息肉狀脈絡(luò)膜血管病變繼發(fā)玻璃體積血的治療及預(yù)后

蔡晨希，王強(qiáng) 綜述 黃新華，李濤，李永浩，劉炳乾，林英，呂林 審校

(中山大學(xué)中山眼科中心，眼科學(xué)國家重點(diǎn)實驗室，廣東省眼科視覺科學(xué)重點(diǎn)實驗室，廣州 510060)

息肉狀脈絡(luò)膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)最早于1982年由Yannuzzi首次提出，并在1990年正式發(fā)表，他將這種特殊的、以黃斑區(qū)視網(wǎng)膜色素上皮層下反復(fù)出血滲出為特征的眼底疾病命名為特發(fā)性息肉狀脈絡(luò)膜血管病變(idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy，IPCV)[1]。而后在1999年，Yannuzzi等[2]提出省略“特發(fā)性”一詞，將該病命名為息肉狀脈絡(luò)膜血管病變。

1 臨床特點(diǎn)

1.1 PCV合并玻璃體積血的臨床特點(diǎn)

PCV發(fā)病具有顯著的種族差異性，好發(fā)于有色人種，亞洲人中男性患病人數(shù)略多于女性，發(fā)病年齡多在50～70歲，約90%單眼發(fā)病，也可表現(xiàn)為雙眼發(fā)病[3-4]。PCV多以視力下降、視物變形、飛蚊癥及中心暗點(diǎn)為主要癥狀，其特征是視網(wǎng)膜下橘紅色結(jié)節(jié)樣病灶、脈絡(luò)膜異常分支狀血管網(wǎng)及血管末梢的息肉狀脈絡(luò)膜血管擴(kuò)張灶[5-6]。PCV可反復(fù)出現(xiàn)黃斑下出血(sub-macular hemorrhage，SMH)、漿液性或出血性視網(wǎng)膜色素上皮脫離(pigment epithelial detachment，PED)，使視網(wǎng)膜色素上皮層(retinal pigment epithelium，RPE)和視網(wǎng)膜感光細(xì)胞變性、萎縮，導(dǎo)致嚴(yán)重的視力喪失[7-8]。與年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)不同，部分PCV患者會繼發(fā)玻璃體積血(vitreous hemorrhage，VH)。PCV合并VH最早于1985年由Kleiner報道，PCV患者中約有30.0%～63.6%出現(xiàn)視網(wǎng)膜下出血，4.5%～19.9%出現(xiàn)VH[6,9-10]。PCV繼發(fā)VH時由于屈光間質(zhì)混濁，光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)和吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)成像差，此時B超成為最主要的檢查手段，B超可以幫助臨床醫(yī)生判斷是否出現(xiàn)脈絡(luò)膜增厚、玻璃體混濁、視網(wǎng)膜脫離等情況，可用于預(yù)測PPV術(shù)后視力預(yù)后，多次進(jìn)行B超檢查也有助于觀察疾病發(fā)展過程[11-12]。

1.2 PCV合并VH的危險因素

目前，高血壓及全身使用凝血藥物是PCV繼發(fā)VH的危險因素這一結(jié)論是較為被接受的。在Kimura等[13]關(guān)于PCV繼發(fā)SMH患者的研究中，有43%患者有高血壓病史，9%的患者使用抗血小板藥物。Sakurada等[14]探究年齡、性別、服用抗凝藥、降壓藥等因素與PCV是否繼發(fā)VH的相關(guān)性，結(jié)果均無統(tǒng)計學(xué)意義。

PCV患者中息肉狀病灶面積較大者常出現(xiàn)視網(wǎng)膜下出血等并發(fā)癥，而視網(wǎng)膜下出血是突發(fā)VH明確的危險因素[15]，VH常發(fā)生在視網(wǎng)膜下出血后的2～6周(平均3.5周)[16]。動物實驗[17-18]發(fā)現(xiàn)：視網(wǎng)膜下積血持續(xù)7 d，便會導(dǎo)致光感受器不可逆損傷，14 d便出現(xiàn)視網(wǎng)膜及RPE萎縮，局部視網(wǎng)膜壞死，從而使紅細(xì)胞碎片穿過受損視網(wǎng)膜導(dǎo)致VH。Kim等[8]研究發(fā)現(xiàn)：在PCV患者黃斑下積血吸收后，視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)較未受影響區(qū)域明顯變薄。

