骨肉瘤轉(zhuǎn)移的風險因素和患者預后的研究以及臨床預測模型的開發(fā)和驗證

羅三彤 梁偉明

骨肉瘤是最常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤，約占總病例的 35%[1]，主要起源于骨中的原始惡性間質(zhì)細胞[2]，可產(chǎn)生骨樣物質(zhì)[3]。手術(shù)切除加術(shù)前術(shù)后化療是目前該病的治療標準，包括手術(shù)和腫瘤治療[4]。 以往的研究討論了骨肉瘤的預后因素，包括是否存在人口學特征和病理學因素，如患者年齡[5-6]、腫瘤部位[7-9]、腫瘤大小[10-11]、遠處轉(zhuǎn)移[12-14]，以及手術(shù)[15-16]、化療[14,17]和放療[11,18-19]等治療方式，都有相關(guān)研究報道其影響患者的預后。鑒于骨肉瘤的臨床獨特性，無疑迫切需要新的預后工具來準確預測骨肉瘤患者的生存情況。列線圖是一種可視化的數(shù)學模型，可以個性化地計算骨肉瘤患者的生存率。它已成為一種可靠、方便的風險量化工具，被廣泛用于預測癌癥預后，在臨床上具有重要價值[20]?？偵嫫?(overall survival，OS)是一個值得關(guān)注的終點。OS 被定義為從診斷出所有可能的死亡原因的時間。最后一次隨訪時還活著的患者被認為是被審查的數(shù)據(jù)。作者認為腫瘤特異性生存率 (cancer-specific survival，CSS)是另一個感興趣的終點，并將其定義為從診斷到死于癌癥的時間。

在研究隊列中納入足夠數(shù)量的患者是相當具有挑戰(zhàn)性的。因此，本研究使用監(jiān)測、流行病學和最終結(jié)果 (Surveillance，Epidemiology，and EndResults，SEER)數(shù)據(jù)庫進行分析，該數(shù)據(jù)庫是美國權(quán)威的癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)庫，記錄了美國部分州和縣的數(shù)百萬惡性腫瘤患者的發(fā)病率、病死率和患病情況等信息。SEER 數(shù)據(jù)庫是美國一個權(quán)威的癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)庫。它可以為臨床研究提供依據(jù)。

在這項研究中，根據(jù) SEER 數(shù)據(jù)庫中骨肉瘤患者的數(shù)據(jù)，確定了轉(zhuǎn)移的危險因素和 OS 與 CSS 的預后因素，并開發(fā)了一個預測骨肉瘤患者 OS 和 CSS 的列線圖。

資料與方法

一、納入標準與排除標準

本研究所有數(shù)據(jù)來自 SEER 數(shù)據(jù)庫。使用 SEER*STAT (8.3.5 版)軟件，提取患者的人口統(tǒng)計學特征、臨床病理治療和患者治療 (手術(shù)、放療和化療)信息等數(shù)據(jù)。

1.納入標準：(1)原發(fā)性惡性腫瘤的骨肉瘤，國際腫瘤疾病分類 ICD-O 編碼。9180、9181、9182、9183、9184、9185、9186、9187、9192、9193、9194 或 9200；(2)2004 - 2015年診斷的患者，2004年以前的臨床病理信息大多不完整，腫瘤分期和大小等變量不清楚；(3)骨肉瘤是第一且惟一的原發(fā)性惡性腫瘤；(4)完整的臨床信息，包括診斷時的年齡、性別、種族、原發(fā)部位、腫瘤大小、腫瘤擴展、遠處轉(zhuǎn)移、腫瘤定向手術(shù)以及是否進行了放療和化療；(5)診斷來自存活的患者，不包含尸體；(6)有完整的隨訪信息；(7)已知死因和診斷后的生存時間。

