糖尿病患者脈絡(luò)膜厚度及血管指數(shù)變化的研究進(jìn)展

董雪雯，劉春夢(mèng)，趙丹丹，張富文

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）患病率在全球范圍內(nèi)逐年上升，預(yù)計(jì)到2030 年全球DM 患病率為10.2%，到2045 年將上升至10.9%[1]。中國(guó)是DM患者人數(shù)最多的國(guó)家，患病率高于全球水平[2]。隨著DM 患病率的上升，DM 眼病也將隨之成為一個(gè)威脅人類健康的嚴(yán)重問題[3]。微血管病變是DM 的常見并發(fā)癥，而脈絡(luò)膜主要由血管組成，是全身血管最密集的部位。既往對(duì)于DM 患者眼部并發(fā)癥的研究主要集中在糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR），近年來(lái)越來(lái)越多的學(xué)者關(guān)注到DM 患者脈絡(luò)膜的病變，脈絡(luò)膜厚度（choroidal thickness，CT）及脈絡(luò)膜血管指數(shù)（choroidal vascularity index，CVI）能客觀反映脈絡(luò)膜血管變化，對(duì)于臨床治療DM 患者脈絡(luò)膜病變具有指導(dǎo)意義。現(xiàn)將近年DM 患者CT及CVI變化的臨床研究進(jìn)展綜述如下。

1 脈絡(luò)膜的結(jié)構(gòu)及功能概述

脈絡(luò)膜位于視網(wǎng)膜和鞏膜之間，組織學(xué)上由外向內(nèi)分為脈絡(luò)膜上腔、大血管層（Haller血管層）、中血管層（Satter血管層）、毛細(xì)血管層及Bruch 膜，具有提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、遮光、形成暗房、調(diào)節(jié)眼內(nèi)溫度等作用。脈絡(luò)膜主要由血管組成，由眼動(dòng)脈發(fā)出的后睫狀動(dòng)脈供血，血流經(jīng)渦狀靜脈排出至眼球外。脈絡(luò)膜血液量占眼球血液總量的95.0%，是視網(wǎng)膜外層及黃斑區(qū)主要的供血結(jié)構(gòu)。脈絡(luò)膜正常的血流灌注對(duì)于維持視網(wǎng)膜組織的正常結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要[4]，當(dāng)其出現(xiàn)血流障礙可導(dǎo)致光感受器功能障礙和細(xì)胞死亡，進(jìn)而影響患者的視覺功能[5-6]。此外脈絡(luò)膜是無(wú)血管黃斑中心凹代謝交換的唯一來(lái)源，而黃斑中心凹是視力敏銳區(qū)，患者的視覺功能會(huì)受到脈絡(luò)膜病變的影響。脈絡(luò)膜參與維持外層視網(wǎng)膜、黃斑區(qū)的生理穩(wěn)態(tài)，其功能正常是視網(wǎng)膜外層及黃斑區(qū)功能正常發(fā)揮的前提。糖尿病脈絡(luò)膜病變（diabetic choroidopaphy，DC）這一概念由SARACCO JB 等[7]首次提出，持續(xù)高糖會(huì)對(duì)脈絡(luò)膜組織造成損傷。組織病理學(xué)研究[8]顯示，在DM 患者中脈絡(luò)膜會(huì)繼發(fā)多種改變，主要包括微動(dòng)脈瘤、血管腔擴(kuò)張或狹窄、血管彎曲度增加、血管脫落和血管無(wú)灌注區(qū)、脈絡(luò)膜新生血管等。

