升清降濁法拮抗糖尿病腎病腎小球硬化的理論探討

黃予心，王亮亮，李寶華，李鑫，洪欽國，陳剛毅

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院研究生，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病全身性微血管并發(fā)癥之一，近年來其發(fā)病率逐漸上升，已成為日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[1]。腎小球硬化是DN進(jìn)展至終末期腎病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2]，可導(dǎo)致基底膜結(jié)構(gòu)的改變及蛋白尿排泄的增加，其病情持續(xù)進(jìn)展，難以逆轉(zhuǎn)。腎小球硬化還可導(dǎo)致毛細(xì)血管阻塞或消失，最終引起腎功能下降?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用強(qiáng)化控制血糖及改善代謝措施、使用血管緊張素抑制劑等治療，但未能有效遏制DN的進(jìn)展[3-4]。中藥治療DN可取得一定療效[5]。本研究團(tuán)隊(duì)在全國名老中醫(yī)洪欽國教授的帶領(lǐng)下，研究DN腎小球硬化的中醫(yī)防治策略，認(rèn)為“清濁相干，濁毒內(nèi)結(jié)”是DN的腎小球硬化發(fā)病的重要病機(jī)，“升清降濁”法為治療DN腎小球硬化的大法，現(xiàn)闡析如下。

1 “清濁相干，濁毒內(nèi)結(jié)”是DN腎小球硬化的重要病機(jī)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，DN由“脾癉”“消渴”傳變而來。中滿內(nèi)熱是“脾癉”“消渴”的核心病機(jī)。《素問·奇病論》曰：“此五氣之溢也，名曰脾癉……此肥美之所發(fā)也……肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”。《靈樞·五變》曰：“五臟皆柔弱者，善病消癉”；“怒則氣上逆，胸中蓄積，血?dú)饽媪?，髖皮充肌，血脈不行，轉(zhuǎn)而為熱，熱則消肌膚，故為消癉”。消渴日久，發(fā)生傳變，影響腎臟，出現(xiàn)小便白濁、水腫等表現(xiàn)，其病因多與腎氣虧虛有關(guān)?！妒?jì)總錄》曰：“消渴飲水過多，久則滲漏脂膏，脫耗精液，下流胞中，與水液混濁，隨小便利下膏凝”；“消渴病久，腎氣受傷……氣化失常，開闔不利，水液聚于體內(nèi)而為水腫”。

現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為DN的病性為本虛標(biāo)實(shí)。本虛表現(xiàn)為脾、腎、肝的臟腑失和[6]。標(biāo)實(shí)除了包含傳統(tǒng)的痰濕、瘀血，還包括“微型癥瘕”“毒損腎絡(luò)”等新的認(rèn)識(shí)。呂仁和教授認(rèn)為消渴日久不愈，或治不得法，耗氣傷陰，痰、郁、熱、瘀互相膠結(jié)，積聚于腎之絡(luò)脈，形成“微型癥瘕”[7]。南征教授認(rèn)為素體腎虛，痰、濕、瘀、郁、熱、毒等各種病邪不能及時(shí)化解，一方面可直接損傷經(jīng)脈，另一方面病久則傳化，循經(jīng)入絡(luò)，波及腎臟，損傷腎絡(luò)，同時(shí)又聚集為患，致痰、瘀、毒等內(nèi)生，形成惡性循環(huán)的病理狀態(tài)，促使DN的發(fā)生和進(jìn)展[8]。本研究團(tuán)隊(duì)在全國名老中醫(yī)洪欽國教授的帶領(lǐng)下，探索DN的中醫(yī)防治策略，認(rèn)為“清濁相干，濁毒內(nèi)結(jié)”是DN進(jìn)展及腎小球硬化發(fā)病的重要病機(jī)。

中醫(yī)學(xué)中，脾胃與小腸的關(guān)系密切。《素問·靈蘭秘典論》認(rèn)為：“脾胃者，倉廩之官，五味出焉?！∧c者，受盛之官，化物出焉”。水與谷物自口而入，在胃受納、腐熟，初步分解，其后到達(dá)小腸，進(jìn)行分清泌濁?！鹅`樞·陰陽清濁》曰：“諸陰皆清，足太陰獨(dú)受其濁”。經(jīng)過小腸分泌的“清”，也就是水谷精微中清輕的部分，轉(zhuǎn)輸至脾。水谷精微經(jīng)過脾的轉(zhuǎn)輸，運(yùn)輸至五臟六腑，化生氣血，充養(yǎng)四肢百骸。清代熊易的《中風(fēng)論·論治法》曰：“小腸為受盛之地，變腐水谷，而后脾始挹其精微，以生氣血”。脾所化生的氣血，一部分濡養(yǎng)小腸，維持其正常的生理功能。由此可見，只有小腸分清泌濁功能正常，脾才能進(jìn)一步發(fā)揮運(yùn)化的功能；同時(shí)，脾的運(yùn)化功能正常，才能濡養(yǎng)小腸，發(fā)揮其“分清泌濁”的生理功能。“脾癉”“消渴”常見中滿內(nèi)熱的病理變化，中滿內(nèi)熱可致小腸“分清泌濁”及“脾主運(yùn)化”功能失司。

