類風(fēng)濕早期診斷

仵恒立，謝天篪，張軍陽(yáng)，柳樂(lè)，胡星星，白潔，童曉鵬*

(1.西藏民族大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712082；2.城固縣醫(yī)院 普通外科，陜西 漢中 723200；3.城固縣醫(yī)院 急救中心，陜西 漢中 723200)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)，中醫(yī)又稱“痹病”“鶴膝風(fēng)”[1]，是一種以滑膜炎性病變?yōu)橹饕卣?，以晨僵、關(guān)節(jié)腫脹、畸形為主要癥狀[2]的進(jìn)行性自身免疫性疾病[3]，具有遺傳傾向。RA患者初期可出現(xiàn)滑膜炎、關(guān)節(jié)腫脹等癥狀，病程后期關(guān)節(jié)軟骨破壞[4]，對(duì)稱位置的掌指關(guān)節(jié)易受累[5]，晚期形成纖維性關(guān)節(jié)強(qiáng)直，可造成關(guān)節(jié)脫位、半脫位等畸形改變[6]，喪失正常功能[7]，部分病例可累及髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)等大關(guān)節(jié)[8]。目前尚無(wú)根治療法[9]。RA的具體病因尚未明確[10]，相關(guān)研究顯示其可能與遺傳、感染、吸煙等因素相關(guān)[11]。相較于正常人群，RA患者的滑膜細(xì)胞會(huì)發(fā)生明顯增生，進(jìn)而形成血管翳并不可逆地侵蝕關(guān)節(jié)軟骨[12]，繼而致殘，加重社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[13]。相關(guān)研究[14]顯示：RA患者的人均傷殘調(diào)整壽命年為4.92年，導(dǎo)致的疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為人均1250.45元，預(yù)期壽命縮短約10年[15]。RA的全球發(fā)病率約為0.5%～1.0%， 任何年齡段均可發(fā)病，多見(jiàn)于35～50歲成年女性[16]，我國(guó)RA的患病率為0.42%[17]，略高于發(fā)展中國(guó)家0.35%的平均水平[18]，患病人群總數(shù)接近500萬(wàn)。若能對(duì)RA進(jìn)行早期篩查，并盡早使用抗風(fēng)濕藥物對(duì)癥治療，則能及時(shí)延緩病程，避免患者出現(xiàn)較嚴(yán)重的傷殘改變，緩解患者痛苦，減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)[19]。RA的早期檢測(cè)診斷對(duì)其預(yù)后至關(guān)重要，因此，尋找一種準(zhǔn)確且經(jīng)濟(jì)的RA早期檢測(cè)方法意義重大。

1 經(jīng)典RA診斷方法

目前臨床中對(duì)于RA的診斷主要依據(jù)美國(guó)風(fēng)濕學(xué)會(huì)的分類標(biāo)準(zhǔn)[20]，依據(jù)患者的病史資料、臨床癥狀、影像學(xué)手段及實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行判定[21]。RA患者的病變關(guān)節(jié)部位可出現(xiàn)晨僵，伴明顯腫脹和壓痛，RA活動(dòng)期患者會(huì)伴隨疲倦乏力、體重減輕等全身癥狀[22]。然而病史資料采集的主觀性較強(qiáng)且滯后，無(wú)法作為主要定性標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)大多數(shù)累及掌趾關(guān)節(jié)的疾病(如骨關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎等)均有關(guān)節(jié)腫脹等類似癥狀，亦不能作為主要診斷依據(jù)；因此目前對(duì)RA進(jìn)行早期診斷的主要手段為影像學(xué)檢查和實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢測(cè)。

1.1 影像學(xué)檢查

影像學(xué)檢查的優(yōu)勢(shì)在于檢查結(jié)果清晰準(zhǔn)確，能夠直觀地反映RA患者的病情進(jìn)展情況。RA的影像學(xué)檢測(cè)手段主要包括：X線、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)、核磁共振成像(MRI)和超聲檢查，其他還有關(guān)節(jié)鏡等特殊檢測(cè)手段[23]。X線檢查對(duì)于RA中晚期的關(guān)節(jié)侵蝕進(jìn)展有著積極意義[24]，但對(duì)患者早期滑膜病變的診斷不甚理想[25]；高分辨率CT(HRCT)相較傳統(tǒng)X線可提供更多掃描細(xì)節(jié)[26]，但在早期的軟組織(滑膜、關(guān)節(jié)軟骨)病變上依然存在局限；MRI掃描是目前公認(rèn)的對(duì)于早期RA病變能準(zhǔn)確診斷的影像學(xué)手段之一[27]，其對(duì)早期RA滑膜病變的顯示敏感性較其他影像學(xué)方法更高[28]，同時(shí)還具有軟組織分辨率高、無(wú)電離輻射的優(yōu)勢(shì)，對(duì)于觀察滑膜、血管翳和軟骨等部位的掃描更加清晰直觀，其對(duì)全面評(píng)價(jià)RA有積極意義。但MRI成本較高，無(wú)法作為普查手段進(jìn)行早期大規(guī)模篩查。超聲檢測(cè)對(duì)早期軟組織病變效果較為肯定[29]，且對(duì)RA的活動(dòng)度較敏感[30]，但由于超聲波本身穿透力有限，對(duì)骨質(zhì)深層病變的反映不充分[31]。綜上而言，影像學(xué)檢查對(duì)判定RA病程的意義大于早期診斷意義。

