中國新生兒協(xié)作網2019年行胎兒宮內手術和/或產前侵入性操作的極早產兒病死率的隊列研究

武 偉 顧昕玥 石靜云 趙芳萍 蔣思遠，4 周文浩，4 邱銀萍 曹 云，4

近十年來我國胎兒外科醫(yī)學迅速發(fā)展，全國各地先后成立了胎兒醫(yī)學中心，也陸續(xù)開展了各種胎兒宮內干預技術，主要包括宮內手術(胎兒鏡激光凝固術、選擇性減胎術、宮內輸血、體腔內積液引流術和減羊水術)和產前侵入性操作(羊膜腔穿刺或絨毛膜穿刺取樣術)[1,2]。然而，與發(fā)達國家比較，國內胎兒醫(yī)學起步較晚，目前胎兒醫(yī)學干預效果評價多基于單中心、小樣本數據并局限于圍生期結局，缺乏胎兒生后近期和遠期預后的多中心、大樣本研究[1]。

接受宮內手術及產前侵入性操作的胎兒是早產，尤其是極早產(胎齡<32周)的高危人群。歐洲1項多中心研究對210例雙胎妊娠合并貧血-紅細胞增多序列的母親進行宮內干預，接受干預母親中位分娩孕周<32周[3]。另1項美國研究納入414例經胎兒鏡激光術治療的雙胎妊娠，結果顯示，胎齡<32周的分娩率為53.4%[4]。極早產兒和超早產兒是早產兒中病死率和嚴重并發(fā)癥發(fā)生率最高的人群[5]。目前尚缺乏研究分析接受宮內手術和/或產前侵入性操作是否增加活產極早產兒病死率和嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率。

中國新生兒協(xié)作網(CHNN)是由全國25個省的57家醫(yī)院NICU組成的協(xié)作網，從2019年1月1日起建立了標準化臨床數據庫，前瞻性收集CHNN參與單位收治的所有極早產兒和極低出生體重兒的臨床數據。其中43家為有產科的圍產中心，14家為無產科的兒童?？漆t(yī)院。本研究基于CHNN平臺收錄的多中心極早產兒隊列，描述中國住院極早產兒中接受胎兒宮內手術和/或產前侵入性操作的現(xiàn)況及出NICU時的預后。

1 方法

1.1 倫理 對CHNN極早產兒隊列數據庫的數據進行分析，經復旦大學附屬兒科醫(yī)院倫理審查委員會批準(復兒倫審 2018-296)。

1.2 研究設計 隊列研究。以CHNN收錄的極早產兒為隊列人群，以接受胎兒宮內手術和/或產前侵入性操作為暴露組，采用傾向性評分的方法以1∶4匹配對照組未接受產前干預的患兒，描述暴露組的現(xiàn)況，比較兩組出院時的預后。

1.3 相關定義

1.3.1 宮內手術 包括胎兒鏡激光凝固術、選擇性減胎術、宮內輸血、體腔內積液引流術和減羊水術。

1.3.2 產前侵入性操作 包括羊膜腔穿刺或絨毛膜取樣術。

1.3.3 預后指標 (1)病死率：①NICU全因病死率，②生后28 d全因病死率，③生后7 d全因病死率；(2)主要并發(fā)癥：①嚴重腦損傷(Papile 分期[6]≥Ⅲ度的腦室內出血和/或囊性腦室旁腦白質軟化)，基于有神經影像學檢查結果的人群，②ROP(≥Ⅲ期[7])，基于接受視網膜病變篩查的人群，③BPD(糾正胎齡36周或出院或死亡時仍需吸氧或呼吸支持[8])，④NEC(Bell分期≥2期[9])，⑤敗血癥(血培養(yǎng)或CSF培養(yǎng)陽性[10], 以生后72 h內發(fā)生的敗血癥分為早發(fā)和晚發(fā)敗血癥)；BPD、NEC和敗血癥基于所有入院人群。

