低劑量阿斯匹林對(duì)西藏高原地區(qū)具有子癇前期中、高危險(xiǎn)因素孕婦圍產(chǎn)兒結(jié)局及使用安全性的研究*

普布卓瑪 尼瑪卓嘎** 馬瑩 普布德吉 卓瑪次仁 次仁拉姆 李文芳

（1.拉薩市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，西藏 拉薩 850000；2.北京婦產(chǎn)醫(yī)院，北京 100000）

西藏高原地區(qū)孕婦妊娠期高血疾病發(fā)病率高于平原地區(qū)，本地區(qū)多產(chǎn)孕婦多、生產(chǎn)間隔短、孕期保健水平相對(duì)落后及孕婦本身對(duì)保健的重視程度不夠等等特殊原因，以及近年來(lái)二孩政策的開放，高齡產(chǎn)婦占比不斷上升，妊娠期高血壓患病率隨之增加。[1]中國(guó)全面放開二孩政策后城市白領(lǐng)族選擇再次生育導(dǎo)致高齡產(chǎn)婦逐年在增加，西藏高原地區(qū)孕婦本身生活方式不同，飲食結(jié)構(gòu)單一等諸多因素使得子癇前期的發(fā)病率也有增長(zhǎng)趨勢(shì)，根據(jù)現(xiàn)有的流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果顯示，妊娠期高血壓疾病為產(chǎn)科常見疾病之一，發(fā)病率高達(dá)9.4%～10.4%［2］，特別是成為高海拔地區(qū)頻發(fā)的疾病之一。其主要的臨床表現(xiàn)為孕中晚期后出現(xiàn)的血壓的升高、隨即出現(xiàn)蛋白尿，各器官灌流相對(duì)不足導(dǎo)致各器官功能損傷表現(xiàn)，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)胎盤功能減退，早產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限等嚴(yán)重影響母嬰結(jié)局。大量的研究指出，阿司匹林作為傳統(tǒng)抗凝藥物，根據(jù)不同的劑量其作用效果也不一樣，低劑量阿斯匹林能夠改善血管痙攣狀態(tài)，改善微循環(huán)從而減少妊娠期高血壓疾病的發(fā)病，改善對(duì)孕婦臟器功能的血壓循環(huán)及胎兒的灌注從而改善母嬰結(jié)局。本文作者通過(guò)對(duì)高原地區(qū)132 例具有子癇前期高、中危險(xiǎn)因素的孕婦研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低劑量阿司匹林對(duì)西藏高原地區(qū)具有子癇前期高中危因素孕婦有一定的預(yù)防作用，進(jìn)一步降低了這些孕婦孕期發(fā)生子癇前期的概率，特別是減少了孕34周之前出現(xiàn)子癇前期，降低了子癇前期的嚴(yán)重程度，降低孕期并發(fā)癥的發(fā)生率，改善孕婦及圍產(chǎn)兒的結(jié)局；其次，孕16～20周之間期服用低劑量阿司匹林至孕36周，在分娩期產(chǎn)后出血的發(fā)生率沒(méi)有明顯增加；孕晚期兩組孕婦PT、APTT較孕中期延長(zhǎng)，F(xiàn)IB、DD水平較孕晚期降低，阿斯匹林明顯改善血液高凝狀態(tài)，從而改善妊娠結(jié)局。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019—2020 年在拉薩市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科門診定期產(chǎn)檢并在該院住院分娩的具有子癇前期中、高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦132 例，根據(jù)孕婦及家屬的意愿分為研究組與對(duì)照組兩組，研究組40例，對(duì)照組92例。研究組孕婦年齡最大為46 歲，最小為27 歲，平均（32.7±4.6）歲，首次產(chǎn)檢孕周最小為6 周，最大32 周，平均（13.2±4.6）周；對(duì)照組孕婦年齡最小19 歲，最大42 歲，平均（29.8±5.1）歲，首次產(chǎn)檢孕周最小為6 周，最大26 周，平均（15.4±6.3）周。所有孕婦具有子癇前期中、高危險(xiǎn)因素，孕婦及家屬知情，本著自愿參與的原則。

