MAIT細(xì)胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機制中的研究進展*

翁曉雪 張祥貴

遵義醫(yī)科大學(xué)第五附屬(珠海)醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東省珠海市 519100

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)好發(fā)于育齡期女性，可累及皮膚、肌肉骨骼、血管、胃腸、腎臟等多個器官或系統(tǒng)，其嚴(yán)重程度可從輕度的皮疹或關(guān)節(jié)炎到危及生命的終末期器官衰竭[1]。SLE患者死亡的最主要的原因有感染、腎功能衰竭、狼瘡性腦病和心血管疾病[2]。SLE患者死亡率是一般人群的2倍，該病的患病率、嚴(yán)重程度及死亡率具有顯著的種族和地理差異[3]。與歐美人相比，亞洲人的SLE通常更嚴(yán)重，死亡率更高[2]。SLE在我國的患病率為(50～100)/10萬，其中女性占大部分，且有逐年遞增的趨勢[4]。不斷有研究者探索SLE的發(fā)病機制，以期找到治療靶點，目前的研究仍未能完全解釋SLE的發(fā)病機制。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)了一種進化保守的固有類T細(xì)胞——黏膜相關(guān)恒定T(Mucosal-associated invariant T,MAIT)細(xì)胞，它與SLE的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[3, 5]。因此，研究MAIT細(xì)胞在SLE中的影響和作用機制，對SLE發(fā)病機制及治療思路方面有重要意義。

1 SLE的病因及發(fā)病機制

遺傳、感染、紫外線、雌激素、吸煙、維生素D的缺乏等因素可能參與SLE發(fā)病機制[6]。環(huán)境因素導(dǎo)致易感人群發(fā)生SLE，可能是通過表觀遺傳修飾實現(xiàn)，這些修飾包括 DNA 甲基化、非編碼 RNA 調(diào)控和組蛋白修飾等，具體機制尚未明確。目前發(fā)現(xiàn)有近100個基因位點與SLE相關(guān)，這些基因可能通過影響干擾素系統(tǒng)、NF-κB信號通路、DNA(脫氧核糖核酸)降解途徑、細(xì)胞吞噬、凋亡以及中性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞的功能參與SLE的發(fā)生[1]。其中最顯著相關(guān)的是HLA-DR2和-DR3基因，它們在適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的激活中發(fā)揮重要作用。免疫紊亂是SLE發(fā)病的重要機制之一，正常情況下，T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞參與維持機體免疫功能，當(dāng)這些細(xì)胞功能發(fā)生紊亂、細(xì)胞之間調(diào)節(jié)失衡時，某些炎性細(xì)胞因子及自身抗體顯著升高，可促進SLE發(fā)生。近些年的研究發(fā)現(xiàn)MAIT細(xì)胞可能參與SLE的發(fā)病，并在SLE疾病進展中發(fā)揮不可忽視的作用。

2 MAIT細(xì)胞的生物學(xué)特點

2.1 MAIT細(xì)胞的定義 MAIT細(xì)胞是由其半不變αβ T細(xì)胞受體(T cell receptor，TCR)定義的固有類T細(xì)胞，其可識別由限制性主要組織相容性復(fù)合體(Major histocompatibility complex，MHC)相關(guān)蛋白-1(MHC-related protein-1,MR1)遞呈的核黃素(維生素B2)代謝產(chǎn)物衍生物[7]。基于MAIT細(xì)胞高表達C型凝集素CD161和IL-18R，人類MAIT細(xì)胞被定義為CD3+TCRγδ-Vα7.2+CD161hi或CD3+TCRγδ-Vα7.2+IL-18Rα+細(xì)胞。傳統(tǒng)T細(xì)胞具有高度可變的TCR，對單肽具有高度的特異性，在第一次接觸病原體時，傳統(tǒng)T細(xì)胞的頻率都將非常低。與傳統(tǒng)T細(xì)胞不同， MAIT細(xì)胞的TCR可以對一組特定的配體作出反應(yīng)，由于每個TCR識別相同的配體，在免疫反應(yīng)早期，MAIT細(xì)胞的反應(yīng)更加迅速，數(shù)量更多[7]。

