肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化治療的現(xiàn)狀與展望

孫惠川

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝腫瘤外科，上海 200032）

原發(fā)性肝癌是世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率在惡性腫瘤中排名第6，腫瘤致死病因排名第3[1]。我國(guó)原發(fā)性肝癌的發(fā)病率在惡性腫瘤中排名第5，腫瘤致死病因排名第2[2-3]。原發(fā)性肝癌中近90%為肝細(xì)胞癌[4](以下簡(jiǎn)稱(chēng)肝癌)。超過(guò)2/3的肝癌病人在就診時(shí)已處于中、晚期，無(wú)法接受手術(shù)切除、肝移植和射頻消融等根治性治療。這部分病人的治療措施以經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)和系統(tǒng)治療為主。近年來(lái)，以靶向治療、免疫治療為代表的系統(tǒng)治療方案在肝癌領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，部分不可切除或中、晚期肝癌病人在接受系統(tǒng)治療過(guò)程中腫瘤縮小、降期，從不可切除變?yōu)榭汕谐隣顟B(tài)。本文對(duì)系統(tǒng)治療背景下的不可切除或中、晚期肝癌轉(zhuǎn)化治療的現(xiàn)狀和一些重要問(wèn)題進(jìn)行討論，希望能為肝癌的轉(zhuǎn)化治療研究提供一些思路。

轉(zhuǎn)化治療的概念和意義

廣義上，轉(zhuǎn)化治療可分兩類(lèi)。第一類(lèi)是外科學(xué)意義上病人因肝功能不全或剩余肝(future liver remnant，F(xiàn)LR)體積不足等原因無(wú)法接受手術(shù)切除，通過(guò)改善肝功能或增加FLR，使病人符合手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)。第二類(lèi)是外科學(xué)意義上可切除，但病人接受手術(shù)切除后不能獲得比非手術(shù)治療更好的療效和收益，即腫瘤學(xué)意義上的不可切除。這類(lèi)病人往往需通過(guò)系統(tǒng)治療進(jìn)行轉(zhuǎn)化切除。本文主要討論第二類(lèi)轉(zhuǎn)化治療，轉(zhuǎn)化治療是指對(duì)于初始無(wú)法接受根治性手術(shù)切除但潛在可切除的病人，采取綜合治療措施，使腫瘤縮小、降期以達(dá)到根治性手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)。

肝癌轉(zhuǎn)化治療的歷史可追溯到20世紀(jì)70年代，采取的轉(zhuǎn)化治療方案多為T(mén)ACE、化療和放療等。研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)化切除肝癌病人的術(shù)后5年生存率可達(dá)50%～60%，與早期肝癌手術(shù)后的生存結(jié)局相似[5-12]。靶向治療聯(lián)合免疫治療在不可切除或中、晚期肝癌病人中的客觀(guān)緩解率約30%[13-15]，高于以往的TACE、化療和放療等，可為肝癌的轉(zhuǎn)化治療提供更高的轉(zhuǎn)化成功率。轉(zhuǎn)化治療的意義在于使病人獲得根治性治療的機(jī)會(huì)，從而獲得較長(zhǎng)的無(wú)瘤生存期和總生存期。

轉(zhuǎn)化治療的現(xiàn)狀

近期出現(xiàn)一些較新的關(guān)于肝癌轉(zhuǎn)化治療的回顧性報(bào)道，采用的轉(zhuǎn)化治療方案大多基于酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)聯(lián)合程序性死亡受體1(programmed death 1，PD-1)抑制劑和(或)局部治療的方案。

筆者中心報(bào)道63例初始不可切除的肝癌病人接受TKI聯(lián)合PD-1抑制劑治療后，10例接受R0手術(shù)切除，轉(zhuǎn)化切除率為15.9%。術(shù)前評(píng)估時(shí)，10例中，6例部分緩解，3例疾病穩(wěn)定，1例肝內(nèi)病灶部分緩解但出現(xiàn)新的右腎上腺轉(zhuǎn)移病灶。術(shù)后6例(60%)病理學(xué)完全緩解 (pathological complete response，pCR)。1例在術(shù)后2.4個(gè)月死于免疫相關(guān)不良事件，余9例在中位隨訪(fǎng)期11.2個(gè)月后，有1例腫瘤復(fù)發(fā)[16]。