2.排除標準：(1)不完整的臨床病理和生存信息；(2)未知的腫瘤大小、分期和種族；(3)空缺的數(shù)據(jù)。

二、預測變量

患者的年齡、性別、種族、民族、腫瘤分期、腫瘤部位、腫瘤大小、使用手術(shù)、放療、化療和生存時間。采用 X-TILE 程序?qū)⒒颊叩哪挲g和腫瘤大小分層為 3 組，以獲得最佳分界點 (圖1)，其中年齡分為 ＜ 25 歲組、25～60 歲組和 ＞ 60 歲組；腫瘤大小分為 ＜ 9.6 cm 組、9.6～17.0 cm 組和 ＞ 17.0 cm 組。此外，由于 SEER 數(shù)據(jù)庫中沒有記錄骨頭的確切位置，作者將受影響的四肢分為上肢骨、下肢骨以及口腔、面部和中軸骨骼。根據(jù) SEER 程序編碼和骨肉瘤分期手冊[21]，SEER 分期分為局限性 (局部，局限于骨膜)、區(qū)域性 (從骨膜延伸到周圍組織，但沒有遠處轉(zhuǎn)移)和遠處 (遠處，診斷時有遠處轉(zhuǎn)移)。局部和區(qū)域分為非轉(zhuǎn)移性 (non-metastatic)， 遠端分為轉(zhuǎn)移性 (metastatic)組。手術(shù)分為不手術(shù) (no surgery)、局部切除 (local resection)和根治性切除 (radical resection)組，放療和化療分為接受 (yes)和不接受 / 未知 (no / unknown)。

圖1 a～f：顯示了通過 X-Tiles 分析確定的年齡和腫瘤大小的最佳截止值。(a，d)中的黑點表示年齡和腫瘤大小的最佳截止值已經(jīng)確定。直方圖(b，e)和 Kaplan-Meier (c，f)是根據(jù)確定的截止值構(gòu)建的。根據(jù)生存率，年齡和腫瘤大小的最佳截止值分別為 25 歲和 60 歲，以及 9.6 cm 和 17.0 cmFig.1 a - f: The best cut-off values for age and tumor size determined by X-Tiles analysis.The black dots in (a, d)indicated that the optimal cutoff values for age and tumor size had been determined.Histograms (b, e)and Kaplan-Meier (c, f)were constructed based on the determined cut-off values.The optimal cut-off values for age and tumor size according to survival were 25 and 60 years, 9.6 cm and 17.0 cm, respectivelyand Kaplan-Meier (c, f)analysis based on the cut-off values of the age and tumor size

三、數(shù)據(jù)的分析

1.轉(zhuǎn)移的風險因素：本研究選擇了 5 個人口統(tǒng)計學特征和臨床病理變量作為代理危險因素：年齡 (診斷時年齡)、性別、種族、原發(fā)部位和腫瘤大小。采用單因素邏輯回歸選擇變量作為與診斷時轉(zhuǎn)移相關(guān)的可能風險因素，然后采用多因素邏輯回歸確定單變量回歸中選擇的風險因素。ROC 曲線顯示了單個風險因素和聯(lián)合模型的預測能力，并給出了曲線 AUC 值。此外，本研究還提出了額外的治療信息，包括手術(shù)、放療和化療。用χ2檢驗來比較非轉(zhuǎn)移組和轉(zhuǎn)移組在 5 個風險因素組合中的差異。使用 IBM SPSS version23.0 軟件進行χ2檢驗、單程和多程邏輯回歸分析，P＜ 0.05 被視為差異有統(tǒng)計學意義。ROC 圖和 AUC 計算由 Graphpad prism 8.0 制作。

2.生存分析：在預后分析中，采用 Kaplan-Meier 估計各變量的生存曲線，并采用 Log-rank 檢驗來確定生存曲線之間差異的意義。采用單變量 Cox 回歸分析，篩選出可能與 OS 和 CSS 相關(guān)的預后因素，然后采用多變量 Cox 回歸分析，選擇 OS 和 CSS 的獨立預后因素。使用 SPSS 23.0 版軟件進行對數(shù)檢驗和 Cox 回歸分析，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

3.列線圖的開發(fā)及驗證：本研究的目的是構(gòu)建一個預測骨肉瘤患者的 OS 和 CSS 概率的列線圖。所有患者按 7∶3 的比例隨機分為訓練組和驗證組，并根據(jù)訓練組的數(shù)據(jù)繪制列線圖。使用一致性指數(shù) (C-index)來評估列線圖的預測能力。C-指數(shù)值為 0.5～1.0，0.5 表示完全隨機化，1.0 表示完全校正的區(qū)分。并使用校準圖將列線圖的預測結(jié)果與實際觀察到的生存結(jié)果進行了內(nèi)部和外部的比較。列線圖是由 R 3.5.1 版本 (http://www.rproject.org/)開發(fā)和驗證的。