1.3.4 重要變量 ①胎齡：以產前超聲或末次月經或產科檢查，或以上述3種方法綜合胎齡評估確定胎齡，如果沒有產科胎齡評估或產科胎齡評估與新生兒胎齡評估相差超過2周，則按照New Ballard評分所得的新生兒胎齡[11]；②小于胎齡兒(SGA)：出生體重低于同胎齡出生體重的P10[12]；③本院分娩：指極早產兒在生后接受治療的NICU所在的圍產中心娩出；④先天畸形：嚴重的結構、染色體、基因等先天異常[13]；⑤產前檢查：分娩住院前接受≥1次產科檢查；⑥母親糖尿?。喊ㄈ焉锲谔悄虿〖霸星耙呀浽\斷的糖尿??；⑦母親高血壓：包括妊娠期高血壓及孕前已經診斷的高血壓；⑧輔助生殖：包括體外受精-胚胎移植及其衍生技術；⑨產前激素使用：母親分娩前接受≥1次糖皮質激素靜脈注射。

1.4 納入和排除標準 ①納入CHNN收錄的胎齡24+0～31+6周的極早產兒，②排除CHNN數據庫“產前干預(是、否、不詳)”選項中填寫“不詳”的病例。干預組滿足①和②標準，“產前干預(是)”的病例，并對干預類型(胎兒輸血、激光消融術、減羊水術、引流管置入術、減胎術、絨毛膜取樣、羊水穿刺<20周、開放性胎兒手術、其他)做了選項。對照組滿足上述①和②標準，“產前干預(否)”的病例。

1.5 CHNN數據收集及質量控制 見本刊2022年第1期文獻[14]。

1.6 統(tǒng)計學方法 描述性統(tǒng)計分析不同產前干預在各胎齡的使用率，并行暴露組與對照組一般情況比較，分類變量使用Pearson卡方檢驗，連續(xù)變量使用t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗。分析產前干預與患兒預后的相關性時，采用傾向性評分的方法以1∶4的比例匹配對照組患兒。傾向性評分應用Logistic回歸模型進行計算，匹配時依照最鄰近匹配原則，配對卡鉗值為0.2，模型納入變量包括初產、母親高血壓、輔助生殖、產前激素、分娩方式、多胎妊娠、胎齡、出生體重、SGA、本院分娩。使用log-binominal 計算風險比(RR)。有數據分析使用SAS 9.4 軟件。雙側P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 病例來源 圖1顯示，CHNN數據庫2019年1月1日至2019年12月31日符合本文納入標準的極早產兒9 520例，排除“產前干預(不詳)”554例，8 966例極早產兒進入本研究。匹配前符合暴露組納入標準、接受產前干預的極早產兒共187例(2.1%)。在8 779例中采用傾向性評分的方法以1∶4的比例匹配，178例暴露組患兒與712名對照組患兒成功匹配進入本文分析，暴露組有9例未在對照組中合適匹配。

圖1 本研究極早產兒納入流程圖

2.2 暴露組和對照組一般情況比較 表1顯示，匹配前的暴露組較對照組患兒母親初產、母親高血壓、接受輔助生殖、剖宮產、接受產前激素、多胎、SGA和本院分娩占比高，差異均有統(tǒng)計學意義，匹配后暴露組與對照組一般情況差異均無統(tǒng)計學意義。

表1 傾向性評分匹配前后暴露組與對照組一般情況比較[n(%)]