中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院報(bào)道10例合并大血管侵犯的肝癌病人接受TKI聯(lián)合PD-1抑制劑治療且行手術(shù)切除的病人。接受聯(lián)合治療后，3例完全緩解，7例部分緩解；術(shù)后1例(10%)pCR；10例1年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為75%[17]。

北京協(xié)和醫(yī)院報(bào)道38例合并肝外轉(zhuǎn)移的肝癌病人接受TKI聯(lián)合PD-1抑制劑以及至少一種局部治療后，12例經(jīng)評(píng)估可接受肝切除術(shù)，其中3例完全緩解，5例部分緩解，4例疾病穩(wěn)定。由于完全緩解的3例病人拒絕手術(shù)，9例接受手術(shù)切除，術(shù)后3例(30%)pCR，中位隨訪(fǎng)期10.2個(gè)月后，2例腫瘤復(fù)發(fā)[18]。

天津市腫瘤醫(yī)院報(bào)道34例接受TKI聯(lián)合PD-1抑制劑和肝動(dòng)脈灌注化療的34例轉(zhuǎn)化治療病例，其中25例完成術(shù)前評(píng)估，12例(48%)完全緩解,12例(48%)部分緩解,1例(4%)病情穩(wěn)定。25例中15例符合手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)，其中1例拒絕手術(shù)，14例完成手術(shù)，其中7例pCR。14例的1年無(wú)進(jìn)展生存率為92.9%[19]。

日本的一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道107例接受侖伐替尼治療的晚期肝癌病人中，16例 (15%)手術(shù)切除，其中9例(56.3%)R0切除。生存分析提示，相比不進(jìn)行手術(shù)切除，R0切除顯著延長(zhǎng)病人發(fā)生治療失敗的時(shí)間(HR=0.04，95%CI：0.01～0.29)和肝癌致死的時(shí)間(HR=0.04，95%CI：0.01～0.30)[20]。

美國(guó)的一項(xiàng)Ⅰb期臨床試驗(yàn)納入15例接受卡博替尼聯(lián)合納武利尤單抗治療的肝癌病人，其中12例(80%)手術(shù)切除，其中5例(42%)出現(xiàn)主要病理學(xué)緩解，無(wú)病生存時(shí)間長(zhǎng)于未出現(xiàn)主要病理學(xué)緩解者[21]。

上述報(bào)道均提示肝癌轉(zhuǎn)化治療具有可行性。但現(xiàn)階段對(duì)于轉(zhuǎn)化治療的探索仍有一些問(wèn)題，如目標(biāo)人群的選擇、轉(zhuǎn)化治療方案的選擇、手術(shù)切除時(shí)機(jī)的選擇等均不統(tǒng)一，從而無(wú)法直接比較。此外，上述報(bào)道有從轉(zhuǎn)化治療前期治療中獲益后拒絕手術(shù)的病人，那么接受手術(shù)治療能否給這部分病人帶來(lái)更多的獲益尚不清楚。

轉(zhuǎn)化治療的一些重要問(wèn)題

一、轉(zhuǎn)化治療的目標(biāo)人群

轉(zhuǎn)化治療的目標(biāo)人群是潛在可切除的肝癌病人。我國(guó)基于國(guó)情和臨床實(shí)踐制定中國(guó)肝癌臨床分期(China liver cancer staging，CNLC)，對(duì)潛在可切除肝癌病人的討論將以該分期為基礎(chǔ)。

CNLC推薦肝功能儲(chǔ)備良好的Ⅰa、Ⅰb和Ⅱa期病人首選手術(shù)切除。但這些病人中，部分因FLR不足或切緣不夠等，在外科學(xué)意義上不可切除。對(duì)于這部分肝癌病人，一方面通過(guò)改善肝功能、增加FLR等滿(mǎn)足手術(shù)條件；另一方面采用綜合治療，使腫瘤在短期內(nèi)縮小和降期，從而滿(mǎn)足根治性手術(shù)切除的條件。因此，外科學(xué)不可切除的CNLCⅠa、Ⅰb和Ⅱa期肝癌病人是潛在可切除人群之一。