結(jié) 果

一、基線病例特征

基于 SEER 數(shù)據(jù)庫，收集了 2004 - 2015年，所有骨肉瘤患者的信息，共 3315 例。最終本研究納入 1807 例。

患者的人口統(tǒng)計學和臨床病理學特征見表 1。根據(jù)有無轉(zhuǎn)移本組 1807 例分為轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組，非轉(zhuǎn)移者 1547 例，占 72.8%，轉(zhuǎn)移者為 260 例，占 27.2%。1807 例中，年齡 ＜ 25 歲者 1180 例，占 59.5%。非轉(zhuǎn)移組年齡 ＞ 60 歲者比例高于轉(zhuǎn)移組 (P＜ 0.0001)。男 1080 例，占 54.40%，女 904 例，占 45.60%。1984 例中，1497 例為白種人，占 75.50%。上述人口基線數(shù)據(jù)與以往流行病學調(diào)查基本一致[5]。而且非轉(zhuǎn)移組和轉(zhuǎn)移組在種族和性別差異無統(tǒng)計學意義 (P＞ 0.05)。骨肉瘤最常見的原發(fā)部位是下肢 (n= 1266，63.80%)，其次是口腔、面部和中軸骨骼 (n= 468，23.60%)。非轉(zhuǎn)移組中，病變發(fā)生在口腔、面部和中軸骨骼的比例高于轉(zhuǎn)移組 (P＜ 0.0001)。骨肉瘤的傳統(tǒng)治療方法是手術(shù)和化療，兩組患者中僅有不到 10% 的患者未接受手術(shù)，其中非轉(zhuǎn)移組中更多的患者未接受手術(shù) (P＜ 0.0001)。本組 1620 例患者接受化療，占 81.70%；無論是否存在轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組的患者接受化療的比例差異無統(tǒng)計學意義 (P= 0.332)。兩組患者中只有 199 例接受了放療，占 10%；而未有轉(zhuǎn)移的患者接受放療的比例更高 (P＜ 0.001)。

表1 轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組患者的基線人口學和臨床病理學特征Tab.1 Baseline demographic and clinicopathological characteristics of all patients (metastatic and non-metastatic groups)

二、骨肉瘤患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的風險因素

Logistic 回歸結(jié)果 (表 2)顯示，年齡、原發(fā)部位和腫瘤大小與診斷時的遠處轉(zhuǎn)移有關(guān) (P＜ 0.05)。OR(優(yōu)勢比)顯示診斷時有轉(zhuǎn)移的相對風險。在多因素邏輯回歸分析中，老年患者的風險高于 10 歲以下的患者，表明 60 歲以上的患者在診斷時更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。此外，腫瘤較大的患者 (9.6～17.0 cmOR= 1.76，95%CI1.329～2.33，P＜ 0.0001；＞ 17 cmOR= 2.343，95%CI1.523～3.603，P＜ 0.0001)轉(zhuǎn)移的風險較高。相對于四肢，口腔、面部和中軸骨骼的病變轉(zhuǎn)移風險更高 (OR= 3.291，95%CI2.098～5.163，P＜ 0.0001)。

年齡、性別、種族、原發(fā)部位和腫瘤大小的 ROC 曲線顯示如下 (圖2)。聯(lián)合模型是一個多因素的邏輯回歸函數(shù)，包括年齡、原發(fā)部位和腫瘤大小。聯(lián)合模型的 AUC 值最高 (AUC 0.688，95%CI0.653～0.722)，表明聯(lián)合模型是診斷時轉(zhuǎn)移的更好預測指標。

三、影響骨肉瘤患者生存的預后因素

對癌癥患者的治療和管理的最終目的是提高患者的生存率。Kaplan-Meier 生存曲線顯示 OS、CSS 和各種因素間存在關(guān)聯(lián)，CSS 結(jié)果顯示與 OS 一致 (圖3、4)。除了種族 (race)和化療 (chemotherapy)， 其它都與 OS 相關(guān) (P＜ 0.05)。