玻璃體腔內(nèi)注藥、氣液交換及光動力學(xué)治療(photodynamic therapy，PDT)等PCV常規(guī)治療均可能引起VH[19-21]。Cho等[22]報道了56例PCV在接受玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗后，有1例繼發(fā)VH。玻璃體腔內(nèi)注藥導(dǎo)致大出血可能是由于注射后眼壓突然升高、脈絡(luò)膜血管收縮引起血流動力學(xué)變化導(dǎo)致RPE撕裂[23]。Wu等[19]研究了120例PCV合并SMH經(jīng)玻璃體腔內(nèi)注射組織纖溶酶原激活劑(tissue plasminogen activator，tPA)和全氟丙烷氣體后，18例(15%)術(shù)后出現(xiàn)VH。在Rishi等[20]研究中，有11%PCV接受PDT治療后繼發(fā)VH、SMH和RPE下出血等出血并發(fā)癥。因此，在進(jìn)行玻璃體腔內(nèi)注藥、氣液交換及PDT后，應(yīng)囑患者門診密切隨訪。

2 PCV合并VH的治療

2.1 玻璃體切除術(shù)

2.1.1 玻璃體切除術(shù)預(yù)后

當(dāng)PCV合并VH時，保守治療往往不能使眼內(nèi)積血有效吸收，臨床上多選擇手術(shù)干預(yù)，玻璃體切除術(shù)(pars plana vitrectomy，PPV)是臨床上最常選擇的一種術(shù)式。PPV主要是為了清除玻璃體內(nèi)積血，恢復(fù)玻璃體透明度，并解除對視網(wǎng)膜的牽拉。PCV合并VH行PPV后可以有效改善近期視力及遠(yuǎn)期視力。Zhao等[24]回顧性分析了103例PCV繼發(fā)VH的病例，發(fā)現(xiàn)PPV術(shù)后最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)較術(shù)前明顯提高。Li等[25]回顧性分析了86例PCV繼發(fā)VH行PPV治療的患者，隨訪時間(25.5±9.2)個月，術(shù)后3個月、末次隨訪時BCVA較術(shù)前有顯著改善，且遠(yuǎn)期視力較術(shù)后3個月時仍有提高。Lin等[16]研究了PCV合并VH行玻璃體切除治療的17眼，除1只眼睛由于嚴(yán)重的白內(nèi)障和黃斑瘢痕視力無提高外，其余眼的視力都得到了改善。Narayanan等[26]對PCV繼發(fā)VH的28眼行PPV，術(shù)后16眼(57.1%)視力提高了至少2行。雖然根據(jù)已有研究[27]，行PPV對術(shù)后視力提高有統(tǒng)計學(xué)意義，但術(shù)后BCVA為指數(shù)至LogMAR0.1，處于較低水平，較VH發(fā)生前視力明顯下降。且在Narayanan等[26]的研究中，PPV術(shù)后33%的患者視力保持不變，11%出現(xiàn)視力下降。

選擇恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)時機(jī)可能是決定PPV手術(shù)的關(guān)鍵之一。PPV可以清除眼內(nèi)積血，減少其對視網(wǎng)膜造成的不可逆損傷。Kimura等[28]提出PCV繼發(fā)SMH最佳的手術(shù)時機(jī)為發(fā)病后7～10 d，過早進(jìn)行干預(yù)易出現(xiàn)術(shù)后出血，若過晚干預(yù)則視網(wǎng)膜出現(xiàn)不可逆損傷，術(shù)后視力欠佳。而目前關(guān)于PCV繼發(fā)VH的最佳手術(shù)時機(jī)仍無明確結(jié)論。

