帕金森病患者行鹽酸苯海索聯(lián)合吡貝地爾治療的有效性和安全性分析

徐海峰

(固始縣人民醫(yī)院 神經(jīng)內科，河南 信陽 465200)

帕金森病是神經(jīng)系統(tǒng)病變的主要類型，是慢性病中的典型，患者需長期甚至是終身治療。患者發(fā)病時可有肌肉僵直、動作協(xié)調性下降和靜止性震顫等表現(xiàn)，導致患者難以正常參與日常生活和社會交往，進而降低生活水平與工作質量，也給患者所在家庭和整個社會帶來沉重負擔[1]。保守藥物方案在帕金森病的治療中較為常用，如鹽酸苯海索、吡貝地爾等，可對患者病情起到明顯的緩解與控制作用，進而降低疾病嚴重程度，促進治療效果的提升。但在疾病的治療僅使用一種藥物，見效慢，未能在短時間內改善腦組織神經(jīng)功能，也未能有針對性地改善患者認知功能，為促進疾病治療效果的發(fā)揮，應采取聯(lián)合用藥方式。為此，本院以收治的帕金森病患者為研究對象，將鹽酸苯海索+吡貝地爾的作用總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究對象為固始縣人民醫(yī)院2016年2月至2018年2月收治的90例帕金森病患者，共研究2年。經(jīng)隨機數(shù)字表法分組處理。對照組45例，其中男23例，女22例；年齡48～80歲，平均(60.72±2.56)歲；發(fā)病時長2～10年，平均(6.21±1.18)年；疾病類型：20例原發(fā)性帕金森病，14例繼發(fā)性帕金森綜合征，11例帕金森疊加綜合征；帕金森癥病情分級表Hoehn-Yahr 分 級[2]：1期8例，2期12例，3期13例，4期8例、5期4例。觀察組男21例，女24例；年齡49～78歲，平均(60.81±2.42)歲；發(fā)病時長1～12年，平均(6.24±1.12)年；疾病類型：24例原發(fā)性帕金森病，12例繼發(fā)性帕金森綜合征，9例帕金森疊加綜合征；帕金森癥病情分級表Hoehn-Yahr分級：1期5例，2期13例，3期14例，4期7例、5期6例。本研究經(jīng)過醫(yī)學倫理委員會的批準，患者和家屬知情同意。組間基線數(shù)據(jù)一致，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

納入標準：(1)患者病情滿足《中國帕金森病的診斷標準(2016版)》[3]相關診斷標準，經(jīng)生化指標、CT、核磁共振檢查確診為帕金森病，伴隨不同程度麻痹、震顫和運動障礙；(2)年齡超過40歲；(3)病情滿足所用藥物適應癥；(4)入組者主動參與，簽署相關協(xié)議；(5)資料完整，數(shù)據(jù)真實可靠。

排除標準：(1)重要臟器功能異于常人者；(2)合并兩種以上神經(jīng)系統(tǒng)病變者；(3)現(xiàn)行其他治療者；(4)認知水平有限，無法配合者；(5)中途失訪者。

1.2 方法

對照組所用藥物為泰舒達吡貝地爾緩釋片[生產(chǎn)廠家：施維雅(天津)制藥有限公司；批準文號：國藥 準 字H20090075；規(guī) 格：50 mg*3片]?？?服，初始 劑 量 為25 mg/次，2次/d，15 d后 將 給 藥 量 增 至50～75 mg/次，用藥2次/d。

觀察組在對照組基礎上加用安坦鹽酸苯海索片(生產(chǎn)廠家：天津力生制藥股份有限公司；批準文號：國藥準字H12020224；規(guī)格：2 mg*100片)，起始劑量為4 mg/d，3次/d，15 d后將日用藥量增至8 mg，分三次使用。吡貝地爾用法用量與對照組一致。

兩組用藥時長均為6個月，觀察患者用藥情況，及時處理解決藥物不良反應。

1.3 觀察指標

1.3.1 兩組治療效果比較

依照帕金森癥狀評分[4]判定疾病治療效果，治療后評分下降幅度超過90%為顯效；治療后評分下降幅度介于50%～89%為有效；評分下降幅度不足50%為無效。治療有效率=1-(無效例數(shù)/總例數(shù))×100%。

1.3.2 兩組治療前后癥狀嚴重程度比較

參照統(tǒng)一帕金森病評分量表(UPDRS)[5]判定患者治療前后病情嚴重程度，量表包括17個項目，分為精神、情緒和行為以及日?；顒觾蓚€維度，采用0～4分五級評分法，兩個維度得分范圍依次為0～16分和0～18分，最終得分越高，證實患者病情越嚴重。