2 CT變化

隨著成像技術(shù)的發(fā)展，光學(xué)相干斷層掃描成像（optical coherence tomography，OCT）技術(shù)可在無(wú)創(chuàng)下進(jìn)行快速、重復(fù)檢查患者視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)，利于眼科醫(yī)生對(duì)患者眼部結(jié)構(gòu)的評(píng)估，其在DR 患者臨床診療中的應(yīng)用也不斷增加[9]；而增強(qiáng)深度成像—OCT（enhanced depth imaging-OCT，EDI-OCT）技術(shù)的發(fā)展，進(jìn)一步提高了脈絡(luò)膜的可視化，得以獲得高分辨率、高精確度、高質(zhì)量的成像結(jié)果[10]，使得眼科醫(yī)生對(duì)患者病情進(jìn)展變化有更好的掌握，利于進(jìn)一步的診治。脈絡(luò)膜作為一個(gè)高度血管化的組織，其厚度能夠間接反映出脈絡(luò)膜血管的充盈程度、血流的灌注情況以及其組織代謝。CT 是指視網(wǎng)膜色素上皮/Bruch 膜復(fù)合體的超反射層外緣與脈絡(luò)膜—鞏膜界面之間的距離[8]，根據(jù)其測(cè)量范圍可分為黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度（subfoveal choroidal thickness，SFCT）、中央脈絡(luò)膜厚度（central choroidal thickness，CCT）、視盤周圍CT 和黃斑周圍CT等。

生理情況下，CT 在黃斑中心凹及上方較厚，鼻側(cè)及視盤下方較薄[11]。但CT 受多因素的影響，年齡、性別、眼壓、屈光不正、軸長(zhǎng)、吸煙史、高血壓、高血脂、檢測(cè)儀器的型號(hào)等多種因素都會(huì)影響CT[12-15]。而病理情況下，CT 也會(huì)發(fā)生變化。研究[11]發(fā)現(xiàn)，近視性黃斑病變、高度近視、視網(wǎng)膜色素變性、正常眼壓性青光眼等眼部病變會(huì)導(dǎo)致CT 變薄；而中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、開角型及閉角型青光眼、Vogt-小柳原田綜合征、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變等患者的CT 增厚。此外，全身性疾病也會(huì)導(dǎo)致CT 發(fā)生改變，包括系統(tǒng)性硬化癥、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、冠狀動(dòng)脈疾病和頸動(dòng)脈狹窄等患者的脈絡(luò)膜變薄[16]。CT 的變化反映著脈絡(luò)膜的血流情況，在排除生理影響后，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)，無(wú)論是CT變厚還是變薄，都提示某種病理改變致使脈絡(luò)膜產(chǎn)生病理變化。DM 作為一種全身性慢性疾病影響著全身血管系統(tǒng)，而眼部血管繼發(fā)的病理改變能較為直觀地反映DM 所導(dǎo)致的微血管病變。

2.1 DM治療對(duì)CT的影響

ENDO H 等[17]根據(jù)患者DM 的治療情況及DR 分期，將患者分為無(wú)DR、輕中度非增殖性DR（mild/moderate nonproliferative DR，mNPDR）、重度NPDR（severe NPDR，sNPDR）和增殖性DR（proliferative DR，PDR），其研究發(fā)現(xiàn)DM 未治療組mNPDR 總脈絡(luò)膜厚度和外脈絡(luò)膜厚度均薄于正常對(duì)照組，sNPDR 的脈絡(luò)膜外層厚度厚于正常對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而DM 治療組所有分期的DR 患者的CT 與正常對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)研究[18]發(fā)現(xiàn)，DM 未治療組CCT 高于治療組，且DM 未治療組中PDR 患者的CCT 高于正常對(duì)照組。上述研究結(jié)果提示DM 系統(tǒng)性治療的重要性，而患者的血糖控制情況、用藥方式是否會(huì)影響CT，還有待進(jìn)一步研究。

2.2 DR不同分期CT變化

臨床多項(xiàng)研究[19-21]將DM 患者根據(jù)DR 病變程度進(jìn)行分組研究，發(fā)現(xiàn)隨著患者DR 病變的加重，黃斑區(qū)的CT 明顯變薄。AMBIYA V 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，SFCT 隨DM 持續(xù)時(shí)間的增加而減少，且與DR 的嚴(yán)重程度成正比。但也有研究[23]發(fā)現(xiàn)，DR 患者的SFCT 隨視網(wǎng)膜病變程度加重而增厚。另有學(xué)者[24]發(fā)現(xiàn)，在NPDR不同分期，mNPDR患者黃斑區(qū)CT薄于正常對(duì)照組，而隨著病變的加重，CT 卻增厚。WANG W 等[25]研究發(fā)現(xiàn)DR 早期CT 升高，隨著DR 進(jìn)展CT 進(jìn)一步降低，且糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）與CT 無(wú)相關(guān)性。上述研究得出的不同結(jié)果，可能與研究時(shí)所觀測(cè)的CT范圍不同有關(guān)，也可能受到研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)差異的影響，如患者DM 的治療情況、眼部治療史、并發(fā)癥等都可能會(huì)對(duì)CT產(chǎn)生影響。