1.2 實(shí)驗(yàn)室單指標(biāo)檢測(cè)

相較于影像學(xué)檢查，實(shí)驗(yàn)室相關(guān)因子檢測(cè)更加方便快捷。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在具有RA傾向的患者體內(nèi)，類風(fēng)濕因子(RF)抗體、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(抗CCP抗體)、抗角蛋白抗體(AKA)、抗葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶抗體(GPI)、抗核周因子抗體(APF)等血清學(xué)指標(biāo)均會(huì)發(fā)生不同程度改變[32]，臨床可根據(jù)這些血清學(xué)指標(biāo)的變化來(lái)對(duì)RA進(jìn)行早期診斷。見(jiàn)表1。

表1 五種血清指標(biāo)在RA診斷中的靈敏度和特異度比較

1.2.1 類風(fēng)濕因子

(RF)抗體是抗人的IgG Fc段所產(chǎn)生的免疫球蛋白，包括Ig G、Ig A、Ig M三種亞型[33]，是診斷RA的經(jīng)典指標(biāo)之一。相關(guān)研究[34]發(fā)現(xiàn)，RF水平與RA患者的疾病活動(dòng)度相關(guān)，但RF對(duì)RA的特異性較低，其他自身免疫疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征也會(huì)出現(xiàn)機(jī)體RF滴度升高的情況。有研究[35]顯示RF對(duì)RA的敏感度為69%，特異度為85%。且有些早期RA患者的RF水平為陰性。因此只依靠RF滴度來(lái)診斷RA易造成漏診和誤診。

1.2.2 抗CCP抗體類

屬于抗瓜氨酸蛋白抗體(ACPA)是一種針對(duì)RA的高特異性自身抗體。研究顯示[36]抗CCP抗體敏感度為86.0%，特異度可達(dá)95.6%。與RF相比，抗CCP抗體具有更高的特異性和表型穩(wěn)定性，且與病程相關(guān)，對(duì)RA預(yù)后具有預(yù)測(cè)價(jià)值[37]。有觀點(diǎn)[38]認(rèn)為，在RA表現(xiàn)出癥狀之前，抗CCP抗體的異?？赡芫鸵呀?jīng)發(fā)生。吳兵[39]通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)抗CCP抗體水平對(duì)RA的早期診斷具有較高效能。抗CCP抗體包括CCP1、CCP2、CCP3三類；目前臨床多以CCP2為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)。最新研究[40]發(fā)現(xiàn)，在早期RF陰性的RA患者中，CCP3的濃度明顯高于CCP2的濃度，因此，CCP3抗體或?qū)⒊蔀槲磥?lái)對(duì)RA早期診斷的方向之一。

1.2.3 抗角蛋白抗體(AKA)

YOUNG B J[41]于1979年從RA患者血清中發(fā)現(xiàn)的一種能與鼠食管角質(zhì)層反應(yīng)的特異性抗體，其對(duì)RA的特異性高達(dá)94.6%[42]。AKA可在RA患者未出現(xiàn)臨床癥狀前檢出，對(duì)RA的早期診斷具有積極意義。但AKA檢測(cè)的敏感度較低，故僅可起到輔助診斷的作用。另有研究[43]發(fā)現(xiàn)AKA與RA患者關(guān)節(jié)軟骨的侵蝕程度相關(guān)，故可以利用AKA對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.2.4 抗葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶抗體

(GPI)是一種由T淋巴細(xì)胞分泌的多功能蛋白，相關(guān)研究顯示其參與了多種自身免疫疾病的進(jìn)程[44]，尤其對(duì)RA病程中的滑膜增生發(fā)揮了重要作用[45]；而伊心浩[46]發(fā)現(xiàn)GPI在RA患者中濃度升高最為明顯，可作為RA的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，其靈敏度和特異度可達(dá)74.1%和77.0%，可作為RA的輔助診斷指標(biāo)。