對于小腸“分清泌濁”中“濁”的部分，需從正常途徑排出體外。若“濁”不能及時(shí)排出體外，則形成病理性“濁邪”。目前認(rèn)為，廣義的“濁邪”大致可分為水谷精微代謝失常所形成的病理產(chǎn)物及津液代謝失常所形成的痰飲水濕等病理產(chǎn)物[9]。若小腸所化生之精微物質(zhì)不能及時(shí)轉(zhuǎn)輸，留滯于腸，與新入的水谷相混雜，則小腸清濁不分，形成新的致病因素?！鹅`樞·陰陽清濁》曰：“清濁相干，命曰亂氣”。小腸的“分泌清濁”離不開脾的運(yùn)化功能[10]，故在病理情況下，小腸“分清泌濁”功能失調(diào)與“脾主運(yùn)化”功能失?；ブ鸀榕?，惡性循環(huán)，是“清濁相干”的源頭。

“濁邪”不能通過正常途徑排出體外，一部分隨血的化生進(jìn)入血脈，另一部分與內(nèi)熱搏結(jié)轉(zhuǎn)化為膏，積聚于臟腑[11]，導(dǎo)致肝、腎等臟腑的損害。而“濁邪”常影響氣血運(yùn)行，引起痰瘀濁毒內(nèi)結(jié)。“濁者其氣澀”（《靈樞·陰陽清濁》），氣澀則致水液不化，聚而成濕，停而為痰；水停則血瘀，痰濁瘀血積久，則聚而為毒?！督饏T要略心典》曰：“毒，邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂”。所以濁邪常兼夾血瘀痰凝毒濁。濁毒積聚于腎之絡(luò)脈，形成“微型癥瘕”，這是腎小球硬化發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵病機(jī)。

綜上所述，DN腎小球硬化的病位在小腸、脾、腎，其關(guān)鍵病機(jī)為“清濁不分，濁毒內(nèi)結(jié)”，這也是DN臟腑功能失調(diào)發(fā)展至微型癥瘕形成的病理機(jī)制。

2 “升清降濁”法治療DN腎小球硬化的組方思路

根據(jù)以上病機(jī)分析，本研究團(tuán)隊(duì)在全國名老中醫(yī)洪欽國教授的指導(dǎo)下，治療DN腎小球硬化以升清降濁為法，擬定“升清降濁方”為主方，藥物組成主要包括黃芪、法半夏、陳皮、土茯苓、積雪草、大黃、槐花、蠶砂、薏苡仁、川芎、丹參、益母草、當(dāng)歸等。

如前所述，“受氣者清”，“清者注陰”（《靈樞·陰陽清濁》）。在水谷代謝中，脾氣最為重要，可接收小腸分泌的“清”，并進(jìn)一步運(yùn)化。治療DN腎小球硬化的主方“升清降濁方”中，以黃芪為君。黃芪味甘性溫，歸脾、肺經(jīng)，善于補(bǔ)脾肺氣虛與升舉陽氣，是治療本病的主要藥物?！墩渲槟摇氛J(rèn)為黃芪甘溫純陽，其用有五：“補(bǔ)諸虛不足，一也；益元?dú)?，二也；壯脾胃，三也；去肌熱，四也；排膿止痛，活血生血，?nèi)托陰瘡，為瘡家圣藥，五也”。DN患者清濁相干，久病纏綿，常表現(xiàn)為痰、濕、血、毒濁之證。方中以法半夏、陳皮溫化痰濕，以土茯苓、積雪草降濁解毒，大黃瀉下攻積，解毒祛瘀，共為臣藥。其中法半夏，歸脾、胃、肺經(jīng)，具有溫燥之性，與陳皮配伍，能燥濕化痰，從而降痰濁。清代葉天士在《本草經(jīng)解》提出，陳皮“氣溫，味苦辛，無毒。主胸中瘕熱逆氣，利水谷，久服去臭，下氣通神?！倍淋蜍吒?、淡、平，功專解毒?！侗静菡x》云土茯苓“利濕去熱，能入絡(luò)，搜剔濕熱之蘊(yùn)毒。其解水銀、輕粉毒者，彼以升提收毒上行，而此以滲利下導(dǎo)為務(wù)，故專治楊梅毒瘡，深入百絡(luò)，關(guān)節(jié)疼痛，甚至腐爛，又毒火上行，咽喉痛潰，一切惡癥”。積雪草，性味苦寒，可清熱利濕，消腫解毒。大黃，性味苦寒，歸脾、胃、大腸經(jīng)，《神農(nóng)本草經(jīng)》云大黃“主下淤血，血閉，寒熱，破癥瘕積聚，留飲，宿食，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水道，調(diào)中化食，安和五臟”。土茯苓、積雪草、大黃三者相輔相成，可降毒濁。此外，槐花、蠶砂、薏苡仁健脾利濕，可降濕濁。川芎、丹參、益母草、當(dāng)歸養(yǎng)血活血化瘀，可降血濁，共為佐藥?！侗静萁?jīng)解》認(rèn)為丹參“氣微寒，味苦，無毒。主心腹邪氣，腸鳴幽幽如走水，寒熱積聚，破癥除瘕，止煩滿益氣。”縱觀全方，黃芪氣味俱升，屬陽，大黃、槐花、丹參等氣味俱降，屬陰，可陰陽同調(diào)，共助小腸分清泌濁。

