抗新型冠狀病毒新藥奈瑪特韋片/利托那韋片的藥理作用機制和臨床研究分析

陳洋洋， 陳偉

(南京中醫(yī)藥大學附屬南京醫(yī)院，南京市第二醫(yī)院 1.藥學部； 2.臨床科研中心，江蘇 南京 210003)

2019年末至今，嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)席卷全球，其通過呼吸道感染人類，導致新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)，繼而引發(fā)呼吸衰竭、多器官功能衰竭和死亡。新冠病毒傳播途徑廣泛，有呼吸道傳播、接觸傳播等[1]，在較封閉的環(huán)境中，可能會產(chǎn)生氣溶膠傳播和其他接觸傳播[2]，導致全球面臨嚴峻的公共衛(wèi)生危機。目前大流行的病毒突變株是第5代變異株，世界衛(wèi)生組織將其命名為奧密克戎變異毒株。該病毒的突變可能會改變病毒的傳播能力，它可能是一種更具傳染性的變種，可能導致感染率激增。變異的刺突蛋白的數(shù)量變化理論上會使COVID-19疫苗產(chǎn)生抗體的有效性降低[3]。

奈瑪特韋對新的冠狀病毒第5代突變體表現(xiàn)出有效的抑制作用[4]。2022年2月11日，我國國家藥監(jiān)局依據(jù)《藥品管理法》相關規(guī)定，批準輝瑞公司研發(fā)的COVID-19治療藥物奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝(即Paxlovid)進口注冊，用于治療成人伴有進展為重癥高風險因素的輕至中度COVID-19患者。3月15日，國家衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》中，該特異性抗新冠病毒藥物被寫入診療方案。3月17日，2萬余盒首批進口抗COVID-19藥Paxlovid，經(jīng)驗收合格后火速運往全國抗疫一線。為促進我國COVID-19患者的合理用藥和減少不良反應的發(fā)生，現(xiàn)對新藥Paxlovid的基本組成成分、分子作用機制、藥理學作用特點、臨床療效及安全性評價、不良反應及特殊人群用藥等作出闡述。

1 藥物基本信息

Paxlovid是由奈瑪特韋片(Nirmatrelvir，2片橢圓形粉紅色150 mg片劑)和利托那韋片(Ritonavir，1片橢圓形白色100 mg片劑)組合包裝而成的口服片劑。

奈瑪特韋片(PF-07321332)是速釋薄膜衣片，由一種羥甲基酮衍生物(PF-00835231)經(jīng)可逆共價硫代亞胺酸鹽加合物修飾而成[5-6]，其化學結構簡式為(1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁?；鵠-6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酰胺，見圖1。利托那韋片有薄膜衣片，化學結構簡式為噻唑-5-基甲基[(1S,2R,4S)-1-芐基-2-羥基-4-[[(2S)-3-甲基-2-[[甲基[[2-(1-甲基乙基)噻唑-4-基]甲基]氨基甲?；鵠氨基]丁酰基]氨基]-5-苯基戊基]氨基甲酸酯，見圖2。

圖1 奈瑪特韋片的化學結構式

圖2 利托那韋片的化學結構式

2 Paxlovid的臨床藥理學

2.1 藥物作用機制

新冠病毒的基因組由多蛋白和結構蛋白構成。多蛋白被一種名為3CL蛋白酶的主蛋白酶Mpro在11個不同的位點切割，產(chǎn)生較短的非結構蛋白作用于病毒復制[7]。冠狀病毒Mpro是一種三結構域半胱氨酸蛋白酶，顯著特點是結構域Ⅰ和Ⅱ之間的裂縫處的Cys145-His41催化二聯(lián)體[6]。針對新冠病毒Mpro與奈瑪特韋復合物的結構分析，除S-C共價鍵以外，奈瑪特韋通過氫鍵和疏水性基因作用后穩(wěn)定，加強了其與蛋白酶Mpro活性位點的結合[8]，從而阻斷蛋白酶介導的產(chǎn)物進一步加工合成，繼而抑制病毒的復制。而利托那韋是一種抗病毒藥增強劑，即CYP3A4抑制劑，可減緩CYP3A4介導的奈瑪特韋的代謝，并提高其治療濃度，故奈瑪特韋與利托那韋必須聯(lián)合使用，從而達到協(xié)同抗病毒作用。