2.3 匹配前宮內手術/產前侵入性操作 表2顯示，暴露組接受胎兒宮內手術和/或產前侵入性操作中，選擇性減胎術69例，羊膜腔穿刺或絨毛膜取樣術66例，減羊水術42例，胎兒鏡激光凝固術20例，宮內輸血10例，體腔內積液引流術2例。17例患兒接受2項宮內手術或干預：減羊水術+羊膜腔穿刺或絨毛膜取樣5例，選擇性減胎術+羊膜腔穿刺或絨毛膜取樣3例，宮內輸血+選擇性減胎術、胎兒鏡激光凝固術+減羊水術、減羊水術+選擇性減胎術各2例，宮內輸血+體腔內積液引流術、胎兒鏡激光凝固術+選擇性減胎術、胎兒鏡激光凝固術+羊膜腔穿刺或絨毛膜取樣各1例。1例患兒接受3項宮內手術或干預(宮內輸血+選擇性減胎術+羊膜腔穿刺或絨毛膜取樣)。1例患兒接受4項宮內手術或干預(宮內輸血+胎兒鏡激光凝固術+減羊水術+選擇性減胎術)。表2顯示，不同胎齡極早產兒接受宮內手術和/或產前侵入性操作，胎齡24～27周占23.5%(44例)，～31周占76.5%(143例)。

表2 不同胎齡極早產兒接受胎兒宮內手術或產前侵入性操作的比例[n(%)]

2.4 匹配前宮內手術和/或產前侵入性操作極早產兒預后

2.4.1 死亡 表3顯示，NICU全因病死29例(15.5%)，其中新生兒期死亡25例，生后7 d死亡22例。行宮內體腔引流術的極早產兒NICU全因病死率最高，行宮內輸血的極早產兒生后7 d內全因病死率最高。

表3 接受不同胎兒宮內手術或產前侵入性操作的極早產兒預后[n/N(%)]

2.4.2 并發(fā)癥 BPD 41.7%(78/187)，敗血癥11.8%(22/187)，嚴重腦損傷9.4%(15/159)，其中嚴重顱內出血11例，NEC 3.7%(7/187)，嚴重ROP 2.1%(3/141)。

2.5 匹配后暴露組與對照組預后比較 表4顯示，NICU病死率、嚴重腦損傷、BPD、嚴重ROP、NEC和敗血癥發(fā)生風險在暴露組和對照組差異均無統(tǒng)計學意義。生后7 d內病死率暴露組是對照組的1.7倍(RR=1.69，95%CI：1.06～2.71，P=0.028 5)，早發(fā)敗血癥發(fā)生率暴露組是對照組的3.2倍(RR=3.20，95%CI：1.28～7.99，P=0.012 7)。接受胎兒宮內手術治療亞組的122例患兒與其對照組(488例)進行比較，結果相似。

表4 匹配后暴露組與對照組極早產兒預后[n/N(%)]

3 討論

中國的胎兒醫(yī)學亞?？齐m起步較晚，但是近年來進展較快。目前我國尚缺乏關于接受宮內手術和/或產前侵入性操作新生兒現(xiàn)狀及預后的多中心報道。單中心報道以各種手術成功率為主，但宮內手術的成功不僅僅止于操作順利和活產分娩，新生兒預后和長期隨訪也是手術成功與否的重要指標[1]。因此，亟需數據幫助了解當前我國胎兒醫(yī)學開展的現(xiàn)狀及新生兒預后情況。盡管本研究的研究人群局限于極早產兒，尚不能代表整個中國新生兒人群，但大樣本量、國內大部分大規(guī)模圍產或胎兒醫(yī)學中心的納入，使當前數據能夠從一個側面反映我國胎兒醫(yī)學的部分現(xiàn)狀。本研究結果顯示，在極早產兒隊列中，接受胎兒宮內手術和/或產前侵入性操作患兒占比為2.1%。近年來，高齡孕婦增多，輔助生殖技術廣泛應用，多胎妊娠的發(fā)生率上升，產前診斷技術進展，復雜多胎妊娠或可經外科矯治的胎兒結構畸形的診治需求提升，需要宮內手術或產前侵入性操作的患兒數量可能隨之增加。同時，隨著新技術的不斷發(fā)展，越來越多有指征的患兒將有機會接受宮內手術[15]。因此，這些特殊新生兒的救治、管理及預后等問題亟需重視和研究。

