兒童青少年腰圍身高比與非酒精性脂肪肝病關(guān)系的回顧性分析

陳逍天 溫曉颯 張 羿 郭 琪 竇亞蘭 韓 雁 王 胤 胡玉環(huán) 何雯楠 陳紅燕 嚴(yán)衛(wèi)麗,3

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)在全世界范圍內(nèi)患病比例已超過(guò)1/4，是威脅人類(lèi)健康的重要慢性代謝性疾病之一[1]。NAFLD是因肝臟發(fā)生慢性脂肪變性累及 5% 以上的肝臟細(xì)胞，并除外飲酒及其他明確致病因素導(dǎo)致肝臟慢性脂肪沉積的臨床肝病綜合征[2]。目前全球兒童青少年NAFLD患病率為3%～10%[3]，中國(guó)兒童NAFLD 患病率約為3.4%[4]。兒童青少年罹患NAFLD可導(dǎo)致成年后糖尿病、慢性腎病和腦卒中等嚴(yán)重心血管事件的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[5]，早期預(yù)防兒童青少年NAFLD，對(duì)提高兒童健康水平、降低成年后的醫(yī)療負(fù)擔(dān)具有重要意義。

兒童肥胖是已知的導(dǎo)致NAFLD發(fā)病率逐漸增長(zhǎng)的重要原因之一[6]。腰圍身高比(WHtR)是近年來(lái)備受推薦的中心性肥胖和心血管代謝聚集(CMR，即高血糖、高血脂、高血壓)評(píng)價(jià)指標(biāo)，用于代謝綜合征的評(píng)估篩查[7, 8]?；谌珖?guó)多中心兒童人群的研究，本課題組論證了WHtR是篩查兒童CMR的敏感指標(biāo)，并首次報(bào)道了我國(guó)兒童不同性別WHtR篩查CMR的切點(diǎn)值[9]，然而在兒童青少年人群中WHtR與NAFLD的關(guān)系不清楚。本研究旨在利用 2014至 2020 年上海市閔行區(qū)住校學(xué)生體質(zhì)健康監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，探討WHtR與NAFLD的關(guān)系，結(jié)果將為生命早期兒童青少年人群NAFLD防治提供科學(xué)依據(jù)。

1 方法

1.1 研究對(duì)象 上海市閔行區(qū)所有的28所寄宿制學(xué)校中參加2014至2020年常規(guī)健康體檢的年齡11～17歲的學(xué)生。

1.2 體檢數(shù)據(jù)采集、檢測(cè)方法和質(zhì)量控制 具體信息詳見(jiàn)前期相關(guān)研究論文[10]。本文數(shù)據(jù)從學(xué)生體質(zhì)健康監(jiān)測(cè)常規(guī)體檢系統(tǒng)中導(dǎo)出，提取信息包括：年份、年齡、性別、身高、體重、腰圍、臀圍、ALT、血壓。所有學(xué)生體格檢查操作均參照《GB/T 26343-2010學(xué)生健康檢查技術(shù)規(guī)范》規(guī)范執(zhí)行。

1.3 血樣采集和ALT檢測(cè) 體檢日采集空腹靜脈血 3 mL 于真空負(fù)壓采血管。被檢者采血前1 天禁食高脂肪類(lèi)食物、禁服色素類(lèi)藥物。采血當(dāng)天不劇烈運(yùn)動(dòng)。樣本采集后2 h內(nèi)檢測(cè)ALT(貝克曼庫(kù)爾特AU5800全自動(dòng)生化分析儀)。