圖3 骨肉瘤患者 OS 的 Kaplan-Meier 曲線。根據(jù) a：年齡 (age)；b：種族 (race)；c：性別 (sex)；d：手術(shù)情況 (surgery)；e～g：疾病分期 (TNM)；h：腫瘤分化程度 (stage group)；i：腫瘤大小 (tumor size)；j：腫瘤擴散情況 (extension)；k：腫瘤原發(fā)灶 (prima site)； l：是否放療 (radiation)；m：是否化療 (chemotherapy)來評估患者的 OSFig.3 Kaplan-Meier curve for overall survival (OS)of patients with osteosarcoma.Evaluate the overall survival rate of patients with osteosarcoma based on age, race, sex, primary site, surgery, TNM, stage group, tumor size, extension, radiation and chemotherapy

在排除了 KM 分析中沒有統(tǒng)計學差異的種族和化療后，用單變量 Cox 回歸分析其余因素是否與生存期有關(guān)，然后用多變量 Cox 回歸分析來確定該變量是否是獨立的預后因素。OS 和 CSS 的結(jié)果基本一致 (表 3、4)。Cox 回歸分析顯示，年齡較大 (age)、腫瘤體積較大 (tumor size)、腫瘤分期較高 (stage group)、診斷時有轉(zhuǎn)移 (extension)、未接受手術(shù)治療與預后較差有關(guān) (P＜ 0.05)(表 3、4)，這些因素均為獨立預后因素。

四、列線圖的開發(fā)和驗證

列線圖是一種對 Logistic 和 Cox 回歸結(jié)果進行量化和可視化的方法[22]。在這項研究中，本組 1807 例，按 7∶3 的比例隨機分配到訓練集 (1268 例)和驗證集 (539 例)(表 5)，然后結(jié)合多變量 Cox 回歸分析中與 OS 及 CSS 相關(guān)的獨立危險因素，制定 3年和 5年 OS (圖5)和 CSS (圖6)概率方面的列線圖，并繪制校準曲線，評估預測結(jié)果和觀察的實際結(jié)果之間的一致性。內(nèi)部和外部驗證的 OS 的 C-指數(shù)分別為 0.785 和 0.788 (圖7)；內(nèi)部和外部驗證的 CSS 的 C-指數(shù)分別為 0.797 和 0.788 (圖8)。

表4 骨肉瘤患者特異性生存的單變量和多變量的 Cox 回歸分析Tab.4 Univariate and multifactorial Cox regression analysis of patient-specific survival of patients with osteosarcoma

表5 訓練集和驗證集的特征Tab.5 Characteristics of the training and validation sets

圖5 預測 OS 的列線圖Fig.5 Nomogram to predict the probability of OS

圖6 用于預測 CSS 的列線圖Fig.6 Nomogram to predict the probability of CSS

圖7 列線圖預測 OS 的驗證校準圖a、b：顯示 3年和 5年總生存率的內(nèi)部驗證校準圖；c、d：顯示 3年和 5年總生存率的外部驗證校準圖Fig.7 Validation calibration plots for Nomogram to predict OS a - b: Internal validation calibration plots for 3- and 5-year overall survival; c - d: External validation calibration plots for 3- and 5-year overall survival

圖8 預測 CSS 的列線圖的驗證校準圖a、b：顯示 3年和 5年 CSS 的內(nèi)部驗證校準圖；c、d：顯示 3年和 5年 CSS 的外部驗證校 準圖Fig.8 Validation calibration plots for the Nomogram to predict CSS a - b: Internal validation calibration plots for the 3- and 5-year CSS; c - d: External validation calibration plots for the 3- and 5-year CSS

討論

骨肉瘤是最常見的骨骼原發(fā)性惡性腫瘤，多見于兒童和青少[2]。自 20 世紀 80年代中期以來，隨著治療的標準化和輔助化療的使用，骨肉瘤患者的 5年生存率已提高到約 65%[23]。然而，骨肉瘤是一種侵襲性和播散性腫瘤，具有很高的局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移的傾向，大約 20% 的患者在最初發(fā)病時，

