面部生長因子注射后局部組織過度增長的治療

關(guān)幾夢，李奇軍，賀天遙，李夢瑩，任學(xué)會*

（1.北京禾美嘉醫(yī)療美容門診部，北京，100020；2，北京知音醫(yī)療美容門診部，北京，10010）

生長因子是存在于生物體內(nèi)，對生物的生長、發(fā)育具有廣泛調(diào)節(jié)作用的活性蛋白質(zhì)或多肽類物質(zhì)。在調(diào)節(jié)細胞生長發(fā)育、細胞分化與凋亡、腫瘤生長、創(chuàng)面愈合等方面發(fā)揮著重要的作用[1]。查閱中國食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA ）、美國食品藥品管理局(FDA)和歐洲藥監(jiān)局（EMA ）的相關(guān)網(wǎng)站，未發(fā)現(xiàn)有任何國產(chǎn)、進口注射用外源性生長因子可用于面部填充[2]。近年來在一些非法醫(yī)療美容機構(gòu)，為達到某種效果生長因子濫用現(xiàn)象屢見不鮮，注射了外源性生長因子的組織細胞會出現(xiàn)異常生長，出現(xiàn)硬塊、硬結(jié)等甚至所致正常組織瘋狂生長，出現(xiàn)留樣畸形等癥狀。我院于2011年6月至2022年6月共接診60例接受過面部生長因子注射且出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者，就診后通過采用小切口皮下增生組織抽吸術(shù)、聯(lián)合1470nm 激光消融術(shù)，同時行曲安奈德和5‐氟尿嘧啶混合液封閉注射的聯(lián)合治療，取得了較好的治療效果。與傳統(tǒng)的切開法、單純藥物注射法相比，具有復(fù)發(fā)率低、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、術(shù)后無明顯瘢痕和畸形遺留等特點，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011年6月至2022年6月就診于北京禾美嘉醫(yī)療美容門診部的面部生長因子注射后局部組織增生的患者，共計60例患者，其中男性1例，女性59例，年齡范圍23歲‐55歲，平均年齡為35±4.3歲，就診時間為注射后5‐26個月。注射部位額部11例，顳部5例，淚溝11例，鼻部6例，顴部7例，面頰部3例，頦部17例。所有患者主訴均為“面部填充生長因子類物質(zhì)后局部組織增生”，具體注射劑量、層次、藥物名稱均無原始記載。

1.2 主要臨床表現(xiàn)

面部生長因子類物質(zhì)注射后出現(xiàn)局部組織持續(xù)增大增厚且超過正常的組織范圍，部分伴有硬結(jié)或硬塊，所有患者均描述注射后短期內(nèi)局部組織增長較快，后期增長較緩慢。其中32例皮膚顏色正常，無皮下硬結(jié)；皮膚泛紅伴皮下硬結(jié)11例；單純皮膚泛紅5例；單純皮下硬結(jié)12例。

1.3 治療方法

1.3.1 術(shù)前準備

術(shù)前常規(guī)檢測血常規(guī)、凝血功能等，避開患者月經(jīng)期，排除手術(shù)禁忌證，簽署知情同意書并承諾自愿配合完成術(shù)后隨訪。劃線標記術(shù)區(qū)范圍，切口設(shè)計均位于發(fā)跡緣、口角等隱蔽部位。所有患者均在局麻下完成。

1.3.2 手術(shù)過程

術(shù)前常消毒鋪單，于術(shù)區(qū)周圍隱蔽部位做2mm皮膚切口。27G 注水針于術(shù)區(qū)皮下均勻注射腫脹液（100ml0.9%氯化鈉注射液+0.5ml 腎上腺素+40mg曲安奈德注射液+10ml 復(fù)方鹽酸利多卡因注射液）至皮膚呈橘皮樣外觀，等待40min，待腫脹液充分起效后。面部吸脂針（16G*60cm 單側(cè)多孔）連接5ml注射器維持負壓于組織增生部位充分抽吸，至組織恢復(fù)正常高度，術(shù)中可見增生組織與周圍粘連緊密，質(zhì)韌，吸出組織為乳糜狀絮狀物質(zhì)。連接1470nm 半島激光，激光能量通過600um 的光纖以連續(xù)方式傳倒，能量值為15W，光纖在組織深層及淺層多點扇形移動，操作過程中始終將手指放置在針頭遠端，感受術(shù)區(qū)皮膚溫度及光纖深度情況，總能量控制在10‐14KJ 。激光溶脂完成后，1ml注射器連接27G 針頭將曲安奈德與5‐氟尿嘧啶混合液（5‐氟尿嘧啶：利多卡因：曲安奈德=5:3:2)于術(shù)區(qū)皮下及深層組織均勻注射，每平方厘米0.3ml 。術(shù)后進針處針眼無須縫合，外涂鹽酸金霉素眼膏預(yù)防感染，加壓包扎3日。