1.4 相關(guān)定義

1.4.1 NAFLD 肝臟組織活檢是診斷NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)，但為有創(chuàng)性檢查，不適用于大規(guī)模兒童青少年人群常規(guī)體檢?？紤]到經(jīng)濟(jì)原因及方法學(xué)的普及程度，ALT是國(guó)內(nèi)外認(rèn)可的用于學(xué)齡兒童人群NAFLD篩查的生物標(biāo)志物[5]。本研究從流行病學(xué)研究角度，而非嚴(yán)格意義的臨床診斷角度考慮，參考我國(guó)兒童NAFLD診斷的專(zhuān)家共識(shí)[2]，以單次血清ALT檢測(cè)結(jié)果作為判斷研究對(duì)象罹患NAFLD的替代指標(biāo)。目前尚無(wú)中國(guó)兒童人群不同年齡別和性別診斷NAFLD 特異的ALT切點(diǎn)值，本文根據(jù)僅有的1項(xiàng)在中國(guó)健康兒童人群中(n=1 394)不同性別和年齡別ALT的正常參考值范圍研究結(jié)果，將血清ALT水平高于中國(guó)一般兒童人群性別和年齡別第97.5百分位數(shù)定義為疑似NAFLD(簡(jiǎn)稱(chēng)NAFLD)[11]。

1.4.2 肥胖 由于BMI和腰圍為常規(guī)體檢數(shù)據(jù)，在本文中分別作為一般性肥胖和中心性肥胖的評(píng)價(jià)指標(biāo)。計(jì)算BMI=體重(kg)·身高(m)-2；WHtR=腰圍(cm)·身高(cm)-1。根據(jù)中國(guó)肥胖工作組制定的兒童青少年 BMI 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)定義超重和肥胖[12]，本文將超重和肥胖合并為一般性肥胖；根據(jù)文獻(xiàn)[13]制定的中國(guó)兒童不同年齡和性別腰圍參考值定義中心性肥胖狀態(tài)。

1.4.3 WHtR升高 根據(jù)本課題組前期全國(guó)多中心研究結(jié)果，以區(qū)分心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)聚集狀態(tài)(中心性肥胖并有至少2項(xiàng)血壓、糖脂代謝異常)為目的，男孩和女孩WHtR分別≥0.481和≥0.456定義為WHtR升高[9]。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 符合正態(tài)或近似分布的連續(xù)性數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)和四分位數(shù)間距描述。BMI、腰圍、血壓分別采用中國(guó)兒童分性別的參考曲線進(jìn)行年齡標(biāo)準(zhǔn)化并計(jì)算Z值[14-16]。本文描述NAFLD患病率(%)在一般性肥胖、中心性肥胖、WHtR升高和相應(yīng)正常組人群中隨性別和年齡的分布，并采用卡方檢驗(yàn)比較不同組別患病率的差異。NAFLD與一般性肥胖、中心性肥胖與WHtR升高的關(guān)聯(lián)分析采用非條件二分類(lèi)Logistic回歸模型：調(diào)整年齡和性別協(xié)變量，以是否為NAFLD為因變量，分別以WHtR升高(vsWHtR正常組)、中心性肥胖(vs腰圍正常組)和一般性肥胖(vsBMI正常組)為自變量分析與NAFLD的關(guān)聯(lián)，報(bào)告OR(95% CI)。為進(jìn)一步分析在不同肥胖狀態(tài)人群中年齡和性別對(duì)NAFLD的影響，同時(shí)報(bào)告年齡和性別的交互項(xiàng)。通過(guò)計(jì)算AUC、敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值探索性評(píng)價(jià)WHtR升高和中心性肥胖對(duì)NAFLD的區(qū)分效果。統(tǒng)計(jì)分析軟件采用STATA 16.0 (Stata Corp, Texas, USA)，以雙側(cè)檢驗(yàn)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究人群一般特征 本研究從學(xué)生體質(zhì)健康監(jiān)測(cè)常規(guī)體檢系統(tǒng)中共導(dǎo)出9 365人次體檢數(shù)據(jù)，其中缺失ALT 639(6.8%)人次、身高或體重58(0.6%)人次、腰圍49(0.5%)人次，最終8 650(92.4%)人次數(shù)據(jù)納入分析。表1顯示，研究人群平均年齡為(15.1±1.9)歲，男生50.3%。與我國(guó)兒童青少年參考值相比，本文兒童人群的 BMI 和收縮壓水平分別高出全國(guó)平均水平0.41 (-0.26,1.16)和1.05 (0.36, 1.66)個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，腰圍[-0.08 (-0.84，0.77)]和舒張壓[0.01(-0.67,0.70)]水平基本處于全國(guó)平均水平。一般性肥胖者占25.0%，WHtR升高和中心性肥胖者占比接近(分別為18.9%和18.6%)。血清ALT中位數(shù)(四分位數(shù)間距)為13.0(10.0, 16.0) U·L-1，NAFLD患病率為5.1%。