2.1.2 PPV術(shù)后并發(fā)癥

PPV常見的術(shù)后并發(fā)癥包括醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔、復(fù)發(fā)性出血、白內(nèi)障、前房積血、繼發(fā)性青光眼、黃斑視網(wǎng)膜下纖維化、視網(wǎng)膜脫離、脈絡(luò)膜脫離、黃斑裂孔[25-27,29-30]。其中，醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔發(fā)生率約17.8%，是最常見的手術(shù)并發(fā)癥，多發(fā)生在玻璃體后脫離(posterior vitreous detachment，PVD)誘發(fā)期間[26]。復(fù)發(fā)VH發(fā)生率約3.6%[31]，多發(fā)生在PPV術(shù)后早期。復(fù)發(fā)出血的患者預(yù)后極差，多可致盲，其中約11.7%的患者因PPV術(shù)后復(fù)發(fā)出血或視網(wǎng)膜脫離需要再次進(jìn)行手術(shù)。PPV術(shù)后復(fù)發(fā)出血的相關(guān)危險因素包括脈絡(luò)膜肥厚型PCV和嚴(yán)重的視網(wǎng)膜下積血[32]。也有研究[33]報道PPV治療PCV繼發(fā)VH后，出現(xiàn)另眼交感性眼炎這一較為少見的術(shù)后并發(fā)癥。若出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，這對于患者而言是再一次的沉重打擊，其視力預(yù)后也將大大降低，因此，如何避免或妥善處理PPV術(shù)后并發(fā)癥問題也是PCV繼發(fā)VH臨床治療中重要的一環(huán)。

2.1.3 PPV的聯(lián)合治療

PCV合并VH的治療應(yīng)結(jié)合具體情況，臨床上多選用玻璃體切除聯(lián)合tPA、眼內(nèi)填充(膨脹氣體、硅油等)、玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、外路引流術(shù)等多種治療方式。若并發(fā)視網(wǎng)膜脫離時，聯(lián)合硅油或惰性氣體等眼內(nèi)填充術(shù)可使視網(wǎng)膜解剖復(fù)位，視力獲得改善。2015年，Kimura等[28]對PCV繼發(fā)SMH的15眼行PPV、視網(wǎng)膜下注射4 000 IU tPA及氣液交換，根據(jù)術(shù)后視網(wǎng)膜下滲出情況行玻璃體腔內(nèi)抗VEGF治療，術(shù)后15眼SMH均成功消除，術(shù)后視力均有顯著改善。2017年，Kimura等[34]在同樣診斷為PCV合并SMH的11眼中行PPV、視網(wǎng)膜下注射tPA及氣液交換，在術(shù)前及術(shù)后用微視野計進(jìn)行測量，發(fā)現(xiàn)在術(shù)后6個月時視網(wǎng)膜敏感性及BCVA均較術(shù)前明顯改善。Sharma等[35]在PCV繼發(fā)SMH的24眼行PPV、視網(wǎng)膜下注射tPA(125 mg/mL)及氣體填充，所有眼均觀察到中心凹SMH完全消退，23只眼(95.8%)的視力提高，術(shù)前平均中央視網(wǎng)膜厚度為463.7 μm，術(shù)后最后1次隨訪時為311.3 μm(P=0.026)。

玻璃體內(nèi)注射抗VEGF是PCV治療的重要手段，當(dāng)PCV繼發(fā)VH時，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF也常被用于輔助治療。PPV聯(lián)合tPA及氣體填充治療PCV繼發(fā)SMH后，仍有91%的患者需要進(jìn)行玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF，平均注射數(shù)為4.1次/年[13]。但PPV手術(shù)可以延長玻璃體內(nèi)注射抗VEGF的間隔時間，由術(shù)前平均注射間隔4.53個月，延長至術(shù)后的27.64個月[36]?？赡茉蛴校篜PV術(shù)后眼內(nèi)氧飽和度增加；長期SMH導(dǎo)致視網(wǎng)膜萎縮，代謝活動減少進(jìn)而降低了對氧氣的需求；PCV繼發(fā)VH后釋放了息肉樣病灶內(nèi)的壓力，可能導(dǎo)致部分病灶萎縮。因此，PPV術(shù)后需進(jìn)行玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF的頻次下降。總體而言，PPV可提高視力，術(shù)后大多數(shù)患者仍需要進(jìn)行抗VEGF治療，但術(shù)后對抗VEGF療法的需求減少。