目前CNLC仍推薦對(duì)更晚期(Ⅱb和Ⅲa期)肝癌病人在一定條件下采取手術(shù)切除，以達(dá)到最佳臨床獲益。對(duì)于Ⅱb期，TACE治療的中位生存期為30個(gè)月[22]。有研究報(bào)道，侖伐替尼治療超出up-toseven標(biāo)準(zhǔn)的多結(jié)節(jié)肝癌病人(多為Ⅱb期)的中位生存時(shí)間37個(gè)月[23]。因此，對(duì)于Ⅱb期，手術(shù)治療的長(zhǎng)期生存與TACE、系統(tǒng)治療相差不大。對(duì)于Ⅲa期，在肝內(nèi)病灶可切除且合并血管侵犯的情況下，首選手術(shù)切除的生存時(shí)間為12～15個(gè)月[24]，低于首選系統(tǒng)治療。因此，手術(shù)切除不是Ⅲa期病人的首選治療方案?！对l(fā)性肝癌診療指南(2022版)》[25]Ⅱb和Ⅲa期首選的治療方式分別為T(mén)ACE和系統(tǒng)治療，手術(shù)切除分別是第2位和第3位。如Ⅱb和Ⅲa期通過(guò)系統(tǒng)治療能減少腫瘤負(fù)荷，以提高R0切除率并降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，或使腫瘤降期后切除，從而獲得比其他治療更好的生存獲益，這部分病人也應(yīng)為潛在可切除之一。

因此，根據(jù)《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2021版)》[26]的建議，“外科學(xué)不可切除的CNLC-Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期和外科學(xué)可切除的CNLC-Ⅱb期和Ⅲa期肝癌是潛在可切除肝癌，可探索采用多模式、高強(qiáng)度的治療策略促其轉(zhuǎn)化的治療策略；對(duì)于外科學(xué)意義上的不可切除的CNLC-Ⅱb期和Ⅲa期肝癌，建議遵循現(xiàn)行治療規(guī)范采用循序漸進(jìn)的治療策略，兼顧治療強(qiáng)度和治療的安全性，如時(shí)機(jī)成熟也可切除”。

二、轉(zhuǎn)化治療方案的選擇

在不考慮病人意愿和基礎(chǔ)肝病的情況下，轉(zhuǎn)化治療選擇系統(tǒng)治療方案的首要因素是客觀(guān)緩解率。更為細(xì)化的指標(biāo)還包括疾病進(jìn)展率、到達(dá)緩解時(shí)間、緩解持續(xù)時(shí)間和緩解深度。較低的疾病進(jìn)展率意味著更少的病人在轉(zhuǎn)化治療中出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。較短的到達(dá)緩解時(shí)間有助于減少轉(zhuǎn)化治療的暴露時(shí)間，從而降低不良事件的發(fā)生率。較長(zhǎng)的緩解持續(xù)時(shí)間意味著有較長(zhǎng)的窗口期選擇最佳的切除時(shí)間并調(diào)整術(shù)前狀態(tài)。較深的緩解程度意味著腫瘤縮小和降期的概率更高，有利于后續(xù)治療。其次，要考慮轉(zhuǎn)化治療方案的不良事件發(fā)生率，較低的不良事件發(fā)生率有助于提高手術(shù)安全性。

目前國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類(lèi)似物用于肝癌的一線(xiàn)治療。這些均可作為轉(zhuǎn)化治療方案。但需注意貝伐珠單抗引起的出血風(fēng)險(xiǎn)，這可能會(huì)增加手術(shù)切除的風(fēng)險(xiǎn)。侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑也顯示較高的客觀(guān)緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間[27-28]，可作為潛在的轉(zhuǎn)化治療方案。此外，也有學(xué)者探索藥物治療聯(lián)合局部治療的策略，如TACE[29-31]、肝動(dòng)脈持續(xù)灌注化療[32-33]、外放射治療[34-35]等。腫瘤的客觀(guān)緩解率有所上升，預(yù)計(jì)也能提高轉(zhuǎn)化切除的比例。