2.3 DM并發(fā)癥對(duì)CT的影響

部分學(xué)者將研究聚焦于DM某一具體并發(fā)癥。GUPTA C等[26]研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，DME 組的SFCT 明顯增加，且隨DR 加重呈上升趨勢(shì)；而ENDO H 等[27]發(fā)現(xiàn)，DME 組CCT 總層厚度、外層厚度高于DM 未合并DME 組。徐靜等[28]將DME 患者依據(jù)OCT 形態(tài)學(xué)特點(diǎn)進(jìn)一步分組研究，發(fā)現(xiàn)漿液性視網(wǎng)膜脫離型黃斑水腫患者CT在中心凹下及周邊部均增厚，提示CT 與DME 病變程度之間有一定相關(guān)性，DME 患者CT 增厚。上述研究結(jié)果與WANG W 等[25]研究所得出的DME 與CT 無(wú)相關(guān)性的結(jié)果相矛盾。候軍軍等[29]研究發(fā)現(xiàn)DR 合并黃斑缺血（diabetic macular ischemia，DMI）患者較不伴DMI 患者的SFCT 增厚。YAZICI A 等[30]根據(jù)DR 患者是否合并糖尿病多神經(jīng)病變（diabetic polyneuropathy，DPN）展開研究發(fā)現(xiàn)，SFCT 均值從健康對(duì)照組到DR 未合并DPN 再到DR 合并DPN 呈增厚趨勢(shì)，提示DM 患者的神經(jīng)病變會(huì)導(dǎo)致額外的脈絡(luò)膜增厚。KOCASARAC C 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DNP）患者與DM非DNP及正常受試者相比，DNP 患者的中央凹下、顳部和鼻CT更薄，然而CT測(cè)量并沒有顯示健康組和非DNP 組之間的任何差異。上述研究表明，CT 受到DM 并發(fā)癥的影響，提示在研究DM 與CT 關(guān)系時(shí)，還需將DM 并發(fā)癥這一影響因素考慮進(jìn)去。部分研究的樣本量較小，有待進(jìn)一步增加樣本量、細(xì)化分組進(jìn)行研究；對(duì)于DM合并多種并發(fā)癥的患者，其CT變化還有待研究。

CT 反映脈絡(luò)膜血管系統(tǒng)，DM 會(huì)導(dǎo)致脈絡(luò)膜局部缺血、循環(huán)障礙、血管損害、血管層細(xì)胞損傷、血管管腔狹窄，進(jìn)而影響血流速度、血液充盈及灌注[32]。目前，眾多研究雖然觀測(cè)到CT 在DM 中的變化，但其研究結(jié)果存在爭(zhēng)議，且大部分研究主要觀測(cè)的脈絡(luò)膜的總厚度，未對(duì)脈絡(luò)膜進(jìn)行分層研究，難以進(jìn)一步探究DM 病變過程中脈絡(luò)膜各層血管的變化。但CT 仍可作為個(gè)體疾病變化進(jìn)展、治療效果的參考指標(biāo)。

3 CVI

CVI 是AGRAWAL R 等[33]在SONODA S 等[34]提出的圖像分割技術(shù)及脈絡(luò)膜圖像分析基礎(chǔ)上，進(jìn)一步提出的一個(gè)新的定量參數(shù)。CVI是指脈絡(luò)膜血管腔面積（luminal area，LA）與脈絡(luò)膜總面積（total choroid area，TCA）的比值，即LA/TCA×100%（L/C）。與受眾多因素影響的CT相比，CVI不易受到年齡、性別、軸長(zhǎng)、眼壓等生理因素的影響[35]，其變異性較小，能更穩(wěn)定和客觀地評(píng)估脈絡(luò)膜狀況。