臨床已經(jīng)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移[23-24]，大約 30% 的患者在診斷后 1年內(nèi)出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移[25]。絕大多數(shù)患者最終死于肺轉(zhuǎn)移，早期發(fā)現(xiàn)高危轉(zhuǎn)移的患者有助于進一步改善骨肉瘤患者的整體預后。表 1 中比較轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組的結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移組的病例比非轉(zhuǎn)移組的病例年齡更大，腫瘤尺寸更大。對于發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，醫(yī)師一般選擇更積極的治療方案，如更徹底的手術(shù)方案，更傾向于使用放療，但在使用化療方面沒有明顯差異，這可能與化療已被納入骨肉瘤的常規(guī)治療有關(guān)。表 2 顯示，發(fā)病時年齡越大[7,26]，腫瘤體積越大[27-28]，原發(fā)部位為中軸骨骼的腫瘤[7,9,29]，診斷時發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的機會越大。圖2 中的 AUC 值為 0.688，提示該模型對腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率有很好的預測能力。但大量研究表明，骨肉瘤的轉(zhuǎn)移與基因、轉(zhuǎn)移機制、蛋白質(zhì)和 RNA 有關(guān)[30-32]，而 SEER 數(shù)據(jù)庫并不包含相關(guān)數(shù)據(jù)，因此該模型的預測能力還有很大的提升空間。

現(xiàn)有的骨肉瘤臨床分期系統(tǒng)，如 AJCC 分期[33]和 Enneking 分期[34]，只能根據(jù)最初的臨床特征大致評估骨肉瘤的臨床風險，對患者的個體化預測和臨床醫(yī)師的醫(yī)療決策沒有明顯幫助。列線圖是當今廣泛使用的預測特定事件發(fā)生和估計醫(yī)療預后的工具，特別是在臨床腫瘤學中。列線圖通過整合不同的預測變量和決策變量來生成臨床事件個體的概率，其可視化和量化的優(yōu)勢在臨床實踐中同樣具有很大的實用價值[35]。在本研究中，開發(fā)了預測 OS 和 CSS 概率的列線圖，該圖將預后風險因素可視化，區(qū)分高危例群，然后預測具有不同臨床病理特征的患者的預后情況。在臨床實踐中，具體患者的預后很難預測，目前國內(nèi)還沒有大規(guī)模的骨肉瘤患者的預后統(tǒng)計。此外，大多數(shù)預后研究只顯示了風險因素和預后間的相關(guān)性，而沒有對結(jié)果進行量化和可視化。本研究模型整合了多種統(tǒng)計學、臨床病理學和治療方式，為臨床醫(yī)師提供了預后參考，有助于在最初診斷時預測復發(fā)和總生存期并指導后續(xù)治療。如果預測患者有較早的復發(fā)風險，醫(yī)師會考慮更密切的隨訪和監(jiān)測。在使用列線圖時，每位患者的分值位于每個變量軸上，找出每個變量的對應得分，將所有變量的得分相加，最后找出總得分位于總分數(shù)點的數(shù)軸，并向下繪制一條向下到生存軸的線，從而預測患者 3年和 5年生存和復發(fā)的可能性。盡管這項研究顯示了良好的校準結(jié)果，但如果應用于不同的隊列，其判別能力會有所不同，這仍然需要用其他患者隊列進行進一步驗證。

圖3 和圖4 的 KM 分析結(jié)果顯示，化療的 KM 曲線在 OS 和 CSS 上都有交叉?？紤]到本研究為回顧性，可能存在數(shù)據(jù)缺失和偏差，無法進一步進行 Cox 分析。在 Cox 生存分析中 (表 3，4)，年齡 ＞ 25 歲，腫瘤位置在中軸骨骼，沒有手術(shù)治療，腫瘤分期 Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 期，腫瘤體積 ＞ 9.6 cm、手術(shù)和遠端轉(zhuǎn)移都是預后的相關(guān)獨立危險因素 (多因素 Cox 分析的P＜ 0.05)。放療沒有顯示出獨立的預后價值，考慮到放療都是局部控制的治療，其療效取決于腫瘤大小、原發(fā)部位和腫瘤范圍，可以作為一個混雜因素，甚至提示放療的預后因素較差[24]。由于大多數(shù)患者都不接受放療，與手術(shù)治療和化療相比，只有更大、更廣泛的腫瘤患者才可能接受放療，這一患者群體的基線特征可能比不接受治療的患者更差[36-37]。