1.3.3 兩組認知功能比較

分別參照簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)和蒙特利爾認知評估量表(MoCA)判定認知功能[6]；MMSE在0～30分，≥27分提示患者無認知功能障礙，0～9分為輕度障礙，10～20分為中度障礙，21～26分為重度障礙，分數(shù)增加提示認知功能改善；MoCA中所含條目數(shù)為11個，總分為30分，26分以上(含26分)提示患者認知功能正常。

1.3.4 兩組用藥前后炎癥因子水平比較

于患者用藥前和用藥6個月后抽取空腹靜脈血3～5 mL，以3000 r/min的速度離心處理，使用多功能酶標儀測定腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6和白細胞介素-10水平，所用檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附試驗。

1.3.5 兩組用藥前后生活質量比較

患者生活質量判定依據(jù)為生活質量綜合評定問卷(GQOLI-74)[7]，物質生活為首項，最低16分，最高80分，后三項(軀體功能、社會功能和心理功能)均在20～100分，整個問卷得分區(qū)間為76～380分，得分越高提示生活質量越好。

1.3.6 兩組藥物不良反應比較

比較兩組出現(xiàn)惡心、食欲不振和腹脹的概率。

1.4 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.0后統(tǒng)一處理，無序分類資料(治療效果和并發(fā)癥)經(jīng)%表示，χ2檢驗，名義變量資料(癥狀評分、認知功能、炎癥因子和生活質量)經(jīng)±s表示和t檢驗，P＜0.05證實差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療效果比較

觀察組治療有效率明顯高于對照組，組間對比差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療效果比較[n(%)]

2.2 兩組治療前后癥狀嚴重程度比較

患者用藥前疾病嚴重程度一致，數(shù)據(jù)對比差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，觀察組接受藥物治療后精神情緒和行為、日常生活和UPDRS評分均低于對照組，組間對比差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后癥狀嚴重程度比較(±s)單位：分

表2 兩組治療前后癥狀嚴重程度比較(±s)單位：分

組別 例數(shù) 精神、情緒和行為評分 日常活動評分 UPDRS評分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 456.54±1.125.12±0.7820.26±2.4214.36±1.4826.80±3.5419.48±2.26觀察組 456.58±1.163.76±0.4220.24±2.407.28±1.1626.82±3.5611.04±1.58 t 0.16610.2980.03925.2570.02720.532 P 0.868 ＜0.0010.969 ＜0.0010.979 ＜0.001

2.3 兩組認知功能比較

患者接受藥物治療前，認知功能評分對比差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，觀察組治療后MMSE評分MoCA評分均高于對照組，組間對比差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組認知功能比較(±s)單位：分

表3 兩組認知功能比較(±s)單位：分

組別 例數(shù) MMSE評分 MoCA評分用藥前 用藥后 用藥前 用藥后對照組 4520.12±1.1825.18±1.1619.72±1.5624.78±1.18觀察組 4520.32±1.4427.12±1.2420.08±1.4826.98±1.54 t 0.7217.6641.1237.607 P 0.473 ＜0.0010.264 ＜0.001

2.4 兩組用藥前后炎癥因子水平比較

患者接受藥物治療前，各項炎癥因子水平差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，觀察組用藥后腫瘤壞死因子-α水平、白細胞介素-6水平低于對照組，白細胞介素-10水平高于對照組，組間對比差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組用藥前后炎癥因子水平比較(±s)

表4 兩組用藥前后炎癥因子水平比較(±s)

組別 例數(shù) 腫瘤壞死因子-α/(μg·mL-1) 白細胞介素-6/(pg·mL-1) 白細胞介素-10/(pg·mL-1)用藥前 用藥后 用藥前 用藥后 用藥前 用藥后對照組 452.96±0.542.12±0.42222.16±30.32190.78±22.2450.27±7.1866.21±6.54觀察組 452.98±0.481.64±0.27225.18±28.70169.21±20.1849.80±7.7274.12±8.16 t 0.1866.4490.4854.8180.2995.074 P 0.853 ＜0.0010.629 ＜0.0010.766 ＜0.001

2.5 兩組用藥前后生活質量比較

患者接受藥物治療前，生活質量各維度和總分對比差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，觀察組用藥后物質生活、軀體功能、社會功能、心理功能、生活質量評分均高于對照組，組間對比差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表5。