“升清降濁方”通過升舉脾氣，以及重建小腸的“分清泌濁”功能，體現(xiàn)“升清”的治療特色；通過祛痰濁、利濕濁、降毒濁、化血濁，體現(xiàn)“降濁”的治療特色，是中醫(yī)治療原則“升降法”在具體實(shí)踐中的體現(xiàn)。《本草經(jīng)疏·十劑補(bǔ)遺》云：“升降者，治法之大機(jī)也”。

3 “升清降濁”法的臨床應(yīng)用及實(shí)驗(yàn)研究

本研究團(tuán)隊(duì)基于升清降濁法，采用“升清降濁方”的組方中藥制備院內(nèi)制劑“升清降濁膠囊”，該膠囊具有益氣升清、通腑降濁的功效，應(yīng)用于臨床可改善DN、慢性腎衰竭、慢性腎臟病3～5期非透析患者的臨床癥狀及腎功能指標(biāo)。

本研究團(tuán)隊(duì)的王超等[12]開展“升清降濁膠囊”治療慢性腎臟病3～5期非透析患者的臨床研究。結(jié)果表明，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用升清降濁膠囊治療慢性腎臟疾病3～5期非透析患者12周，治療后患者的疲倦乏力、腰膝痠軟、肢體困重、食少納呆等癥狀有所改善，血清肌酐（SCr）、腎小球?yàn)V過率（eGFR）、血紅蛋白（Hb）等較治療前顯著改善（P＜0.05）；安全性指標(biāo)血清鉀濃度與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。此后，本團(tuán)隊(duì)開展“升清降濁膠囊”治療糖尿病腎病Ⅲ～Ⅳ期患者的臨床研究：對照組予以針對糖尿病腎病的西醫(yī)治療，治療組在對照組西醫(yī)治療基礎(chǔ)上口服升清降濁膠囊12周。結(jié)果顯示，治療組總有效率（83.6%）優(yōu)于對照組（67.9%）（P＜0.05）；治療組和對照組治療后中醫(yī)證候積分均降低，且治療組降低中醫(yī)證候積分的作用優(yōu)于對照組（P＜0.05）；治療組和對照組治療后的尿素氮（BUN）、SCr水平均較治療前下降，eGFR均較治療前升高，且治療后治療組降低BUN、SCr水平及升高eGFR的作用優(yōu)于對照組（P＜0.05）[13]。以上臨床研究提示，體現(xiàn)“升清降濁”法的“升清降濁膠囊”能有效改善慢性腎臟病及DN患者的癥狀，減少DN患者的尿蛋白，延緩血肌酐的上升，升清降濁是治療DN較有前景的方法。

實(shí)驗(yàn)研究表明，升清降濁膠囊能明顯降低5/6腎切除大鼠的蛋白尿、血肌酐，其機(jī)制與下調(diào)腎臟轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）、纖維連接蛋白（FN）、層黏蛋白（LN）的表達(dá)，從而延緩腎小球硬化和間質(zhì)纖維化有關(guān)[14]；升清降濁膠囊還可通過抑制TGF-β1/Smads通路減輕梗阻性腎病大鼠腎間質(zhì)纖維化[15]，但其拮抗DN腎小球硬化的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

綜上，目前對于DN腎小球硬化仍缺乏有效的治療手段。本研究團(tuán)隊(duì)在全國名老中醫(yī)洪欽國教授的指導(dǎo)下，提出DN腎小球硬化的病位在小腸、脾、腎，“清濁相干，濁毒內(nèi)結(jié)”是其重要病機(jī)，也是DN臟腑功能失調(diào)發(fā)展至微型癥瘕形成的病理機(jī)制；“升清降濁”法在傳統(tǒng)DN中醫(yī)治則治法的基礎(chǔ)上整體前移，體現(xiàn)出中醫(yī)治療的“治未病”中“既病防變”的特點(diǎn)?！吧褰禎帷狈ㄖ委烡N腎小球硬化在臨床上具有良好療效，可為防治腎小球硬化提供新的思路，其機(jī)制值得深入探討。