1.2 治療方法

132例孕婦在拉薩市人民醫(yī)院門診或社區(qū)建立母子保健手冊(cè)，研究組40例患者于妊娠16～20周之間開始每天口服低劑量阿司匹林(100mg)，連續(xù)服用至妊娠36 周停藥；對(duì)照組92 例患者進(jìn)行定期的常規(guī)孕期保健，不予以特殊干預(yù)。兩組孕婦分別于孕中、晚期抽取靜脈血進(jìn)行凝血功能：PT、APTT、FIB 及D-二聚體檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用

SPSS16.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)采集的數(shù)據(jù)實(shí)施分析，計(jì)數(shù)資料以［例（%）］的形式表示，采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）的形式表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 圍產(chǎn)兒結(jié)局比較

研究組孕婦其早產(chǎn)兒發(fā)生率、新生兒重度窒息發(fā)生率、胎兒宮內(nèi)發(fā)育受限（FGR）發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組孕婦圍產(chǎn)兒結(jié)局比較

2.2 兩組孕婦孕期并發(fā)癥發(fā)生情況比較

研究組孕婦在孕期胎盤早剝發(fā)生率及剖宮產(chǎn)產(chǎn)率明顯低于對(duì)照組（P＜00.05），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究組產(chǎn)后出血發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)明顯差異（P＞0.05），對(duì)比不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 兩組孕婦孕期并發(fā)癥發(fā)生情況比較

2.3 兩組孕婦孕中、晚期分別檢測(cè)凝血功能檢測(cè)

兩組孕婦孕中期PT、APTT、FIB 及DD 水平無(wú)顯著差異（P＞0.05）；孕晚期兩組PT、APTT 較孕中期延長(zhǎng)，F(xiàn)IB、DD 水平較孕晚期降低，且研究組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組孕婦孕中、晚期凝血功能的對(duì)比