三、手術(shù)切除時(shí)機(jī)的選擇

需從腫瘤反應(yīng)和手術(shù)安全兩個(gè)角度選擇合適的手術(shù)切除時(shí)機(jī)。

許多學(xué)者認(rèn)為，由于技術(shù)原因不可切除病人一旦達(dá)到外科學(xué)可切除標(biāo)準(zhǔn)，就應(yīng)盡早手術(shù)切除。但有研究提示，在轉(zhuǎn)化切除的肝癌病人中，病理學(xué)緩解深度與術(shù)后無(wú)瘤生存時(shí)間相關(guān)[36-37]。因此，轉(zhuǎn)化成功后手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇不僅要考慮手術(shù)切除本身是否可行，更應(yīng)考慮腫瘤的緩解程度。對(duì)于技術(shù)上可切除的CNLC-Ⅱb和Ⅲa期者，經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后，如按改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià) (modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST)標(biāo)準(zhǔn)腫瘤達(dá)到客觀(guān)緩解，或腫瘤達(dá)到疾病穩(wěn)定持續(xù)3～4個(gè)月，可能是病人在手術(shù)切除后獲得較好腫瘤學(xué)效果的必要條件。需注意的是，由于系統(tǒng)治療導(dǎo)致腫瘤壞死引起組織炎癥和水腫(動(dòng)脈期呈強(qiáng)化表現(xiàn))，影像學(xué)緩解的程度未必能反映病理學(xué)緩解的程度。在手術(shù)獲取組織標(biāo)本是判斷病理學(xué)緩解程度唯一方法的情況下，需通過(guò)研究建立影像學(xué)緩解程度與病理學(xué)緩解程度之間的關(guān)系。

手術(shù)安全性方面，除評(píng)估常規(guī)肝切除術(shù)必需的安全標(biāo)準(zhǔn)，還需重點(diǎn)評(píng)估前期轉(zhuǎn)化治療對(duì)肝臟的潛在影響。不同的轉(zhuǎn)化治療方案對(duì)肝臟及全身的影響不同，因而轉(zhuǎn)化手術(shù)切除的時(shí)機(jī)也不同。目前少有研究明確系統(tǒng)治療后至手術(shù)前需停藥的時(shí)間間隔。目前的共識(shí)是，術(shù)前小分子靶向藥物(侖伐替尼、阿帕替尼、索拉非尼等)應(yīng)停藥＞1周，PD-1抑制劑應(yīng)停藥＞2周，貝伐珠單抗應(yīng)停藥＞6周。如行TACE或放療，手術(shù)需在末次治療4周后進(jìn)行[26]。

四、腫瘤緩解后是否有必要手術(shù)切除

研究結(jié)果顯示，PD-1抑制劑聯(lián)合TKI或抗血管生成藥物的中位緩解持續(xù)時(shí)間在12～18個(gè)月[13,27]，意味著在腫瘤緩解后，即便持續(xù)用藥，50%病人會(huì)在1.0～1.5年內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展。此外，腸癌肝轉(zhuǎn)移的診療經(jīng)驗(yàn)提示，即便化療后出現(xiàn)影像學(xué)完全緩解，隨訪(fǎng)中也有＞50%的病灶會(huì)復(fù)發(fā)[38]。預(yù)期手術(shù)切除可使病人獲得更長(zhǎng)的無(wú)瘤生存期和總生存期。但緩解的病人能否真正從手術(shù)切除中獲益仍需前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。一項(xiàng)大型Ⅲ期研究(TALENTop)正在國(guó)內(nèi)多中心開(kāi)展，比較在出現(xiàn)客觀(guān)緩解或疾病穩(wěn)定一段時(shí)間的病人中，手術(shù)切除能否帶來(lái)更多獲益(NCT04649489)。此外，轉(zhuǎn)化治療后的手術(shù)切除有助于減少藥物暴露和藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生。

總結(jié)與展望

我國(guó)的肝癌病人在確診時(shí)超過(guò)2/3已處于中、晚期，而轉(zhuǎn)化治療能為中、晚期肝癌病人帶來(lái)根治的可能，從而提高我國(guó)肝癌病人的總生存時(shí)間。近年來(lái)，靶向治療和免疫治療等系統(tǒng)治療取得重要進(jìn)步，為轉(zhuǎn)化治療提供有力武器。但目前處于探索階段，仍有許多問(wèn)題，如轉(zhuǎn)化治療術(shù)后是否需輔助治療以及轉(zhuǎn)化治療失敗的病人如何選擇后續(xù)的治療方案等，需深入思考并行前瞻性研究。