1.4 評分標準

優(yōu)秀（9‐10分）：術(shù)后局部突出完全改善，皮膚顏色正常，未觸及皮下硬結(jié)，無復(fù)發(fā)及其他不良反應(yīng)；良好（6‐8分）：術(shù)后組織突出度基本改善，皮膚顏色仍可見局部泛紅，局部可觸及皮下硬結(jié)；一般（4‐5分）：局部組織突出較之前緩解，但仍可見明顯突出，皮膚顏色可見局部泛紅，可觸及皮下硬結(jié)；較差（＜4分）：組織突出程度無明顯變化，仍可見局部皮膚泛紅，可觸及皮下硬結(jié)；差（0分）：完全復(fù)發(fā)或較術(shù)前增生更加明顯，皮膚顏色加重，可觸及明顯硬結(jié)。將6分及以上評價定為治療滿意，6分以下為不滿意。通過術(shù)前與術(shù)后照片對比，問卷調(diào)查并統(tǒng)計患者本人、與該手術(shù)及患者無關(guān)的第三方的術(shù)后滿意度評分。

1.5 術(shù)后隨訪

分別在術(shù)后第1個月、3個月、6個月對患者進行隨訪，觀察治療后組織突出程度，皮下硬解泛紅區(qū)域皮膚顏色改善情況，是否有復(fù)發(fā)或繼續(xù)增生情況。手術(shù)6個月后進行患者及第三方機構(gòu)滿意度評分。

1.6 數(shù)據(jù)處理

采取SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料經(jīng)（）形式表示，統(tǒng)計分析采取t檢驗，計數(shù)資料統(tǒng)計分析采取χ2檢驗，P＜0.05時，視為差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

術(shù)后1個月、3個月及半年后對所有患者進行滿意度調(diào)查，術(shù)后患者滿意度評分及與患者無關(guān)的第三方滿意度評分對于治療結(jié)果均滿意。1‐3個月所有患者均無復(fù)發(fā)情況，皮膚質(zhì)地良好，無其他不良反應(yīng)。隨訪3‐6個月有6例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時間為第4個月與第5個月。復(fù)發(fā)增生情況較之前相比均明顯緩解，其中4例患者同意進行同法二次治療，治療結(jié)果均滿意，無再次復(fù)發(fā)情況。所有患者均未出現(xiàn)皮膚壞死、栓塞等嚴重并發(fā)癥。（術(shù)后滿意度評分相見表1）。典型案例見圖1、圖2。

圖1 鼻根填充后組織過渡增生

圖2 下頦填充后組織過度增生

表1 術(shù)后滿意評分結(jié)果統(tǒng)計（ ）

表1 術(shù)后滿意評分結(jié)果統(tǒng)計（ ）

3 討論

目前國內(nèi)整形美容市場正處在高速發(fā)展及變革的重要時期，不斷有新材料，新產(chǎn)品被應(yīng)用到臨床中。目前常見的注射材料比如自體脂肪、透明質(zhì)酸、膠原蛋白，羥基磷灰石等的應(yīng)用已相對成熟[3]。然而仍有一些不法機構(gòu)由于利益的驅(qū)使仍會在注射材料中加入外源性生長因子以及以生長因子作為宣傳噱頭誘導(dǎo)患者進行填充注射，由于外源性生長因子的不可控性以及臨床醫(yī)師的認識不足導(dǎo)致了一些比較嚴重的并發(fā)癥，注射區(qū)組織的持續(xù)生長、增厚、結(jié)節(jié)形成、局部皮膚紅腫、破潰等對患者的工作、生活帶來了巨大的困擾[4]。

成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)是一種能調(diào)節(jié)細胞增殖、分化的多肽家族，其系統(tǒng)由多個受體和配體組成，在機體內(nèi)的許多組織和器官內(nèi)均有分布[5]。其中以堿性成纖維細胞生長因子和酸性成纖維生長因子的研究最為活躍[6]?，F(xiàn)有研究證明成纖維細胞生長因子在創(chuàng)面愈合、瘢痕預(yù)防、神經(jīng)修復(fù)、內(nèi)臟發(fā)育、促進軟骨形成、損傷后的骨愈合等方面均可發(fā)揮一定作用，對多種細胞有促進DNA和細胞分裂的作用[7]。但從目前現(xiàn)有的國內(nèi)外報道來看，生長因子尚沒有被批準合法用作填充材料。有研究表明生長因子的半衰期普遍很短，神經(jīng)生長因子靜脈給藥的半衰期僅1.5‐4.5小時[8]，堿性成纖維(bFGF)細胞生長因子在體內(nèi)的半衰期僅3‐10分鐘[9]，但從臨床觀察來看外源性生長因子注射后半年部分仍有組織生長的現(xiàn)象發(fā)生，其臨床發(fā)生機制仍有待進一步明確。同時關(guān)于外源性生長因子注射后導(dǎo)致局部組織過度生長的相關(guān)研究報道較少以及注射后是否會導(dǎo)致組織惡變的發(fā)生仍有待進一步觀察，外源性生長因子在美容外科的臨床應(yīng)用還有待于進一步探索，相關(guān)規(guī)定及立法還有待于進一步完善。