2.2 MAIT細(xì)胞的激活 MAIT細(xì)胞的激活方式分為依賴MR1的激活與不依賴MR1的激活。與傳統(tǒng)T細(xì)胞不同的是，MAIT細(xì)胞受到MR1的限制。MR1是一種非多態(tài)性β2-微球蛋白相關(guān)抗原呈遞分子，廣泛表達于多個組織中。MR1呈遞的MAIT細(xì)胞TCR抗原不是由宿主產(chǎn)生，而是由一部分微生物(例如大腸桿菌、葡萄球菌、福氏志賀菌、沙門氏菌等)產(chǎn)生[7]。這部分微生物產(chǎn)生的核黃素代謝產(chǎn)物衍生物進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與MR1結(jié)合形成復(fù)合物，在來自特定細(xì)胞因子(例如IL-7、TNF、IFN、IL-1β及IL-23等)或Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)的共刺激信號下，MAIT細(xì)胞可以通過MR1上呈現(xiàn)的核黃素中間體響應(yīng)TCR連接而被激活[7]。在缺乏TCR介導(dǎo)抗原識別的情況下，MAIT細(xì)胞也可以被諸如CD28、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18和Ⅰ型IFN等細(xì)胞因子部分激活[8]，此路徑不依賴MR1的激活。依賴MR1與不依賴MR1這兩種激活模式協(xié)同發(fā)揮作用。

2.3 MAIT細(xì)胞的功能 激活后的MAIT細(xì)胞可大量擴增，誘導(dǎo)快速的先天性免疫反應(yīng)和效應(yīng)子功能，可引起活化標(biāo)記物CD69、CD25、脫顆粒標(biāo)記物CD107a的表達增加，產(chǎn)生細(xì)胞毒性物質(zhì)(如穿孔素和顆粒酶B)，并分泌IFN-γ、TNF、IL-17和集落刺激因子-2(CSF2/GM-CSF)等促炎細(xì)胞因子，以及釋放CCL3、CCL4和CXCL16等趨化因子[9]。作為固有類淋巴細(xì)胞的特定群體，MAIT細(xì)胞參與針對外周組織感染的早期免疫，與傳統(tǒng)的MHC限制性T細(xì)胞相比，它對病原體的反應(yīng)更快，體內(nèi)效應(yīng)子發(fā)揮作用的時間更短[10]。MAIT細(xì)胞不僅通過直接識別和殺死受感染細(xì)胞來發(fā)揮抗菌活性，還可以通過招募中性粒細(xì)胞、增加吞噬細(xì)胞的殺菌活性、促進樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ及促進單核細(xì)胞向樹突狀細(xì)胞分化等方式間接發(fā)揮抗菌活性[7]。有研究顯示，MAIT細(xì)胞具有抗病毒和促進上皮組織修復(fù)的作用[7,11]。此外，MAIT細(xì)胞還參與自身免疫病及免疫介導(dǎo)的慢性疾病。然而，與在急性細(xì)菌和病毒感染中不同，在自身免疫性疾病和代謝性疾病等慢性病理情況下，MAIT細(xì)胞可以通過維持炎癥和細(xì)胞毒性發(fā)揮致病作用[12]。

3 MAIT細(xì)胞與SLE

3.1 MAIT細(xì)胞傾向于炎癥部位，可能參與SLE器官損傷 MAIT細(xì)胞在人類中相當(dāng)豐富，約占血液T細(xì)胞的10%、氣道 T 細(xì)胞的10%，在肝臟T細(xì)胞中占比更是高達45%[7,13]，基于CD4和CD8的表達，MAIT細(xì)胞被細(xì)分為CD4+、CD8+和CD4-CD8-(DN)亞群，人體中的大多數(shù)MAIT細(xì)胞由CD8+和DN亞群組成，CD4+占少部分[14]。有報道顯示，在艾滋病、多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中均發(fā)現(xiàn)外周血MAIT細(xì)胞減少，尤其以CD8+和CD4-CD8-亞群減少更為明顯[15]。因為 MAIT 細(xì)胞具有遷移到炎癥部位的傾向，這些患者的外周血 MAIT 細(xì)胞的減少可能與MAIT 細(xì)胞遷移到發(fā)炎組織中有關(guān)[16]。在多發(fā)性硬化癥患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中、炎癥性腸病患者的腸組織中以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織中均檢測到MAIT 細(xì)胞富集，這進一步說明在不同疾病中MAIT 細(xì)胞具有向炎癥組織或器官遷移的能力[15]。Cho等[8]發(fā)現(xiàn)SLE患者及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者外周血中循環(huán)MAIT細(xì)胞數(shù)量均減少，同樣以CD8+和CD4-CD8-亞群減少更為明顯，在對經(jīng)藥物治療后患者的 MAIT 細(xì)胞進行研究，發(fā)現(xiàn) MAIT 細(xì)胞水平與使用免疫抑制藥物、糖皮質(zhì)激素及緩解疾病的抗風(fēng)濕藥物之間無明顯相關(guān)性，這表明SLE患者外周血中循環(huán)MAIT細(xì)胞數(shù)量減少與這些藥物的使用無關(guān)[8]。通過對SLE 疾病活動指數(shù)(SLEDAI)與SLE患者外周血中循環(huán)MAIT細(xì)胞相關(guān)性分析，推測外周血MAIT細(xì)胞數(shù)量減少可能與慢性炎癥活動導(dǎo)致血液中MAIT細(xì)胞的消耗有關(guān)[8]。有學(xué)者對狼瘡性腎炎患者的腎活檢標(biāo)本進行研究，發(fā)現(xiàn)在Ⅲ型和Ⅳ型狼瘡性腎炎患者的腎臟中，MAIT細(xì)胞在CD3+細(xì)胞中占比很大。因此，SLE患者外周血中MAIT細(xì)胞的缺乏可能還與這些細(xì)胞向腎臟等組織的遷移有關(guān)，這驗證了MAIT 細(xì)胞在SLE中同樣具有向炎癥組織遷移的能力。 MAIT細(xì)胞向組織的遷移與其自身表達高水平的趨化因子受體(例如CCR5和CCR6等)有關(guān)[5]，在趨化因子的誘導(dǎo)下，更多的MAIT細(xì)胞遷移至某些器官或組織，致使這些器官或組織受到更嚴(yán)重的損害。