3 討論

子癇前期是妊娠期特有的疾病，在妊娠20 周之后發(fā)生。該病是一種動(dòng)態(tài)性疾病，病情可呈持續(xù)性進(jìn)展［3］。子癇前期的臨床主要特征為妊娠與血壓升高并存的一組疾病，隨著血壓的升高出現(xiàn)尿蛋白及其他臟器功能損傷的表現(xiàn)，如果不及時(shí)采取有效措施對(duì)其進(jìn)行預(yù)防及處理，則可能會(huì)引發(fā)子癇，嚴(yán)重情況下還會(huì)導(dǎo)致胎兒與孕產(chǎn)婦死亡，對(duì)孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅［4］。至今病因和發(fā)病機(jī)制尚未闡明，大多數(shù)認(rèn)為子癇前期是多因素、多機(jī)制及多通路致病的疾病。血管內(nèi)皮損傷是子癇前期的基本病理變化之一，它使擴(kuò)血管物質(zhì)的減少，而縮血管物質(zhì)的合成增加，促進(jìn)全身小血管痙攣。同時(shí)血管內(nèi)皮損傷可激活血小板及凝血因子，使得子癇前期的高凝狀態(tài)更加明顯。阿司匹林作為傳統(tǒng)的抗凝藥物，不同的使用劑量發(fā)揮不同的功能，低劑量的阿司匹林其作用為抗血小板、抑制血小板集聚和血栓形成，改善血液高凝狀態(tài)，促進(jìn)胎盤正常形成和功能，達(dá)到預(yù)防子癇前期發(fā)生的作用［5］?，F(xiàn)有的大量的研究顯示，低劑量阿司匹林預(yù)防子癇前期是安全并且是有效的；西藏地處祖國(guó)西南邊陲，平均海拔在3500米以上，其特殊的地形地理?xiàng)l件形成的氣候特點(diǎn)：高寒缺氧，使得妊娠期高血壓疾病的發(fā)病及發(fā)生有著不同于低海拔地區(qū)的顯著差異。高原地區(qū)缺氧，寒冷、干燥，易誘發(fā)妊娠期高血壓疾病，如果不及時(shí)采取有效措施對(duì)其進(jìn)行干預(yù)，則可能會(huì)引發(fā)子癇前期、子癇，嚴(yán)重情況下還會(huì)導(dǎo)致母嬰不良結(jié)局，對(duì)母嬰生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅［6］。西藏高原地區(qū)孕產(chǎn)婦死亡率及圍產(chǎn)兒死亡率均高于全國(guó)其他城市，其中妊娠期高血壓引起孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒死亡率占很大比例。近些年的研究還發(fā)現(xiàn)，低劑量阿司匹林能夠較有效的預(yù)防子癇前期的發(fā)生及推遲子癇前期發(fā)生的孕周，減輕子癇前期發(fā)生的嚴(yán)重程度，對(duì)改善圍產(chǎn)兒結(jié)局也有一定的積極意義。大量國(guó)內(nèi)外研究資料表明低劑量阿斯匹林能有效預(yù)防妊娠期高血壓疾病的發(fā)生，而不增加胎兒畸形發(fā)生率［7］。部分研究也提出，具有子癇前期危險(xiǎn)因素的孕婦于妊娠16 周前開始服用低劑量阿司匹林能夠降低妊娠高血壓及子癇前期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還能夠促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)，改善圍產(chǎn)兒結(jié)局。本研究顯示：低劑量阿斯匹林能夠預(yù)防子癇前期的發(fā)生及推遲子癇前期的發(fā)病孕周，減輕子癇前期疾病發(fā)生的嚴(yán)重程度與更多的研究報(bào)道相一致。同時(shí)服用低劑量阿斯匹林的孕婦在整個(gè)孕期胎盤早剝發(fā)生率、剖宮產(chǎn)率明顯低于未服用阿斯匹林組；服用低劑量阿司匹林組孕婦早產(chǎn)兒發(fā)生率、新生兒重度窒息發(fā)生率、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限發(fā)生率低于未服用阿斯匹林組孕婦，體現(xiàn)低劑量阿斯匹林在改善圍產(chǎn)兒結(jié)局方面的優(yōu)越性。阿斯匹林作為抗凝藥物，很多學(xué)者也擔(dān)心長(zhǎng)時(shí)間服用阿司匹林可能影響凝血功能，增加孕期出血風(fēng)險(xiǎn)及分娩期產(chǎn)后出血的發(fā)生率，針對(duì)這一點(diǎn)本研究也對(duì)比兩組產(chǎn)后出血的發(fā)生率，結(jié)果表明兩組在產(chǎn)后出血發(fā)生率上沒(méi)有差異，足以證明低劑量阿斯匹林不增加產(chǎn)后出血的發(fā)生率，是相對(duì)安全的藥物。妊娠期血液處于高凝狀態(tài)，血壓的高凝也受環(huán)境因素，高原地區(qū)血壓粘稠度明顯高于平原地區(qū)，這也增加具有子癇前期高、中危險(xiǎn)因素的孕婦妊娠風(fēng)險(xiǎn)增加，本文也比較兩組孕婦孕中期及晚期凝血功能檢測(cè)指標(biāo)，兩組孕中期凝血功能的變化無(wú)明顯差異，但孕晚期兩組兩組孕婦血清PT、APTT 較孕中期延長(zhǎng)，血清FIB、D-二聚體水平較孕晚期降低，且研究組由于對(duì)照組。也證實(shí)低劑量阿斯匹林在具有子癇前期中、高風(fēng)險(xiǎn)孕婦中使用優(yōu)越性。

綜上所述，在西藏高原地區(qū)具有子癇前期中、高危因素的孕婦孕期服用低劑量阿司匹林，能夠降低子癇前期的發(fā)病率，推遲子癇前期發(fā)病孕周，明顯改善圍產(chǎn)兒結(jié)局，同時(shí)降低胎盤早剝的發(fā)生率、降低剖宮產(chǎn)率有積極的作用，未明顯增加產(chǎn)后出血的發(fā)生率，其能夠很好的改善孕婦的凝血功能，改善血液高凝狀態(tài)，對(duì)本地區(qū)預(yù)防子癇前期具有積極的意義。根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦的意見［8］及AHRQ 報(bào)告［9］,采納國(guó)外子癇前期指南意見［10］,將早孕期(12 孕周)即開始預(yù)防性應(yīng)用低劑量阿斯匹林納入具有子癇前期高危人群妊娠期高血壓疾病防治指南。同時(shí),進(jìn)一步開展更多大樣本、多中心、高質(zhì)量RCT 及IPD 病例對(duì)照研究,為低劑量阿斯匹林在西藏高原地區(qū)妊娠期高血壓疾病防治中的安全、有效應(yīng)用，提供更可靠的證據(jù)。