2.2 藥代學研究

Paxlovid的藥代動力學研究已在健康受試者中進行了劑量試驗。利托那韋片可促進奈瑪特韋片濃度增加和半衰期延長，每日2次口服給藥后，奈瑪特韋全身暴露的增加比例小于劑量增加比例，單劑量高達750 mg，多劑量高達500 mg。在10 d內每天給藥2次，第2天達到穩(wěn)態(tài)，積累為2倍左右[9]。

2.2.1 藥物吸收 二者在人體內吸收不同[9]，健康受試者單劑量服用片劑奈瑪特韋300 mg和利托那韋100 mg，前者用藥后達血漿濃度峰值時間為3 h，后者約在服藥后3.98 h達血漿濃度峰值。受試者服用高脂肪食物升高了奈瑪特韋片的血藥濃度，血漿濃度峰值增加約15%，藥時曲線下面積增加約1.6%。

2.2.2 藥物分布 在健康受試者體內[9]，二者的血漿蛋白結合率相差約30%，奈瑪特韋的血漿蛋白結合率為69%，而利托那韋的血漿蛋白結合率為98%～99%。奈瑪特韋血液與血漿比值為0.60，利托那韋的紅細胞與血漿濃度比為0.14。奈瑪特韋與利托那韋的分布容積值相差不大，分別為104.7 L、112.4 L(奈瑪特韋口服混懸劑300 mg和利托那韋片劑100 mg同時給藥，2次/d，連用3 d)。

2.2.3 藥物消除 奈瑪特韋主要經(jīng)腎臟清除，是人MDR1 (P-gp)和CYP3A4的底物，當與利托那韋合用時，代謝清除率極低。利托那韋主要經(jīng)肝臟CYP3A4代謝，利托那韋片可能也是CYP2D6的底物，其有助于異丙基噻唑氧化代謝物M-2的形成。

奈瑪特韋與利托那韋半衰期值比較接近[9]，分別為6.05 h 和6.15 h(單劑量服用片劑奈瑪特韋300 mg和利托那韋100 mg)，二者口腔內藥物清除率分別為8.99和13.92(奈瑪特韋口服混懸劑300 mg和利托那韋片劑100 mg同時給藥，2次/d，連用3 d)?？诜维斕仨f混懸液300 mg的前12 h，單獨服用奈瑪特韋100 mg，然后在服用奈瑪特韋混懸液后的0 h，12 h和24 h分別用利托那韋100 mg增強，奈瑪特韋在尿液、糞便中百分比分別為49.6%、35.3%，主要排泄量在尿液和糞便中占比較高[9]?？诜?4C-利托那韋溶液600 mg，利托那韋在尿液和糞便中百分比分別為11.3% 和86.4%，可見利托那韋主要經(jīng)糞便排泄[9]。

2.3 藥效學

奈瑪特韋在體外具有顯著優(yōu)異的抗新冠病毒活性。用不同濃度的奈瑪特韋處理正常人支氣管上皮細胞3d后，對感染 SARS-CoV-2(USA-WA1/2020分離株)顯示出抗病毒活性。EC50(有效藥物濃度達半數(shù))值為62 nmol/L，EC90(90%有效藥物濃度)值為181 nmol/L。該藥可抑制新冠病毒的復制，而沒有明顯的細胞毒性，表明它是一種安全的藥物[4]。在細胞培養(yǎng)中，奈瑪特韋對新冠病毒的變異株α(B.1.1.7)、γ(P.1)、δ(B.1.617.2)、λ(C.37)、Mu(B.1.621)和Omicron(B.1.1.529)能產(chǎn)生相似的抗病毒活性，EC50值≤上述分離株的3倍。β(B.1.351)是最不敏感的變異株，其敏感度是USA-WA1/2020分離株的1/3左右[9]。

3 Paxlovid的臨床研究

3.1 Paxlovid對嚴重COVID-19的高風險成人患者的療效研究

支持Paxlovid緊急授權的數(shù)據(jù)基于對臨床Ⅱ/Ⅲ試驗(EPIC-HR，NCT04960202)分析[10]，研究其在可能發(fā)展為嚴重COVID-19的高風險受試者中的療效。研究對象為實驗室確診為SARS-CoV-2感染的非住院成人患者，年齡≥18歲，至少有以下一種發(fā)展為嚴重疾病的風險因素：糖尿病、超重(體重指數(shù)﹥25 kg/m2)、慢性肺病(包括哮喘)、慢性腎病、高血壓等，或年齡≥60歲，合并癥未考慮在內。該研究采用雙盲、隨機、安慰劑對照試驗法，將2 246名受試者隨機分別接受Paxlovid(300 mg奈瑪特韋片/100 mg利托那韋片)或安慰劑治療，2次/d，共5 d。研究中包括COVID-19癥狀發(fā)作≤5 d的受試者。療效判定是28 d內發(fā)生COVID-19相關住院或任何原因死亡的患者比例。有新冠病毒感染或疫苗接種史的個體已被排除，基線人口統(tǒng)計學和疾病特征在藥物試驗組和安慰劑組之間保持平衡[9]。