1.2.5 抗核周因子抗體

(APF)由Nienhuis RL和Mandema E于1964年 發(fā)現(xiàn)[47]，1995年Sebbag從人頰黏膜細(xì)胞中提取了其靶抗原[48]。APF可反映RA活動(dòng)度變化[49]，其對(duì)RA的特異度高達(dá)92.2%，但靈敏度較低，僅48.8%[50]，且APF抗原片僅有1～2周的保存時(shí)間[51]，故單獨(dú)作為RA檢測(cè)指標(biāo)局限性較大。

除上述5種標(biāo)志物外，其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)還包括：抗突變型瓜氨酸波形蛋白抗體(抗MCV抗體)、抗RA33/36抗體、抗p68抗體等多種血清學(xué)標(biāo)志物，對(duì)RA的診斷均具有一定價(jià)值，但單項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)的靈敏度和特異度不可避免地存在局限。

1.3 實(shí)驗(yàn)室多指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)

若要進(jìn)一步提升RA早期診斷的準(zhǔn)確性，多指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)是一種切實(shí)有效的方法[52]。聯(lián)合檢測(cè)能夠有效彌補(bǔ)單一指標(biāo)的缺陷。目前主要的聯(lián)合診斷方法可分為雙聯(lián)檢測(cè)和三聯(lián)檢測(cè)，經(jīng)典的雙聯(lián)檢測(cè)組合包括抗CCP+AKA聯(lián)合診斷、抗CCP+RF聯(lián)合診斷、AKA+RF聯(lián)合診斷等；張程[53]通過(guò)病例分析得到抗CCP+AKA因子組合對(duì)RA診斷的靈敏度和特異度分別為79.2%和90.6%，而張瓊[36]得到的結(jié)果則為95.3%和66.4%，章惠剛[54]的研究結(jié)果與張程的結(jié)果較一致，分別為53.8%和96.9%。見(jiàn)表2。

表2 抗CCP+AKA聯(lián)合診斷在RA診斷中的靈敏度和特異度比較

抗CCP+RF聯(lián)合診斷的靈敏度相對(duì)較高。朱宗林[42]的研究顯示抗CCP+RF因子組合的靈敏度和特異度分別為94.6%和66.5%；徐士榮[55]得到的結(jié)果則分別是81.5%和69.4%；章惠剛[54]的結(jié)果則顯示靈敏度為68.8%，特異度較之前兩組更高，為95.4%。見(jiàn)表3。

表3 抗CCP+RF聯(lián)合診斷在RA診斷中的靈敏度和特異度比較

AKA+RF聯(lián)合診斷的特異度相對(duì)較高。章惠剛[54]經(jīng)病例統(tǒng)計(jì)分析得到AKA+RF因子組合的特異度可達(dá)到95.4%，但靈敏度較低，僅有67.5%；徐士榮[55]則發(fā)現(xiàn)該因子組合的靈敏度可達(dá)到84.6%；張程[53]得到的AKA+RF對(duì)RA的靈敏度和特異度則分別為82.7%和92.8%。見(jiàn)表4。

表4 AKA+RF聯(lián)合診斷在RA診斷中的靈敏度和特異度比較

AKA+RF+抗CCP抗體三聯(lián)診斷較上述三組雙因子組合具有更高的靈敏度，朱宗林[42]的研究顯示該因子組合的靈敏度可達(dá)95.3%，特異度為66.5%；但該組合的特異度研究則存在差異，章惠剛[54]的研究顯示其特異度可達(dá)到95.3%。見(jiàn)表5。

表5 AKA+RF+抗CCP抗體聯(lián)合診斷在RA診斷中的靈敏度和特異度比較

除上述雙聯(lián)和三聯(lián)因子檢測(cè)法外，還有部分四聯(lián)檢測(cè)方法。張程[53]研究發(fā)現(xiàn)RF+抗CCP抗體+APF+AKA四聯(lián)檢測(cè)的靈敏度和特異度可分別達(dá)97.3%和99.2%；張瓊[36]則發(fā)現(xiàn)RF+抗CCP抗體+APF+GPI的特異度可達(dá)100.0%，但靈敏度較低，僅有45.6%。見(jiàn)表6。

表6 部分四聯(lián)因子檢測(cè)在RA診斷中的靈敏度和特異度比較

綜上可見(jiàn)，不同檢測(cè)因子組合的靈敏度和特異度存在差異，但總體來(lái)看，多指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度和特異度均明顯高于單項(xiàng)指標(biāo)，檢測(cè)因子種類越多，檢測(cè)結(jié)果越準(zhǔn)確，但檢測(cè)成本也隨之呈增加趨勢(shì)，因此目前的多指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)尚不能完全滿足大規(guī)模篩查的需要。

