)，同時(shí)腸道功能紊亂，腸道中的常住菌大量排出，加重腸道菌群失調(diào)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為脾虛失運(yùn)，可見便溏水谷不化、飲食減少、脘腹脹悶不舒、腸鳴、面色萎黃、形體消瘦、四肢乏力等癥狀。故脾虛證患者多有胃腸道消化吸收功能紊亂、腹脹、腹瀉等表現(xiàn)[10-11]。有學(xué)者[12]認(rèn)為，腸道微生態(tài)體現(xiàn)了中醫(yī)整體觀、系統(tǒng)觀、衡動(dòng)觀、平衡觀和中土思想，說明脾與腸道菌群之間的關(guān)系密切，可以通過從脾論治來(lái)改善腸道菌群，進(jìn)而影響脾虛型AMD疾病的發(fā)生發(fā)展。

3 AMD與腸道菌群的關(guān)系

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中AMD發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，隨著近年來(lái)腸道菌群的深入研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可通過慢性炎癥、脂質(zhì)代謝、飲食等影響AMD 疾病的發(fā)生發(fā)展。

3.1 腸道微生物群落

人體微生物群落以腸道微生物群落為主，受寄主的飲食、遺傳組等因素影響。腸道菌群失衡，滲透粘膜或上皮細(xì)胞可能導(dǎo)致菌群的遷移，其副產(chǎn)物進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)影響人體其他器官。ZINKERNAGEL MS等[1]的研究將AMD 患者和健康人群的腸道宏基因組進(jìn)行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)AMD 患者腸道中厭氧棍狀菌屬、顫桿菌屬、扭鏈瘤胃球菌和凸腹真桿菌比例有所增加，對(duì)照組人群腸道擬桿菌數(shù)量相對(duì)較多。AMD 患者的腸道微生物在L-丙氨酸發(fā)酵、谷氨酸降解和精氨酸生物合成的途徑上會(huì)逐漸增多，而在脂肪酸合成的途徑上呈減少趨勢(shì)。相關(guān)研究[13]通過高通量測(cè)序測(cè)定AMD 患者腸道菌群發(fā)現(xiàn)，AMD 患者組比對(duì)照組孿生球菌鏈霉菌豐度增加，普氏菌豐度降低，組間對(duì)比鏈霉菌和普氏菌屬呈負(fù)相關(guān)，說明腸道微生物種屬與AMD發(fā)生發(fā)展存在一定聯(lián)系。

3.2 免疫炎癥

腸道免疫細(xì)胞維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)，主要包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞、B 細(xì)胞和T 細(xì)胞。腸道菌群失調(diào)通過改變促炎和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量而引起炎癥增加，并且激活視網(wǎng)膜特異性T 細(xì)胞相關(guān)信號(hào)通路誘發(fā)視網(wǎng)膜自身免疫反應(yīng)。除此之外，研究[14]表明白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-a）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等炎性因子改變與腸道通透性增強(qiáng)有關(guān)，也與新生血管AMD的發(fā)生相關(guān)。當(dāng)腸道菌群紊亂時(shí)，腸道微生物可能通過激活先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)病理性炎癥的發(fā)生，這種病理性炎癥也可能成為導(dǎo)致眼部組織破壞的主要原因[15]。

3.3 脂質(zhì)代謝

腸道微生物群落影響脂質(zhì)代謝，脂質(zhì)代謝異常在AMD 的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。AMD 特征是視網(wǎng)膜色素上皮層下的脂質(zhì)沉積—玻璃膜疣沉積、基底線性沉積和基底層流沉積，這些脂質(zhì)沉積的脂蛋白通過影響絨毛膜毛細(xì)血管通透性和視網(wǎng)膜色素上皮層的營(yíng)養(yǎng)代謝，從而影響視網(wǎng)膜生理功能。ANDRIESSEN EM[14]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高脂飼養(yǎng)的C57BL/6J 小鼠更易造成脈絡(luò)膜新生血管生成，同時(shí)小鼠腸道微生物群落的差異影響小鼠脈絡(luò)膜新生血管嚴(yán)重程度。

3.4 飲食影響

研究[16]表明，飲食營(yíng)養(yǎng)是AMD 的危險(xiǎn)因素之一，人體微生物群落尤其是腸道菌群微生物群落在食物消化中起重要作用，影響著宿主的代謝，與炎癥和代謝性疾病相關(guān)。高脂肪飲食已被證明會(huì)通過增加厚壁菌門而加劇AMD 模型小鼠的脈絡(luò)膜新生血管表現(xiàn)[13]。與高脂飲食有關(guān)的革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌在AMD 患者腸道菌群也有所增加[17]。除此之外，還有研究[18]表明，補(bǔ)充抗氧化劑、維生素類藥物可通過影響微生物群而減緩AMD病程。綜上所述，諸多研究表明AMD和腸道菌群失衡具有相關(guān)性，說明平衡腸道微生物內(nèi)穩(wěn)態(tài)可能成為治療AMD的新方向。