結果表明，在出現(xiàn)COVID-19癥狀3 d內用藥的患者中，與安慰劑組相比，藥物試驗組COVID-19患者的住院率及死亡風險率降低了89%；而在出現(xiàn)COVID-19癥狀5 d內用藥的患者中，相對于安慰劑組，藥物試驗組中患者住院率及死亡風險降低了88%。藥物試驗組中住院患者占比0.8%(8/1 039)，無死亡病例；而安慰劑組中住院患者占比6.3%(66/1 046)，12例死亡。在全部受試者中，直到第34天，接受Paxlovid的患者沒有死亡報告，而安慰劑組患者有13例死亡[11-12]。

Paxlovid的臨床研究[11]還包括年齡在65歲及以上的受試者，這有助于對該藥的安全性和療效進行總體評估。研究表明，該藥對65歲及以上患者的相對風險降低了94%，藥物試驗組患者在第28天的住院率為1.1%(1/94，無死亡病例)，而安慰劑組患者在第28天的住院率為16.3%(16/98，6例死亡)。

另一項研究(EPIC-SR，NCT05011513)評價了Paxlovid在未接種疫苗成年人和接種疫苗但有1個以上可能發(fā)展為嚴重疾病的風險因素成年人中的療效。與安慰劑組相比，藥物試驗組住院率降低了70%，受試者報告的所有癥狀連續(xù)4 d持續(xù)緩解。用藥第5天，在EPIC-HR和EPIC-SR這兩個研究中都觀察到病毒載量相對于安慰劑組降低了約10倍，表明該藥對新冠病毒的強活性。因此，Paxlovid是目前報道的病毒載量下降最快的治療COVID-19口服藥物[11]。

3.2 兒童新冠病毒感染的Ⅱ/Ⅲ期研究

2022年3月9日，輝瑞公司啟動了一項Ⅱ/Ⅲ期研究(EPIC-PEDS)，以評估Paxlovid在非住院、有癥狀、確診為COVID-19并有發(fā)展為嚴重疾病風險的兒童參與者中的安全性、藥代動力學和療效。該試驗為開放性、多中心、單組研究，18歲以下的兒童為140名。分為兩組：A組為6～17歲受試者，體重不低于40 kg；B組為6～17歲受試者，體重為20～40 kg。A組的受試者接受Paxlovid(300 mg奈瑪特韋片/100 mg利托那韋片)口服治療，2次/d，服用5 d(共10劑)，這是目前年齡在12歲及以上、體重至少40 kg的兒科患者的授權劑量[10]。B組中招募的受試者接受Paxlovid(150 mg奈瑪特韋片/100 mg利托那韋片)口服，2次/d，共5 d(共10劑)。輝瑞公司還在努力開發(fā)6歲以下兒童適合的配方，并將在以上兩組的數(shù)據(jù)以及新配方可用時，將這些更低年齡組納入試驗[12]。

3.3 其他

近日有相關報道[13]，COVID-19患者口服抗病毒藥物Paxlovid后，新冠肺炎癥狀出現(xiàn)反彈。非住院患者在完成為期5 d的治療后，快速核酸檢測結果為陰性，幾天后再測試則為陽性。這與早前輝瑞公司緊急使用授權文件中曾提出的臨床試驗結果較一致，“幾名受試者似乎在第10天或第14天左右新型冠狀病毒RNA水平出現(xiàn)反彈”。病毒“復發(fā)”或“再激活”可能與新型冠狀病毒的生物學特性有關，也可能與患者的基礎疾病、病理條件、糖皮質激素、免疫抑制因子等藥物的使用、樣本取樣、處理和檢測有關，甚至與再次感染病毒有關[14]。但是目前沒有明確證據(jù)表明新型冠狀病毒已經(jīng)對Paxlovid產(chǎn)生了耐藥性。