2 RA檢測(cè)的進(jìn)展

隨著RA相關(guān)研究的進(jìn)展，有學(xué)者提出了一系列新的檢測(cè)方案。楊二麗[56]采用RF+抗CCP抗體+血小板計(jì)數(shù)三者聯(lián)合檢測(cè)的方法對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎進(jìn)行早期診斷并取得了較好的臨床效果。而新的特異性因子也在逐漸被發(fā)現(xiàn)，童曉鵬[57]將從RA患者病變關(guān)節(jié)中采集的滑膜液中的抗體制成cDNA探針，繼而得到了視黃醇結(jié)合蛋白1類似蛋白(Rbik)，該蛋白對(duì)RA具有較高的特異性，且其核糖核酸(RNA)廣泛表達(dá)于滑膜、心臟、小腸等多個(gè)器官組織中，這為RA的早期實(shí)驗(yàn)室診斷提供了新的靶點(diǎn)和思路。

3 RA早期治療

目前并無(wú)針對(duì)RA的特效治療藥物，現(xiàn)階段臨床對(duì)早期RA的治療思路以多以非甾體抗炎藥物(NSAIDs)、糖皮質(zhì)激素類藥(GCs)、改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)、生物制品以及部分傳統(tǒng)中醫(yī)藥等為核心[58]。NSAIDs是目前治療RA的一線藥物，其是通過(guò)抑制環(huán)氧化酶COX、減少花生四烯酸代謝為前列腺素，從而達(dá)到控制關(guān)節(jié)腫痛和消炎的目的[59]；GCs起效快且效果顯著，其作用機(jī)制是使糖皮質(zhì)激素與相應(yīng)的受體結(jié)合并進(jìn)入細(xì)胞核，從而降低NF-κB的活性、減少促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)而達(dá)到減輕炎癥的目的；DMARDs作用則較慢，甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、羥氯喹、金制劑等均為其代表性藥物，此類制劑可有效預(yù)防關(guān)節(jié)軟骨病變，減輕并發(fā)癥，但副作用較為明顯；此外還包括多種療效更好、選擇性更高的新型生物制劑，如TNF-α抑制劑、ILs類、B細(xì)胞耗竭劑和T細(xì)胞阻斷劑等[60]。其中多數(shù)藥物長(zhǎng)期使用后均會(huì)產(chǎn)生不同程度的副作用，及時(shí)發(fā)現(xiàn)RA，不僅對(duì)患者預(yù)后有益，同時(shí)還能縮短療程，一定程度減輕藥物治療帶來(lái)的負(fù)面體驗(yàn)。

4 總 結(jié)

RA是典型的自身免疫性疾病之一，其關(guān)節(jié)損害會(huì)極大降低患者的生活質(zhì)量，增加社會(huì)負(fù)擔(dān)，我國(guó)人口基數(shù)較大，RA患病率相對(duì)較高，因此RA的早期診斷具有重要意義。越早進(jìn)行RA篩查，越有利于患者預(yù)后。但RA發(fā)病機(jī)制尚不明確，早期癥狀不明顯[61]，故診斷難度較高。單項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)如RF、AKA、抗CCP抗體、GPI抗體等易受到其他自身免疫疾病的干擾，同時(shí)還會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性的情況，陰性結(jié)果也不能完全排除RA；因此多指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)將成為今后RA早期診斷的主要發(fā)展方向。通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)，既可以對(duì)隱性癥狀病例進(jìn)行補(bǔ)足，還可篩除假性病例，減少漏診、誤診。確診后可及時(shí)使用甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等改善病情抗風(fēng)濕藥進(jìn)行早期治療，改善預(yù)后[62]。也有研究[63]顯示雷公藤等傳統(tǒng)中醫(yī)藥對(duì)RA具有確切療效。雖然目前多因子聯(lián)檢技術(shù)尚不完善，現(xiàn)有的因子組合依然存在靈敏度或特異度方面的缺陷，但隨著如Rbik等高特異性的RA因子不斷被發(fā)現(xiàn)，這一問(wèn)題有望得到解決。未來(lái)的早期RA檢測(cè)，可從選取靈敏度和特異度更高的特異性因子組合，在縮減檢測(cè)成本的同時(shí)，制成多因子聯(lián)檢快篩試劑盒，以期對(duì)大量人群進(jìn)行快速篩查，為填補(bǔ)臨床RA早期診斷空白發(fā)揮積極作用。