3.2 MAIT細(xì)胞功能障礙 在自身免疫性疾病中，外周血免疫細(xì)胞的數(shù)量缺陷通常與這些細(xì)胞的功能缺陷有關(guān)。SLE患者外周血的MAIT細(xì)胞不僅減少，并且出現(xiàn)功能障礙。MAIT細(xì)胞識別抗原后以類似先天的方式快速產(chǎn)生Th1/Th17細(xì)胞因子(例如IFN-γ和IL-17)，它們有助于防止某些分枝桿菌和腸桿菌感染[8]。IL-17在宿主防御病原體感染中起關(guān)鍵作用，主要針對上皮和黏膜表面的細(xì)菌和真菌。IL-17作用于成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗菌分子、細(xì)胞因子、趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶。這些介質(zhì)的分泌促進中性粒細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞向受影響的組織募集，從而產(chǎn)生有效和保護性的免疫反應(yīng)[17]。SLE患者外周血中MAIT細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ的功能受損，機體抵抗某些分枝桿菌和腸桿菌的能力減弱，因而更易受到這些分枝桿菌和腸桿菌感染，進而促進SLE疾病進展。相關(guān)研究證實MAIT細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ的功能受損可能是由Ca2+/鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/NFAT1信號通路內(nèi)在缺陷所導(dǎo)致[8,18]。

MAIT和NKT細(xì)胞代表特殊的T細(xì)胞亞群，它們具有不同于傳統(tǒng)T細(xì)胞的固有類特性。SLE患者外周血中不但MAIT細(xì)胞減少，而且其他固有類T細(xì)胞(包括iNKT細(xì)胞和γδT細(xì)胞)的比例均減少，其中MAIT細(xì)胞比例較iNKT細(xì)胞和γδT細(xì)胞的減少幅度更大[16]。iNKT細(xì)胞特性與自身免疫疾病有關(guān)，包括半不變TCR的表達、非經(jīng)典MHC分子的限制以及轉(zhuǎn)錄因子早幼粒細(xì)胞白血病鋅指蛋白(PLZF)的表達[15]。最近的研究表明MAIT和NKT細(xì)胞具有密切的譜系關(guān)系，并且對細(xì)胞凋亡高度敏感，這也是傳統(tǒng)T細(xì)胞不具有的特征[8]。體外使用α-GalCer刺激NKT細(xì)胞的實驗顯示SLE患者中MAIT細(xì)胞的活化較差，表明NKT細(xì)胞功能障礙會影響MAIT細(xì)胞功能障礙[8]。

程序性細(xì)胞死亡蛋白1(Programmed cell death protein 1，PD-1)及程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1(Programmed cell death protein ligand 1,PD-L1)和PD-L2傳遞抑制信號，調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化、耐受性和免疫病理學(xué)之間的平衡[8]。最近的報告表明PD-1與PD-L相互作用參與NKT細(xì)胞無反應(yīng)性的誘導(dǎo)和維持。SLE患者的MAIT細(xì)胞、NKT細(xì)胞和常規(guī)T細(xì)胞中的PD-1表達水平升高[8]。SLE 患者的MAIT細(xì)胞在激活后增殖較差，這可能是由于MAIT細(xì)胞上的PD-1表達所致[16]。然而，阻斷PD-1后受損的MAIT細(xì)胞功能沒有完全恢復(fù)，過去的研究曾報道多種不同抑制性受體的共表達與嚴(yán)重的T細(xì)胞耗竭相關(guān)。因此， SLE中MAIT細(xì)胞的持續(xù)功能障礙不僅僅受單個抑制性受體PD-1影響，而可能與多種抑制性受體共表達導(dǎo)致的復(fù)雜調(diào)節(jié)有關(guān)。