表1 研究對(duì)象基本信息

2.2 NAFLD在不同年齡、性別和肥胖狀態(tài)人群中的分布 圖1顯示，NAFLD患病率在WHtR升高(16.2%vs2.3%)、中心性肥胖(17.3%vs2.2%)和一般性肥胖(14.3%vs1.9%)人群中均高于正常組人群，P均<0.001。在WHtR升高、中心性肥胖和一般性肥胖人群中，男孩NAFLD患病率均高于女孩(21.6%vs11.0%、20.3%vs12.2%和16.3%vs10.4%)，P均<0.001；而在WHtR、腰圍和BMI正常人群中，男女NAFLD患病率接近(2.3%vs2.2%、2.1%vs2.4%和1.5%vs2.3%；P均>0.05)。

圖1 NAFLD患病率分布情況

圖2顯示，WHtR升高和正常的人群中NAFLD患病率隨年齡增長(zhǎng)均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。在11～14歲的人群中，NAFLD患病率在一般性肥胖、中心性肥胖和WHtR升高人群中隨年齡的變化趨勢(shì)特征類(lèi)似，均呈波動(dòng)上升趨勢(shì)；在14～17歲人群中NAFLD患病率呈快速上升趨勢(shì)(圖2 A1、B1和C1)。與WHtR正常者相比，WHtR升高人群NAFLD患病趨勢(shì)隨年齡增長(zhǎng)上升較快(11歲11.3%，17歲21.1%)；類(lèi)似的趨勢(shì)在一般性肥胖和中心性肥胖及各自正常的人群中也同樣存在。NAFLD患病率在WHtR升高的男孩中隨年齡變化趨勢(shì)與總?cè)巳合嗤?圖2 C2)。在WHtR升高的女孩中，NAFLD患病率隨年齡增長(zhǎng)呈急劇上升，后緩慢下降，之后呈波動(dòng)上升趨勢(shì)(圖2 C3)。

圖2 NAFLD患病率在不同肥胖狀態(tài)和不同性別人群中隨年齡增長(zhǎng)的分布圖

2.3 WHtR升高、中心性肥胖和一般性肥胖與NAFLD的關(guān)聯(lián)分析 表2顯示，與WHtR正常組相比，WHtR升高的兒童NAFLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加 71%，校正的OR=1.71(95%CI：1.26～2.31)，P=0.001。按男女分層分析后結(jié)果仍顯著[男孩校正的OR=1.77(95%CI：1.19～2.63)，P=0.005; 女孩校正的OR =1.69(95%CI：1.05～2.71)，P=0.029]。與腰圍正常人群相比，中心性肥胖人群NAFLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加 74%，校正的OR=1.74(95%CI：1.29～2.37)，P<0.001。該關(guān)聯(lián)結(jié)果在男女亞組人群中結(jié)果仍顯著[男孩校正的OR=1.92(95%CI：1.28～2.87)，P=0.001；女孩校正的OR=1.62(95%CI：1.01～2.62)，P=0.047]。一般性肥胖人群與NAFLD無(wú)明顯關(guān)聯(lián)OR=1.03(95%CI：0.72～1.48)，患病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在不同肥胖狀態(tài)的人群中，性別和年齡因素的交互作用與NAFLD均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 WHtR升高、中心性肥胖和一般性肥胖與NAFLD的關(guān)聯(lián)分析

2.4 WHtR升高和中心性肥胖對(duì)NAFLD的區(qū)分效果比較 WHtR升高預(yù)測(cè)NAFLD的AUC=0.73(95%CI：0.71～0.76)，敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為63.2%、83.4%、16.8%和97.7%。中心性肥胖預(yù)測(cè)NAFLD的AUC=0.74(95%CI：0.72～0.76)，敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為64.1%、83.8%、17.3%和97.8%。