就宮內干預而言，本研究發(fā)現(xiàn)極早產兒中接受最多的是選擇性減胎術(36.9%，69/187)、羊膜腔穿刺或絨毛膜取樣術(35.3%，66/187)和減羊水術(22.5%，42/187)，胎兒鏡激光凝固術、宮內輸血、體腔引流等手術少。其可能原因為：①文獻報道接受胎兒鏡激光凝固術可增加胎齡32周后分娩的可能性[16]，多數胸腔積液胎兒約33.4周分娩[17]，本研究中僅納入<32周的極早產兒，可能會造成激光凝固術、體腔引流術等手術實施比例的低估；②本研究未納入產房死亡及未收入NICU治療的活產極早產兒，也可能對這一比例產生影響；③我國目前開展選擇性減胎術、羊膜腔穿刺等較為簡單的宮內干預比例較高，胎兒鏡等相對復雜的干預開展較少。但在雙胎輸血綜合征等胎兒醫(yī)學手段應用最為廣泛的疾病中，胎兒激光凝固術可顯著減少極早產兒的發(fā)生率并改善新生兒預后[18]。因此，未來需要產科和兒科合作，開展無人群選擇性的全國多中心研究，進一步明確各類宮內干預措施，尤其是復雜宮內手術的開展情況。

本研究結果顯示，有近1/6接受宮內手術和/或產前侵入性操作的極早產兒在NICU住院期間死亡。由于沒有納入死產、產房死亡或因病情過重未收入NICU治療的極早產兒，因此這一病死率在接受宮內手術和/或產前侵入性操作的極早產兒人群中可能更高。胎兒治療涉及兒外科、產科、新生兒科和新生兒護理等諸多學科[19]，需多學科緊密協(xié)作才能確保胎兒近期和遠期生存率，目前國內多數圍產中心多學科協(xié)作相關研究數據較少，而發(fā)達國家胎兒治療的主要目標已經從提高生存率轉移到降低并發(fā)癥發(fā)生率并改善兒童神經發(fā)育預后[20]。美國目前有59個胎兒醫(yī)學中心，借助相應組織機構對胎兒醫(yī)學中心進行分級管理，基于診療水平和規(guī)模實施胎兒手術準入認證，且配備相應能力的創(chuàng)傷和新生兒監(jiān)護中心，以確保母體和胎兒的安全，降低并發(fā)癥，同時能夠在并發(fā)癥發(fā)生時提供適當的治療條件[20, 21]。

匹配后的暴露組和對照組相比并未增加NICU總病死率及主要并發(fā)癥的發(fā)生率，這一結果為胎兒醫(yī)學醫(yī)生及相關家屬提供更大的信心。要強調的是，本研究僅納入NICU入院極早產兒，死產、病情過重而產房死亡等患兒未納入，結果僅反映接受胎兒宮內干預并且收入NICU治療的極早產兒的預后。我國極早產兒/超早產兒的存活率和并發(fā)癥發(fā)生率與發(fā)達國家相比仍然有顯著差距[22]，因此極早產兒救治尚需整體提高。本研究觀察到匹配后的暴露組患兒生后早期(7 d內)病死占總病死的78.6%(22/28)，提示這些患兒在生后早期需要更為密切和精細的醫(yī)療關注。本研究提示，暴露組生后≤7 d死亡風險是對照組的1.7倍，早發(fā)敗血癥發(fā)生率是對照組的3.2倍。也有研究顯示開放或胎兒鏡手術導致妊娠絨毛膜羊膜炎發(fā)生風險增加[23]，雙胎輸血綜合征激光手術后新生兒早發(fā)敗血癥風險增加[24]。因此，接受宮內干預的極早產兒在生后1周內可能需要更加密切的重癥監(jiān)護治療。