現(xiàn)有的研究表明，外源性生長因子注射后，可以導(dǎo)致細胞增殖增加，注射區(qū)組織的持續(xù)生長超過正常的組織范圍、增厚、結(jié)節(jié)形成、表皮毛細血管代償性增生，局部皮膚紅腫、甚至破潰[10]。被生長因子浸潤到的骨膜、肌肉、皮下脂肪以及皮膚層，特別是脂肪層，出現(xiàn)瘤樣畸形。而面部填充劑的主要作用是使面部的凹陷看起來更加飽滿，更加漂亮自然，常見的面部填充劑比如膠原蛋白、玻尿酸、自體脂肪都具有一定的可吸收性，隨著時間推移容量支撐會逐步變小，但很少發(fā)生增生，硬塊的現(xiàn)象[11]。即便一些非可吸收性材料比如羥基磷灰石，雖然遠期不可被人體吸收，但也不會出現(xiàn)超過正常組織范圍的異常生長，甚至局部組織的持續(xù)性生長。

面部本身又具有一定的特殊性，一旦出現(xiàn)并發(fā)癥對患者無論是生理層面還是心理學(xué)層面均產(chǎn)生巨大影響，渴望通過簡單快速有效的方法進行改善，避免因為一種畸形產(chǎn)生另一種畸形[12]。生長因子注射后常常彌散于組織中間又很難通過簡單的沖洗，引流改善。以往臨床經(jīng)驗認為最有效的辦法是將增生組織完整手術(shù)切除，但生長因子注射后常導(dǎo)致組織層次不清，單純手術(shù)切除所需的手術(shù)切除范圍較大，創(chuàng)傷大、瘢痕增生明顯、恢復(fù)期較長[13]。微創(chuàng)的治療方法主要集中于激素類物質(zhì)封閉注射，激素類物質(zhì)具有可以調(diào)節(jié)成纖維的增殖和降解，抗炎，促進膠原降解的作用。但單純激素類藥物封閉注射治療復(fù)發(fā)率較高，長期反復(fù)的激素類藥物注射導(dǎo)致的內(nèi)分泌紊亂問題也讓很多患者難以接受，臨床上急需一種微創(chuàng)有效的治療方法[14]。5‐氟尿嘧啶是抗代謝藥，屬于嘧啶類的氟化物，能夠抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧尿嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)換成胸腺嘧啶核苷酸，從而干擾DNA合成，能夠阻斷組織生長過程的血管生長和營養(yǎng)供應(yīng)[15]。激素類物質(zhì)與5‐氟尿嘧啶具有不同的作用機制和特點，二者聯(lián)合在頑固性瘢痕疙瘩的治療中取得了較好的臨床效果[16]。吸脂手術(shù)是將吸脂針連接負壓，通過小切口將堆積脂肪吸引出來，利用吸脂針的刮除作用，吸引異常增生組織具有微創(chuàng)組織損傷小的特點。1470nm激光可以通過光能的熱效應(yīng)破壞脂肪細胞，促進皮膚收緊，激光輔助下的吸脂具有抽吸更徹底的優(yōu)勢，同時由于激光的熱效應(yīng)可以使皮下增生組織發(fā)生萎縮，部分蛋白發(fā)生變性。

本研究術(shù)后3‐6個月共有6例患者發(fā)生復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)原因主要考慮與初次生長因子的注射量，注射層次有關(guān)。本研究的藥物注射劑量為每平方厘米0.3ml曲安奈德與5‐氟尿嘧啶的混合液，主要來自瘢痕疙瘩治療的臨床實踐，可能存在注射劑量不足的問題，具體的注射劑量仍有待于進一步探究。同時增生組織的抽吸與激光消融主要集中在皮下脂肪層，可能存在肌肉及肌肉下層生長因子殘留的問題。4例同意進行二次治療患者采用同法進行二次治療均取得了理想的治療效果，考慮多次治療可以更加徹底降低組織中生長因子的殘留量。

綜上，本研究對于我院就診的60例面部生長因子注射后局部組織過度增長的患者采用小切口皮下增生組織抽吸術(shù)、聯(lián)合1470nm 激光消融術(shù)，同時行曲安奈德和5‐氟尿嘧啶混合液封閉注射治療（聯(lián)合治療）的臨床應(yīng)用，取得了較好的臨床效果，雖然有一定的復(fù)發(fā)率，但具有組織損傷小的優(yōu)勢，對于緩解臨床癥狀，消除患者心理負擔(dān)方面有很積極的意義，值得臨床應(yīng)用和推廣。