圖4 骨肉瘤患者的 CSS 的 Kaplan-Meier 曲線。根據(jù) a：年齡 (age)；b：種族 (race)；c：性別 (sex)；d：腫瘤原發(fā)灶 (primary site)；e：手術(shù)情況 (surgery)；f～h：疾病分期 (TNM)；i：腫瘤分化程度 (stage group)；j：腫瘤大小 (tumor size)；k：腫瘤擴散范圍 (extension)；l：是否放療 (radiation)；m：是否化療 (chemotherapy)來評估患者的 CSSFig.4 Kaplan-Meier curve for tumor-specific survival (CSS)of patients with osteosarcoma.Evaluate the tumor-specific survival rate of patients with osteosarcoma based on age, race, sex, primary site, surgery,TNM, stage group, tumor size, extension, radiation and chemotherapy

骨肉瘤患者的年齡分布是雙峰的[5]，第一個高峰發(fā)生在 10～14 歲年齡段，與青春期生長相吻合，表明青春期生長高峰與骨肉瘤之間有密切關(guān)系。第二個骨肉瘤高峰發(fā)生在 65 歲以上的成年人，其更可能代表第二種惡性腫瘤，通常與佩吉特氏病有 關(guān)[38-39]。骨肉瘤是一種侵襲性的惡性腫瘤，出現(xiàn)在軸位的骨肉瘤患者的生存預期較差，這可能與軸位的腫瘤與四肢部位的腫瘤相比，在手術(shù)中更難完全切除有關(guān)。較大的腫瘤體積使手術(shù)切除更難將腫瘤邊緣切除干凈，這也與以前的研究結(jié)果相似[40]。

SEER 數(shù)據(jù)庫在數(shù)據(jù)量方面都帶來了無可比擬的優(yōu)勢，但也出現(xiàn)了相應的局限性。以往的研究表明，不同的化療方案、強度、持續(xù)時間、周期數(shù)和治療反應也是臨床實踐中與預后相關(guān)的重要因素。然而，這些精確的記錄是很難收集的。此外，SEER 數(shù)據(jù)庫中缺少更完整的遺傳和治療數(shù)據(jù)，研究人員應收集相關(guān)數(shù)據(jù)，然后探索最佳的個體化精準治療，以改善骨肉瘤患者的生存狀況。此外，與腫瘤大小、分期和治療數(shù)據(jù)有關(guān)的記錄標準仍然存在差異。最后，手術(shù)方法的改進、新的化療藥物和方案以及化療的方式也與預后有關(guān)，但這在 SEER 數(shù)據(jù)庫中很難捕捉到，作者只能將分析簡化為已治療或未治療。在考慮將這一預測模型用于臨床時，有必要根據(jù)實際情況進行一些調(diào)整。

本研究的局限性如下。(1)SEER 數(shù)據(jù)庫中的主要數(shù)據(jù)來自于北美，因此，在使用該模型之前，可以通過使用當?shù)財?shù)據(jù)進行外部驗證，進一步提高模型的準確性。(2)該模型基于回顧性數(shù)據(jù)，不可避免地存在固有的偏差。

本研究分析了影響骨肉瘤患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的風險因素以及與患者預后相關(guān)的人口統(tǒng)計學、臨床病理學和治療方式。年齡、腫瘤大小、腫瘤位置在口腔、面部和軸性骨病變是發(fā)生轉(zhuǎn)移的高風險因素。在生存分析中，年齡、腫瘤在口腔、面部和軸性骨病變的位置、腫瘤分期腫瘤大小、手術(shù)和轉(zhuǎn)移范圍是影響預后的相關(guān)獨立因素。本研究建立的預測模型與國內(nèi)外實際觀察結(jié)果吻合，可以幫助醫(yī)師在實際臨床工作中預測特定患者的預后，有助于指導治療、隨訪，提高治療的準確性和個體化。