本研究局限性：①CHNN數據庫產前干預“是”選項下沒有設置宮內手術/產前侵入性操作的指征、干預胎齡、胎兒原發(fā)疾病、處理時機等對于妊娠及新生兒預后有顯著影響的選擇信息菜單，CHNN數據庫更新中已增設相關信息選項；②未納入死產、產房死亡和未收入NICU治療的極早產兒，可能低估本研究關注人群不良預后的發(fā)生率。

利益沖突Shoo K. Lee 由加拿大衛(wèi)生研究院(Canadian Institutes of Health Research，CIHR)提供經費支持(CTP87518)；其他作者聲明無利益沖突。

致謝上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心孫建華教授，復旦大學附屬兒科醫(yī)院孫波教授、錢莉玲教授以及嚴衛(wèi)麗教授。

中國新生兒協(xié)作網

主席：Shoo K. Lee，加拿大多倫多大學；陳超，復旦大學附屬兒科醫(yī)院；副主席：周文浩，復旦大學附屬兒科醫(yī)院；杜立中，浙江大學附屬兒童醫(yī)院。

參與單位研究負責人：曹云，復旦大學附屬兒科醫(yī)院；徐發(fā)林，鄭州大學附屬第三醫(yī)院；田秀英，天津市婦產科醫(yī)院；張華巖，廣州婦女兒童醫(yī)療中心；冀涌，山西省兒童醫(yī)院；李占魁，西北婦女兒童醫(yī)院；石靜云，甘肅省婦幼保健院；薛辛東，中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院；楊傳忠，廣東省深圳市婦幼保健院；陳冬梅，福建省泉州市婦幼保健院；王三南，南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院(蘇州市立醫(yī)院)；劉玲，貴州省貴陽市婦幼保健院；高喜容，湖南省兒童醫(yī)院；武輝，吉林大學白求恩第一醫(yī)院；楊長儀，福建醫(yī)科大學附屬福建省婦幼保健院；韓樹萍，江蘇省南京市婦幼保健院；單若冰，山東省青島市婦女兒童醫(yī)院；姜紅，青島大學附屬醫(yī)院；裘剛，上海市兒童醫(yī)院；韋秋芬，廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院；程銳，南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院；康文清，河南省兒童醫(yī)院；李明霞，新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院；戴怡蘅，南方醫(yī)科大學附屬佛山市婦幼保健院；王琍琍，安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院；劉江勤，上海市第一婦嬰保健院；林振浪，溫州醫(yī)科大學附屬育英兒童醫(yī)院；史源，重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院；程秀永，鄭州大學第一附屬醫(yī)院；潘家華，中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院；張勤，陜西省人民醫(yī)院；馮星，蘇州大學附屬兒童醫(yī)院；周勤，江蘇省無錫市婦幼保健院；李龍，新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院；陳平洋，中南大學附屬湘雅二院；李曉鶯，山東大學齊魯兒童醫(yī)院；羊玲，海南省婦幼保健院；莊德義，福建省廈門市兒童醫(yī)院；張擁軍，上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院；孫建華，上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心；馮晉興，廣東省深圳市兒童醫(yī)院；李莉，首都兒研究所附屬兒童醫(yī)院；林新祝，福建省廈門市婦幼保健院；邱銀萍，寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院；梁琨，昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院；馬莉，河北省兒童醫(yī)院；陳麗萍，江西省兒童醫(yī)院；章麗燕，福建省福州兒童醫(yī)院；宋紅霞，西安交通大學第一附屬醫(yī)院；尹兆青，云南省德宏州人民醫(yī)院；黑明燕，首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院；黃輝文，珠海市婦幼保健院；楊杰，廣東省婦幼保健院；李冬，遼寧省大連婦女兒童醫(yī)療中心；丁國芳，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)科大學北京協(xié)和醫(yī)院；汪吉梅，復旦大學附屬婦產科醫(yī)院；張謙慎，香港大學深圳醫(yī)院；馬曉路，浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院。