4 藥物相互作用

4.1 高度依賴CYP3A4清除的藥物

利托那韋是多種藥物代謝酶和藥物轉運蛋白的誘導劑、抑制劑和底物。作為CYP3A4的強抑制劑，與某些經(jīng)CYP3A4代謝的藥物同時使用，可能會增加該藥物濃度，從而顯著增加藥物毒性，禁止與以下藥物合用：與α1腎上腺素受體拮抗劑阿福唑嗪合用時會導致低血壓；與鎮(zhèn)痛藥哌替啶、吡咯西康、丙氧芬聯(lián)用會導致潛在的呼吸血液異常；與抗心絞痛藥雷諾嗪，抗精神病藥物盧拉西酮、吡莫嗪、氯氮平合用會嚴重危及生命；禁止與有潛在的致心律不齊藥物奎尼丁、普羅帕酮等合用；與抗痛風藥秋水仙堿并用會引起肝腎功能嚴重損傷甚至危及生命；與麥角堿衍生物二氫麥角堿、麥角堿、甲基麥角堿同服，可能出現(xiàn)急性麥角中毒，表現(xiàn)為血管痙攣、四肢及其他組織(包括中樞神經(jīng)系統(tǒng))缺血；與HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀、辛伐他汀合用會出現(xiàn)橫紋肌溶解；5型磷酸二酯酶抑制劑西地那非用于肺動脈高壓時，服用該藥會造成視覺異常、低血壓；鎮(zhèn)靜劑/催眠藥三唑侖、咪達唑侖由于潛在的極度鎮(zhèn)靜和呼吸抑制作用，禁止合用[9]。

4.2 CYP3A4抑制劑對藥物的影響

CYP3A4抑制劑有抗真菌藥康唑類，如伊曲康唑西咪替丁、紅霉素以及克拉霉素等。奈瑪特韋和利托那韋與以上藥物合用時，會導致奈瑪特韋的濃度增加，可能會發(fā)生不良反應。如伊曲康唑口服溶液200 mg與Paxlovid(300 mg奈瑪特韋片/100 mg利托那韋片)合用后，與單獨給藥相比，奈瑪特韋的峰濃度增加約40%[9]。

4.3 CYP3A4誘導劑對藥物的影響

奈瑪特韋和利托那韋是CYP3A4底物，CYP3A4誘導劑(如巴比妥類、卡馬西平、糖皮質激素、奧卡西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、利福平、吡格列酮等)可能會加速奈瑪特韋和利托那韋的代謝，減少其血藥濃度，導致療效降低或耐藥。以下任何藥物，如抗癌藥：阿帕魯酰胺；抗驚厥藥：卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉；抗分枝桿菌藥：利福平；草藥產(chǎn)品：圣約翰草(貫葉連翹)在停藥后都不能立即開始使用奈瑪特韋片和利托那韋片[9]。

5 Paxlovid的用法用量

5.1 推薦適宜人群用藥劑量與用法

用于肝腎功能正常成年患者和兒童患者(≥12歲、體重≥40 kg)，口服奈瑪特韋2片300 mg(一面刻有“PFE”，另一面刻有“3CL”)和利托那韋1片100 mg(帶有“a”標志和代碼NK)，2次/d，連續(xù)服用5 d?？崭够蚺c食物同服均可，藥片應整片吞咽，不可咀嚼、掰開后服用，以免降低藥效[9]。Paxlovid不得連續(xù)使用超過5 d。該藥不可用于預防新冠肺炎的暴露前或暴露后預防。嚴重或危急情況且需要住院治療的新冠肺炎患者，尚未獲批準用該藥治療[15]。

5.2 腎功能損傷患者服藥劑量

腎功能損傷患者，根據(jù)腎小球濾過率(eGFR)來調整劑量。輕度腎功能損傷(60 mL/min≤eGFR<90 mL/min)患者無需調整劑量。中度腎功能損傷者(30 mL/min≤eGFR<60 mL/min)推薦使用奈瑪特韋(1片150 mg)和利托那韋(1片100 mg)，兩種片劑一起服用，2次/d，服用5 d。嚴重腎功能損害(eGFR<30 mL/min)患者不推薦使用Paxlovid[9,15]。

5.3 肝功能損傷患者服藥劑量

輕度(Child-Pugh A級)或中度(Child-Pugh B級)肝功能損害患者不需調整劑量。嚴重肝功能損害(Child-Pugh C級)的受試者中服藥的安全性數(shù)據(jù)暫無；不建議嚴重肝功能損害的患者使用該藥[9]。