4 基于腸道菌群論治脾虛型AMD

脾氣虧虛是AMD 的病機(jī)之一[19]，許多AMD 臨床研究[19]以健脾益氣法為治療原則，發(fā)現(xiàn)健脾益氣類中藥可提高脾虛型AMD患者視力，改善患者生活質(zhì)量。同時(shí)，健脾益氣類中藥可以保護(hù)腸粘膜屏障、提高免疫功能、調(diào)節(jié)血脂、平衡腸道菌群等功能[5]。參苓白術(shù)散主要功效為益氣健脾、滲濕止瀉，是健脾益氣止瀉的常用代表方。參苓白術(shù)散對(duì)腸道微生物以及對(duì)機(jī)體免疫平衡的調(diào)節(jié)有以下4 點(diǎn)：（1）調(diào)整腸粘膜屏障：參苓白術(shù)散可以明顯改善脾虛濕困型潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸組織中水通道蛋白4（aquaporin protein-4，AQP4）的表達(dá)，促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，并且可以抑制大鼠核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號(hào)通路活化，進(jìn)而調(diào)整腸黏膜屏障功能，促進(jìn)受損腸黏膜修復(fù)[20-22]。（2）提高免疫功能：孫志欣等[23]研究發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散可以降低老年社區(qū)獲得性肺炎人群血清IL-6、TNF-α、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C 反應(yīng)蛋白水平，提高患者血清免疫相關(guān)因子水平，說明參苓白術(shù)散具有抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)且提高免疫功能的作用。還有研究[24]表明，健脾益氣類中藥在脾虛模型動(dòng)物及臨床研究中對(duì)調(diào)節(jié)腸道菌群、增強(qiáng)機(jī)體免疫力均有明顯作用。（3）平衡腸道菌群：劉凱文[25]通過對(duì)脾氣虧虛型泄瀉患者糞便進(jìn)行高通量測(cè)序，發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散治療后患者糞便乳桿菌科（Lactobacillaceae）的數(shù)量改善明顯。研究[26]發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散對(duì)脾虛小鼠模型的腸桿菌、腸球菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌、類桿菌數(shù)量有影響，能夠平衡腸道菌群失衡狀態(tài)。辜沅等[27]研究表明參苓白術(shù)散多糖可作為競(jìng)爭(zhēng)碳源影響擬桿菌和厚壁菌的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)腸道菌群。李元[28]采用“高乳糖飼料喂養(yǎng)配合水環(huán)境小平臺(tái)站立法”建立腹瀉脾虛型大鼠模型，發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散能夠顯著提高模型大鼠血清淀粉酶含量，并降低腸道乳酸含量，其機(jī)制可能與調(diào)控腦腸肽的表達(dá)有關(guān)。（4）調(diào)節(jié)血脂：參苓白術(shù)散可降低高脂高糖模型小鼠總膽固醇、瘦素水平，其調(diào)脂作用可能與改善瘦素抵抗有關(guān)[29]。吳小雙等[30]研究表明參苓白術(shù)散可改善高脂模型小鼠高甘油三脂血癥。張選明等[31]臨床研究表明參苓白術(shù)散加味可降低甘油三酯，升高高密度脂蛋白膽固醇，其治療高脂血癥總有效率與辛伐他汀相當(dāng)，表明健脾益氣中藥不僅能緩解患者相應(yīng)中醫(yī)證候，也改善患者血脂。

以上研究說明，脾虛型AMD和腸道菌群失衡具有相關(guān)性，健脾益氣類的代表方劑參苓白術(shù)散通過調(diào)整腸粘膜屏障、提高機(jī)體免疫功能、平衡腸道菌群來(lái)減少腸道微生物群生態(tài)失調(diào)、平衡其內(nèi)穩(wěn)態(tài)。從腸道微生態(tài)的角度探討中醫(yī)藥防治脾虛型AMD的作用機(jī)制，推測(cè)健脾益氣類中藥可能是通過重塑腸道微生態(tài)從而對(duì)脾虛型AMD起到防治作用。

5 小結(jié)

脾失健運(yùn)是脾虛型AMD發(fā)病基礎(chǔ)之一，同時(shí)與腸道菌群密切相關(guān)，脾虛型AMD從脾論治應(yīng)以健脾益氣類中藥具有保護(hù)腸粘膜屏障、提高免疫功能、調(diào)節(jié)血脂、平衡腸道菌群等功能為治療依據(jù)。健脾益氣治法則對(duì)腸道菌群失衡具有明顯的扶植效應(yīng)，針對(duì)脾虛失運(yùn)為主要發(fā)病基礎(chǔ)的脾虛型AMD 有一定臨床療效。目前針對(duì)眼科疾病與人體微生物群相關(guān)研究還在初探之中，眼-腸軸的生物學(xué)基礎(chǔ)也日漸浮出水面，但還需大量研究來(lái)明確腸道菌群與眼部疾病的發(fā)生發(fā)展、防治之間的聯(lián)系。當(dāng)下可根據(jù)中醫(yī)理論立于脾胃中土之法，基于腸道菌群與脾虛型AMD 關(guān)系從脾論治，為中醫(yī)藥防治脾虛型AMD 提供新的理論參考，但如何調(diào)節(jié)腸道菌群平衡從脾論治脾虛型AMD 的現(xiàn)代生物學(xué)內(nèi)涵仍待進(jìn)一步研究與挖掘。