3 討論

本研究基于上海市閔行區(qū)兒童青少年大樣本健康體檢數(shù)據(jù)，探討了WHtR升高與NAFLD的關(guān)系。主要結(jié)果顯示，WHtR升高和正常組NAFLD患病率隨年齡增長(zhǎng)總體均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，且在一般性肥胖和中心性肥胖人群中也觀察到類(lèi)似趨勢(shì)；WHtR升高的兒童青少年人群罹患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)較WHtR 正常人群高71%，在男女孩亞組中的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度類(lèi)似；在WHtR升高的人群中，男孩NAFLD患病率比女孩高近一倍，而在WHtR正常人群中男女生患病率接近。在既往的研究基礎(chǔ)上，本研究進(jìn)一步拓展了WHtR與兒童慢性代謝性疾病的研究證據(jù)，提供了WHtR升高與NAFLD關(guān)系的大樣本人群研究結(jié)果。本研究提示，針對(duì)WHtR升高的兒童青少年人群，學(xué)校和社區(qū)等基層醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)除了要關(guān)注其糖、脂代謝異常外，也要注意對(duì)NAFLD的早期篩查，及時(shí)采取有力干預(yù)措施，可能對(duì)遏制逐年上升的NAFLD患病趨勢(shì)有重要意義。

NAFLD是兒童青少年人群中最常見(jiàn)的代謝性肝臟疾病之一，近年來(lái)探討如何在兒童青少年人群中早期篩查和識(shí)別NAFLD高危人群、尋找合適的預(yù)測(cè)因子逐漸成為國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)[17]。中國(guó)臺(tái)灣的1項(xiàng)研究(n=1 210)報(bào)道，11～18歲兒童青少年WHtR每升高1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.6倍[18]；意大利的1項(xiàng)研究(n=1 900)報(bào)道，隨著兒童WHtR升高NAFLD嚴(yán)重程度等級(jí)也隨之上升[19]。本研究所采用的WHtR切點(diǎn)值除了能夠有效區(qū)分罹患中心性肥胖和合并至少3種代謝異常(血壓和/或糖脂代謝)者之外，也與NAFLD風(fēng)險(xiǎn)升高顯著關(guān)聯(lián)。這些研究證據(jù)進(jìn)一步支持WHtR在全生命周期中對(duì)慢性代謝性疾病的重要影響。兒童青少年WHtR升高不僅是導(dǎo)致代謝綜合征和慢性心血管疾病的危險(xiǎn)因素，也可能與遠(yuǎn)期肝臟疾病有密切關(guān)系。

性別和年齡也是影響NAFLD發(fā)生的重要因素，男孩和大齡兒童罹患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)高于女孩和低齡兒童[20]。本研究結(jié)果顯示，WHtR升高的男孩NAFLD患病率高于女孩，這可能是由于受雌激素影響體內(nèi)脂肪的合成和脂肪組織褐變等代謝通路而發(fā)揮保護(hù)作用[21]。此外，既往研究發(fā)現(xiàn)兒童含糖飲料的攝入過(guò)多會(huì)顯著增加NAFLD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[22]。根據(jù)1項(xiàng)全國(guó)5萬(wàn)多人(6～17歲)的橫斷面調(diào)查研究顯示，66.6%的兒童青少年每周至少攝入 1 次含糖飲料；與女孩相比，男孩攝入含糖飲料≥7次/周的比例顯著高于女孩(12.4%vs6.7%)；12～17歲的兒童每周攝入含糖飲料的頻次比6～11歲者幾乎多1倍[23]。本研究也觀察到在不同肥胖狀態(tài)的人群中，性別和年齡因素與NAFLD無(wú)顯著的交互作用，提示男女孩NAFLD患病率隨年齡增長(zhǎng)有類(lèi)似的上升趨勢(shì)。鑒于此，當(dāng)?shù)貙W(xué)校、政府和基層醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)應(yīng)通過(guò)積極開(kāi)展健康教育，改善兒童青少年人群不良生活方式，尤其是減少男孩和高齡兒童過(guò)量攝入含糖飲料，對(duì)進(jìn)一步降低 NAFLD 患病率具有重要公共衛(wèi)生學(xué)意義。