表5 兩組用藥前后生活質量比較(±s)單位：分

表5 兩組用藥前后生活質量比較(±s)單位：分

生活質量評分 對照組(N=45)觀察組(N=45) t P 生活質量評分 對照組(N=45)觀察組(N=45) t P物質生活評分 心理功能評分用藥前 44.72±4.1845.12±4.360.4440.658 用藥前 44.32±4.2444.48±4.360.1760.860用藥后 50.12±3.5655.24±3.127.256 ＜0.001 用藥后 49.56±3.1854.12±4.325.702 ＜0.001軀體功能評分 生活質量評分用藥前 45.18±3.3244.80±3.480.5300.597 用藥前 179.02±15.22179.36±15.840.1040.918用藥后 49.12±3.7253.40±4.185.131 ＜0.001 用藥后 198.40±14.00216.96±15.745.910 ＜0.001社會功能評分用藥前 44.80±3.4844.96±3.640.2130.832用藥后 49.60±3.5454.20±4.125.681 ＜0.001

2.6 兩組藥物不良反應比較

觀察組用藥后出現(xiàn)不良反應的概率為6.67%，低于對照組的22.22%，組間對比差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表6。

表6 兩組藥物不良反應比較[n(%)]

3 討 論

帕金森病以中腦黑質多巴胺能神經(jīng)元變性死亡為病理改變，它以年齡超過60歲的老年人為主要發(fā)病對象，近些年來，人口老齡化進程加快，使得帕金森病發(fā)生風險日趨增長?，F(xiàn)階段，臨床相關工作者尚未歸納總結出此病確切發(fā)病機制，猜測帕金森病發(fā)生發(fā)展可能與家族遺傳、神經(jīng)系統(tǒng)病變和環(huán)境有關。有學者在研究中發(fā)現(xiàn)[8]，帕金森病患者多巴胺合成低于常人，抑制乙酰膽堿能力下降，進而刺激乙酰膽堿興奮性的發(fā)揮。目前臨床尚未研制出根治帕金森病的特效藥，主要是根據(jù)患者具體表現(xiàn)選擇合適的治療方案來緩解病情，控制疾病發(fā)展進程。救治不及時，不但會加重原有疾病的復雜性，增加后續(xù)治療工作難度，影響預后工作的開展。

藥物方案在該疾病的治療中較為常用，可對患者腦部缺失的多巴胺予以補充，在此基礎上改善患者受損多巴胺神經(jīng)傳導功能，進而改善臨床癥狀。吡貝地爾屬于2-嘧啶基衍生物，為緩釋型多巴胺受體激動劑，可對多巴胺受體產(chǎn)生抑制作用，進而作用于D2受體和D3受體，對多巴胺受體興奮性有刺激作用，利于多巴胺受體反應性更好地發(fā)揮，可在此基礎上促進多巴胺及其受體水平的提升[9]。帕金森病患者用藥時，多采用口服用藥方式，可迅速發(fā)揮作用，順利穿透血腦屏障。獲得與多巴胺水平大體一致的作用，在此基礎上促進各項癥狀的緩解。帕金森患者黑質和紋狀體多巴胺相關神經(jīng)元變性壞死，多巴胺能神經(jīng)元遞質缺乏，影響其功能的發(fā)揮，該藥物中含有左旋多巴，對上述缺陷有彌補作用，可作為多巴胺的替代，對多巴胺細胞能神經(jīng)細胞有激活作用，對患者認知障礙和運動功能障礙[10]。鹽酸苯海索是中樞抗膽堿類藥物的一種，對膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)有理想的選擇性阻斷作用，基本不影響外周神經(jīng)，對帕金森病患者多巴胺和乙酰膽堿水平有著平衡作用，可直接性阻斷膽堿受體，可緩解乙酰膽堿所致不良反應[11-12]。該藥物在治療過程中可發(fā)揮明顯的抗震顫作用，也對改善患者運動功能和神經(jīng)功能，緩解各項癥狀，控制病情發(fā)展。其作用機制體現(xiàn)在它可阻斷膽堿受體，對黑質—紋狀體通路中乙酰膽堿功能的發(fā)揮有抑制作用。不僅如此，使用鹽酸苯海索，可對帕金森病患者焦慮、抑郁等負面情緒和多汗等繼發(fā)癥狀產(chǎn)生抑制作用?？捎糜诙喟桶肥荏w藥物、左旋多巴不耐者或是多巴胺受體阻斷劑導致的錐體外系反應者的治療。