6 Paxlovid的不良反應

6.1 不良反應

不良事件是指試驗受試者在使用研究藥物期間以及開始研究治療后第34天上報的不良反應事件。300 mg奈瑪特韋(2片150 mg片劑)與1片100 mg利托那韋或安慰劑，2次/d，共服用5 d 。與安慰劑組相比[9]，Paxlovid組不良事件發(fā)生頻率增加1%(≥5名受試者差異)。分別為味覺障礙(6%和<1%)、腹瀉(3%和2%)、高血壓(1%和<1%)、肌痛(1%和<1%)。由于不良事件而停止治療的受試者比例在Paxlovid組為2%，在安慰劑組為4%。

6.2 過敏反應

據(jù)報道，Paxlovid會導致呼吸困難、輕度皮疹、皮膚瘙癢、蕁麻疹和血管性水腫等過敏反應[9]。當出現(xiàn)過敏反應的指征和癥狀時，需立即停用該藥，采取適當?shù)膶ΠY和藥物治療。

6.3 肝中毒

口服Paxlovid會產(chǎn)生肝轉氨酶升高、臨床肝炎和黃疸。因此，轉氨酶異?；蚋鞣N急慢性肝炎的患者應謹慎使用藥物[9]。

7 特殊人群用藥概況

7.1 妊娠期用藥

目前，關于妊娠期間使用Paxlovid的相關風險數(shù)據(jù)，如重大出生缺陷、流產(chǎn)、不良母體或胎兒等尚無研究[9]。

7.2 哺乳期用藥

據(jù)報道，利托那韋存在于母乳中[9]，但該藥對母乳喂養(yǎng)嬰兒或對產(chǎn)奶量的影響尚無報道。母乳喂養(yǎng)應考慮母親對該藥的臨床實際需求，以及Paxlovid或潛在母體疾病對母乳喂養(yǎng)的嬰兒是否有任何潛在不良影響。哺乳者感染新冠病毒應遵循臨床指南用藥，避免嬰兒接觸COVID-19患者[9,12]。

7.3 兒童用藥

目前已開展Paxlovid對6～17歲兒童感染新冠病毒療效的Ⅱ/Ⅲ期研究。雖然Paxlovid的其他臨床試驗不包括18歲以下的受試者，但FDA授權其可用于體重至少為40 kg的12歲及以上兒童患者的緊急情況，因為藥代動力學-藥效學模型表明，授權的成人給藥方案與上述人群Paxlovid的血藥濃度水平及EPIC-HR試驗中包括的體重相似的成人血藥濃度相當[9,12]。

7.4 老年用藥

隨機接受帕昔洛韋治療的1 120名受試者中，13%的患者年齡在65歲及以上，3%的受試者年齡在75歲及以上，目前老年患者的用藥暫無調整劑量[9]。

7.5 避孕人群用藥

服用利托那韋片可能會降低復合激素避孕藥的療效。建議使用復合激素避孕藥的患者使用有效的替代避孕方法或額外的屏障避孕方法[9]。

8 結論與展望

目前，Paxlovid作為治療COVID-19的新型口服藥對新冠病毒突變體具有有效的抑制作用。臨床試驗研究已證實，該藥可明顯降低出現(xiàn)COVID-19癥狀5 d內患者的住院和死亡風險，給全球疫情防控帶來了新的希望。Paxlovid是一種非常有前途的治療COVID-19的新型組合藥物，具有以下優(yōu)勢：靶點較保守，因病毒突變對藥效影響較小，患者可口服，給藥方便，過敏風險較小，儲存運輸條件要求較低。在新冠病毒感染的早期階段，可為非住院患者提供有效、低成本的口服抗病毒藥物是目前控制COVID-19的優(yōu)先事項。然而，藥物相互作用禁忌和特殊人群用藥研究給臨床應用帶來了新的思考。關于該藥是否適用于所有COVID-19患者的臨床研究，還需要更多的實際參考論證。目前，輝瑞公司對該藥進一步的臨床數(shù)據(jù)和臨床應用正在跟蹤和研究中。隨著病毒基因的突變和耐藥的可能性，抗病毒藥物聯(lián)合使用可能增強臨床療效并降低病毒耐藥風險。Paxlovid與其他口服抗病毒藥物聯(lián)合應用可能是未來探索抗新冠病毒的方向之一。