近年來也有一些學(xué)者提出一些新的聯(lián)合治療方法。Liu等[37]在PCV合并視網(wǎng)膜下大出血的4只眼行PPV后，用30號超薄針刺出鞏膜隧道將大量視網(wǎng)膜下積血向外引流，術(shù)后6個月的平均BCVA較術(shù)前明顯改善。在術(shù)后6個月內(nèi)未觀察到嚴(yán)重的眼部及全身不良反應(yīng)，僅1例出現(xiàn)一過性高眼壓。

2.2 視網(wǎng)膜切開術(shù)

當(dāng)VH并發(fā)大量視網(wǎng)膜下出血時，有研究考慮行PPV聯(lián)合視網(wǎng)膜切開術(shù)徹底清除視網(wǎng)膜下積血。Isizaki等[38]在12只眼中行顳側(cè)120°視網(wǎng)膜切開術(shù)、激光光凝及硅油填充術(shù)，術(shù)后11只眼眼底情況和視力都較術(shù)前改善，且有3只眼由于黃斑區(qū)受損較輕術(shù)后視力高于0.4。但是研究[25]指出：未處理視網(wǎng)膜下積血的單純PPV也可顯著提高患者近期視力及遠(yuǎn)期視力。若使用吸管、顯微鑷等器材機(jī)械性清除SMH，即使視網(wǎng)膜下積血被徹底清除，術(shù)后患者的視力改善較不處理SMH組無明顯差異，且機(jī)械性清除SMH帶來更多的術(shù)后并發(fā)癥，部分學(xué)者認(rèn)為殘余少量視網(wǎng)膜下出血可等待其自行吸收。

2.3 組織型纖溶酶原激活劑

1991年，Peyman等[39]首次提出tPA在視網(wǎng)膜下出血中的應(yīng)用，對因視網(wǎng)膜大動脈瘤破裂繼發(fā)視網(wǎng)膜下出血的2位患者行視網(wǎng)膜切開術(shù)，通過微量移液器將tPA注入視網(wǎng)膜下腔，術(shù)后2位患者視力均有所提高。對PCV合并VH的患者，將25～50 μg tPA溶于0.1 mL生理鹽水中，行視網(wǎng)膜下或玻璃體內(nèi)注射，tPA激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，可促進(jìn)血凝塊溶解。若只使用tPA，淤滯的視網(wǎng)膜下積血仍將對視網(wǎng)膜產(chǎn)生損傷，故tPA的使用往往需要聯(lián)合氣體填充、視網(wǎng)膜切開術(shù)、玻璃體切除等其他治療方法。PPV聯(lián)合tPA治療的常見并發(fā)癥包括VH、復(fù)發(fā)視網(wǎng)膜下出血、視網(wǎng)膜脫離、青光眼以及角膜血染等[32]。Kitagawa等[40]在因PCV引起SMH的20眼行玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗、0.05 mL 25 μg t-PA和0.3 mL 100%全氟丙烷，治療后有17眼(85%)SMH完全吸收，術(shù)后6個月視力較術(shù)前明顯提高，未觀察到相關(guān)的不良事件。

2.4 氣體填充

1996年，Heriot首次對PCV患者進(jìn)行玻璃體腔氣體注射。在局麻后于角膜緣后4 mm處注入C3F8、SF6等惰性氣體0.3～0.4 mL，術(shù)后囑患者在24 h內(nèi)保持俯臥位。氣體填充多用于PCV合并視網(wǎng)膜下漿液性或出血性視網(wǎng)膜脫離時，在視網(wǎng)膜下積血凝固機(jī)化后單純氣體填充效果欠佳，因此單純玻璃體內(nèi)氣體填充多用于SMH發(fā)生后的48 h內(nèi)。

3 預(yù)后

3.1 臨床預(yù)后指標(biāo)