文中數(shù)據(jù)表明，觀察組疾病治療治療有效率高于對照組，相比于對照組，組間對比差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，所得結論提示鹽酸苯海索和吡貝地爾聯(lián)合使用治療帕金森病，可獲得比單一用藥方案更為理想的疾病治療效果。學者吳超君[13]對收治的帕金森患者實施鹽酸苯海索+吡貝地爾治療方式，結果顯示聯(lián)合用藥組治療有效率(92.00%)高于單一用藥組(78.00%)，與本文研究結論一致。文中對比兩組臨床癥狀嚴重性和不良反應發(fā)生情況，數(shù)據(jù)顯示，觀察組UPDRS評分和出現(xiàn)藥物不良反應的概率均低于對照組，組間對比差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，提示聯(lián)合用藥方案的實施可對患者病情起到明顯的緩解作用，也可為用藥安全提供保障。學者張艷華[14]在帕金森病患者的治療中予以鹽酸苯海索+吡貝地爾方案，結果顯示，聯(lián)合治療組患者UPDRS評分和藥物不良反應發(fā)生率低于對照組，組間對比差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。再次驗證了本文觀點。對上述結果產(chǎn)生原因進行分析，吡貝地爾為多巴胺能激動劑，對大腦黑質紋狀體突觸后的D2受體及中腦皮質有刺激作用，可產(chǎn)生多巴胺效應，也可刺激大腦代謝，改善腦組織血液循環(huán)，對帕金森病患者認知或感覺功能障礙有改善作用；與鹽酸苯海索聯(lián)合使用，對紋狀體的膽堿能神經(jīng)通路有選擇性阻斷作用，使得腦組織內乙酰膽堿和多巴胺維持相對平衡狀態(tài)，改善癥狀作用明顯；兩種藥物藥性平穩(wěn)，可在較長時間內維持有效血藥濃度，患者用藥依從性好，既可保障治療效果，也減少藥物不良反應，確?；颊甙踩盟?。

帕金森患者普遍存在認知功能障礙，以執(zhí)行功能和視空間損害為主，早期癥狀較輕，晚期可進一步發(fā)展，甚至可出現(xiàn)癡呆，其發(fā)生率隨患者年齡增長而上升；患者伴隨不同程度β淀粉樣蛋白和微管相關蛋白病理改變，腦脊液α-突觸核蛋白水平過高提示帕金森患者認知功能下降。文中對比結果顯示，觀察組MMSE評分和MoCA評分更高，主要是因為兩種藥物聯(lián)合應用，吡貝地爾對交感神經(jīng)肌張力有抑制作用，能夠在多巴胺受體上發(fā)揮作用，增加多巴胺受體反應性，提高多巴胺水平；鹽酸苯海索發(fā)揮作用時，基本不影響外周組織，在抗震顫的同時可改善患者認知功能障礙。

炎癥因子與帕金森發(fā)生發(fā)展密切相關，膠質細胞激活后可產(chǎn)生炎癥因子，破壞血腦屏障，損傷神經(jīng)元，反過來激活膠質細胞，形成惡性循環(huán)。與正常人比較，帕金森患者血清腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6水平均處于較高水平，因此進行治療時，應注意監(jiān)測炎癥因子水平變化情況。上述對比顯示，觀察組腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6水平更低，白細胞介素-10水平更高，可見鹽酸苯海索+吡貝地爾可激活多巴胺受體，對神經(jīng)元放電頻率有控制作用，進而抑制氧自由基釋放，減少促炎因子釋放，促進抗炎因子產(chǎn)生，維持促炎因子和抗炎因子間的平衡，在此基礎上保護神經(jīng)元，緩解機體炎癥狀態(tài)，降低炎癥因子水平。

為探討聯(lián)合用藥方案對患者預后的影響，結果顯示觀察組生活質量各維度和總分明顯高于對照組，證實在吡貝地爾的基礎上聯(lián)合應用鹽酸苯海索，可獲得比單一用藥方案更為理想的疾病治療效果，其中鹽酸苯海索可阻斷紋狀體膽堿神經(jīng)通路，與吡貝地爾聯(lián)合，對帕金森患者臨床癥狀有明顯的緩解作用，可保障藥物治療效果，在長期用藥過程中逐漸恢復患者認知功能和社會交往能力，提高生活質量作用明顯。

需要注意的，本次研究中兩組樣本數(shù)量較少，患者疾病類型和病情程度間存在；此外受患者個人認知水平和對疾病重視程度的影響，用藥依從性可能存在差異，治療消效果或超出或是不及預期，研究結果可信度不高；在之后的研究中，應進一步增加樣本數(shù)量，將患者根據(jù)疾病類型和病情程度分組深入探討聯(lián)合用藥方案的作用，同時注意監(jiān)測藥物不良反應，以獲得更具應用價值的研究結論，在此基礎上改善帕金森患者預后。

綜上所述，對帕金森病患者以鹽酸苯海索+吡貝地爾療法，可獲得理想的疾病治療效果，對患者癥狀有明顯的緩解作用，可改善認知功能與生活質量，也可調節(jié)炎癥因子，防范藥物不良反應作用明顯。