本文觀察到以男孩和女孩 WHtR≥0.481和≥0.456為切值區(qū)分NAFLD的敏感度較低而特異度較高，這與國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)以0.469為WHtR切值區(qū)分兒童NAFLD的研究結(jié)果類(lèi)似[18]。盡管這些WHtR切點(diǎn)在我們前期的全國(guó)多中心7～18歲大樣本人群研究中證明可以很好地區(qū)分CMR， AUC超過(guò)90%， 敏感度和特異度分別超過(guò)85%和75%[24]，然而以此切值來(lái)區(qū)分NAFLD的效果卻不理想，提示W(wǎng)HtR 切點(diǎn)值可能過(guò)于嚴(yán)格。關(guān)于本文使用的WHtR 能夠很準(zhǔn)確地區(qū)分CMR，但區(qū)分NAFLD的效果相對(duì)不佳，可能存在以下3個(gè)原因：本研究的NAFLD基于單次ALT水平，可能存在一定程度的錯(cuò)分；腹部脂肪聚集是兒童NAFLD發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素但并非唯一原因[25]；兒童NAFLD的發(fā)生與糖、脂代謝、血壓等心血管代謝因素異常發(fā)生并非同時(shí)，遺傳性原因?qū)е碌腘AFLD有可能更早發(fā)生[25]。未來(lái)在兒童青少年人群中探討高敏感度、高特異度的WHtR切點(diǎn)值用以早期篩查NAFLD可能會(huì)成為一個(gè)重要的研究方向。

本研究局限性：①本文報(bào)告的NAFLD患病率水平并不等同于采用臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的患病率。NAFLD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是肝臟穿刺活檢，然而作為一項(xiàng)有創(chuàng)的檢查，在大樣本人群流行病學(xué)研究中的應(yīng)用十分受限。ALT升高被廣泛應(yīng)用于兒童人群研究中作為判斷NALFD的替代指標(biāo)[26]，與肝臟穿刺活檢和超聲診斷相比，兒童人群血清ALT篩查NAFLD的敏感性偏低[27]。兒童人群ALT的分布隨年齡和性別變化，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)性別和年齡別特異的用于篩查NAFLD的ALT參考值標(biāo)準(zhǔn)。基于美國(guó)NHANSE研究推薦ALT分布的第95百分位數(shù)作為兒童人群NAFLD篩查的切點(diǎn)值[28]，而本文采用了中國(guó)人群性別、年齡別特異的第97.5百分位數(shù)作為切點(diǎn)值，標(biāo)準(zhǔn)更加嚴(yán)格，因此本文報(bào)告的 NAFLD患病率很可能被低估， 然而不影響本文有關(guān)與WHtR升高的關(guān)系以及性別差異的主要結(jié)論。②本研究對(duì)象均來(lái)自上海市閔行區(qū)寄宿制學(xué)生，相對(duì)于全國(guó)其他地區(qū)的學(xué)生人群來(lái)說(shuō)，經(jīng)濟(jì)、教育和醫(yī)療條件相對(duì)較好，可能存在一定的人群選擇偏倚，研究結(jié)論外推至全國(guó)其他地區(qū)具有一定的局限性。③由于是學(xué)校常規(guī)體檢數(shù)據(jù)，可能歷年有部分個(gè)體間的數(shù)據(jù)有相關(guān)性，本文在關(guān)聯(lián)分析時(shí)未予以考慮和處理。

綜上所述，本研究通過(guò)大樣本兒童青少年人群健康體檢數(shù)據(jù)，報(bào)道了兒童青少年WHtR升高顯著增加NAFLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；WHtR升高的男孩NAFLD患病率高于女孩，且患病率隨年齡增長(zhǎng)呈現(xiàn)上升趨勢(shì)；WHtR可能作為篩查NAFLD高危人群的良好工具。未來(lái)學(xué)校和基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)更加重視WHtR升高的兒童青少年人群，制訂相關(guān)衛(wèi)生政策和措施，及時(shí)遏制NAFLD患病增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，提高兒童青少年階段及成年后的健康水平。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。