總體來說，PCV視力預(yù)后并不理想。Cheung等[41]在亞洲地區(qū)研究了32例未經(jīng)治療的PCV患者的自然病程，平均隨訪時間為59.9個月，直到最后一次隨訪，62.5%的患者視力惡化。而PCV合并VH的患者視力預(yù)后比未合并VH患者的視力更差。PCV合并VH患者的視力預(yù)后受年齡、術(shù)前視力、PCV病變部位、視網(wǎng)膜下出血量、視網(wǎng)膜脫離范圍、基線黃斑中心厚度、是否出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥以及是否形成視網(wǎng)膜瘢痕等因素影響[24,36]。視力預(yù)后最重要的決定因素是黃斑視功能的保留程度，若黃斑區(qū)無明顯損傷，則術(shù)后視力預(yù)后相對較好，若其視網(wǎng)膜下出血或視網(wǎng)膜裂孔累及黃斑，視力將明顯下降。部分PCV合并VH患者行PPV術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)VH[42]，復(fù)發(fā)出血的患者視力多低于0.05。

3.2 基因預(yù)后指標(biāo)

探尋強(qiáng)相關(guān)的視力預(yù)后預(yù)測因素具有較大的挑戰(zhàn)性，由于所納入的病例數(shù)少，既往研究中大部分預(yù)測相關(guān)因素難以得到有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果[36]。單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNP)在預(yù)測PCV患者繼發(fā)VH風(fēng)險程度及視力預(yù)后方面呈現(xiàn)出較好的應(yīng)用前景。Sakurada等[14]分析了PCV患者LOC387715(rs=10490924)的基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)與野生型純合子(GG)相比，TT純合子PCV患病風(fēng)險是其8.4倍，而TG雜合子PCV患病風(fēng)險是其4.0倍。PCV繼發(fā)VH組和PCV未繼發(fā)VH組在某些位點(diǎn)的基因頻率存在差異，這提示基因檢測或許可用于預(yù)測PCV患者繼發(fā)VH風(fēng)險程度。PCV繼發(fā)VH組和PCV未繼發(fā)VH組在LOC387715位點(diǎn)的基因型頻率存在顯著差異，TT基因型在VH組中占88.9%，在非VH組中占37.0%，VH組的T等位基因頻率明顯高于非VH組[14]。HTRA1 rs11200638等位基因中合并VH的PCV患者的A等位基因頻率高于沒有VH的PCV患者[43]。基因檢測或許還能用于預(yù)測視力預(yù)后，在rs11200638中，GG基因型組的平均BCVA優(yōu)于AA和AG基因型組的平均BCVA[43]?；驒z測也為研究PCV的發(fā)病機(jī)制，提供了方向。LOC387715 mRNA編碼的蛋白質(zhì)定位于線粒體外膜，單個氨基酸改變可能對線粒體功能產(chǎn)生影響，這可能在PCV的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[44]。HTRA1基因編碼絲氨酸蛋白酶的胰蛋白酶家族成員，最可能的發(fā)病機(jī)制是基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)的上調(diào)，從而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解的增強(qiáng)，進(jìn)而引起脈絡(luò)膜血管的病變[43]。Jones等[45]發(fā)現(xiàn)：HTRA1轉(zhuǎn)基因小鼠具有脈絡(luò)膜分支血管網(wǎng)、息肉樣病變、血管彈性層嚴(yán)重退化等PCV的特點(diǎn)，這表明HTRA1的過表達(dá)可能使個體易患PCV。

4 結(jié)語

本文主要介紹了PCV合并VH的臨床特點(diǎn)、治療方法及預(yù)后。PCV繼發(fā)VH后視力明顯下降，目前PPV是最主要的治療方法，能有效提高患者視力，提高其生活質(zhì)量。但PPV術(shù)后視力與VH前相比明顯下降，且部分患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離、復(fù)發(fā)性出血、白內(nèi)障、前房積血、繼發(fā)性青光眼等并發(fā)癥，總體視力預(yù)后差，期待未來有更好的方法可以控制PCV疾病進(jìn)展，提高PCV合并VH患者的視力預(yù)后。

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