研究[36]發(fā)現(xiàn)，在健康人群中，分別掃描中央凹下、黃斑中央和全黃斑部位，其CVI 測(cè)量值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有高度可重復(fù)性，提示單中央凹掃描脈絡(luò)膜血管分布可代表健康人群黃斑脈絡(luò)膜血管分布。DM及其他疾病患者能否通過單中央掃描代表黃斑區(qū)脈絡(luò)膜血管分布還有待進(jìn)一步研究。TAN KA 等[37]研究發(fā)現(xiàn)，DM患者與健康人相比，兩者在TCA、LA、平均CT 和視網(wǎng)膜厚度上沒有明顯差異，而DM 患者的CVI降低，該研究提示即使DM 患者還未合并眼部病變，其脈絡(luò)膜血流灌注能力也會(huì)下降。ENDO H 等[38]將未并發(fā)DR 的DM 患者依據(jù)其病程長(zhǎng)短分組研究，發(fā)現(xiàn)DM 患者L/C比值低于正常對(duì)照組，且長(zhǎng)病程組的L/C 比值也低于短病程組。另一項(xiàng)研究[39]將DM 合并DR 的患者納入研究發(fā)現(xiàn)，DR 組患者CVI 低于正常對(duì)照組。而KIM M 等[40]將DM 患者根據(jù)DR 分級(jí)研究發(fā)現(xiàn)，DM患者的CVI值也低于健康對(duì)照組，且PDR組的CVI 值低于健康對(duì)照組、無(wú)DR 組和輕度/中度NPDR 組。此外，還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)隨著DR 惡化，CVI 也隨之降低，且DME組CVI 與對(duì)照組相比降低[26]。FOO VHX 等[41]通過分層觀察脈絡(luò)膜血管后發(fā)現(xiàn)，無(wú)DR 的DM 患者的Haller層CVI低于健康對(duì)照組，隨著DM 病程的延長(zhǎng)，中央凹下Sattler層CVI繼續(xù)減少，且與DM 控制無(wú)關(guān)，提示早期DM 脈絡(luò)膜病變最初主要影響較大的為脈絡(luò)膜靜脈，而非中小動(dòng)脈。

上述研究結(jié)果表明，CVI 的降低與DR 病程的進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)，脈絡(luò)膜血流灌注隨著病情的進(jìn)展而降低，提示臨床可將CVI作為觀測(cè)DR進(jìn)展及評(píng)估臨床療效的指標(biāo)，指導(dǎo)DR預(yù)防診治。相較于受多因素影響且研究結(jié)果不一致的CT，CVI在DR 的研究結(jié)果具有一致性，較CT 變化更敏感，區(qū)分出脈絡(luò)膜間質(zhì)和血管管腔，更能反映脈絡(luò)膜血流灌注情況及血管結(jié)構(gòu)的變化，是一個(gè)更穩(wěn)定的觀察脈絡(luò)膜變化的影像生物標(biāo)志物。但CVI 算法較為復(fù)雜，需要經(jīng)Image J 軟件進(jìn)一步處理圖像后計(jì)算得出，難以直觀高效獲得，目前主要應(yīng)用于臨床研究。

4 小結(jié)

視網(wǎng)膜與脈絡(luò)膜密切相關(guān)，且DM 會(huì)致使兩者均發(fā)生病理改變，但兩者病理改變的相關(guān)性目前尚未研究清楚。本研究發(fā)現(xiàn)DM 的病程及其治療情況會(huì)影響CT，但其對(duì)CT 的具體影響尚存爭(zhēng)議。此外，隨著DR 病程的發(fā)展，脈絡(luò)膜血流灌注隨之降低，CVI 也逐漸下降。但還存在以下問題尚未有相關(guān)研究：（1）DC與DR是獨(dú)立、同步、還是繼發(fā)關(guān)系？（2）DM患者病變過程中脈絡(luò)膜各層血管病變是否具有先后性？CT及CVI 的改變對(duì)于DR 的診治具有一定的臨床價(jià)值，盡管存在諸多問題，但DC 日益受到重視。相信未來(lái)通過大樣本及更深入的研究，CT 及CVI 能夠幫助醫(yī)師更好地認(rèn)識(shí)DC 及DR，為今后DM 及其并發(fā)癥的臨床預(yù)測(cè)、診斷、治療、預(yù)后提供參考和依據(jù)。