3.3 MAIT細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子增加 細(xì)胞因子是在免疫功能中發(fā)揮重要作用的可溶性介質(zhì)，而穩(wěn)態(tài)細(xì)胞因子水平的失調(diào)與自身免疫性疾病的發(fā)病機制有關(guān)[17]。MAIT細(xì)胞也可通過產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子和影響其他固有類T細(xì)胞來增強自身抗體的產(chǎn)生和促進組織炎癥。對狼瘡小鼠進行研究，發(fā)現(xiàn)MAIT細(xì)胞在激活后產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子(例如IFN-γ、TNF-α、IL-17等)，但當(dāng)MAIT細(xì)胞缺乏時伴隨著其他固有類T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子減少，因此，MAIT細(xì)胞可能通過某種機制影響其他固有類T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子。SLE患者中MAIT細(xì)胞產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子升高，其中血清中的IFN-γ 和 IFN-α 水平升高先于自身抗體產(chǎn)生[5]。促炎細(xì)胞因子IL-17與SLE的發(fā)生相關(guān)，并與疾病活動相關(guān)，而產(chǎn)生Th17參與局部炎癥形成。中性粒細(xì)胞是 SLE 病理學(xué)中的關(guān)鍵細(xì)胞，有證據(jù)表明IL-17可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞向靶組織募集，促進和維持靶組織炎癥。因此，IL-17在SLE病理學(xué)中也具有重要作用[17]。MAIT細(xì)胞是IL-17的有效產(chǎn)生者，由于它和Th17相似的細(xì)胞計數(shù)特征，在實際檢測到的Th17細(xì)胞群中可能包含了許多MAIT細(xì)胞[15]。MAIT細(xì)胞在組織內(nèi)產(chǎn)生的局部細(xì)胞因子可能有助于降低免疫信號的定量閾值，這一過程與遺傳易感性相互作用，從而有助于SLE的初始致病過程。此外，幾個非MHC基因有助于SLE的遺傳易感性，因此，MR1或其他MAIT細(xì)胞相關(guān)基因中的潛在多態(tài)性可能導(dǎo)致這種易感性，但迄今為止此類易感性尚未明確[15]。

3.4 SLE中MAIT細(xì)胞更易激活，激活后增強對SLE的作用 依賴MR1和不依賴MR1這兩種方式激活模式之間雖然存在明顯差異，但可以協(xié)同發(fā)揮作用。不過，與單獨的細(xì)胞因子刺激相比，MR1-TCR刺激通常會導(dǎo)致更快的免疫反應(yīng)[7]。骨髓來源的抗原呈遞細(xì)胞(Antigen-presenting cell，APC)如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、B細(xì)胞及非骨髓來源的上皮細(xì)胞，也可通過MR1激活MAIT細(xì)胞[12]。Chiba等[16]提出MAIT 細(xì)胞的慢性激活可能是SLE發(fā)病機制的基礎(chǔ)。SLE中MAIT細(xì)胞激活的可能機制：第一，SLE患者的單核細(xì)胞呈遞MR1抗原和激活MAIT細(xì)胞的能力增加——MAIT細(xì)胞將核黃素代謝產(chǎn)物識別為一類MR1限制性抗原，在SLE患者體內(nèi)，狼瘡單核細(xì)胞可能會暴露于此類抗原并隨后誘導(dǎo)MAIT細(xì)胞的活化[16]。SLE患者中單核細(xì)胞激活MAIT細(xì)胞的能力增強與其增加的IL-12產(chǎn)生有關(guān)。單核細(xì)胞在活動性疾病和非活動性疾病患者中均表現(xiàn)出增強的抗原呈遞能力，這或許是SLE中MAIT細(xì)胞慢性激活的原因。第二，可能是受炎性細(xì)胞因子的影響——MAIT 細(xì)胞在沒有外源抗原的情況下被IFN-α和IL-18等細(xì)胞因子激活，尤以IFN-α刺激MAIT細(xì)胞活化更為強烈，它以不依賴TCR的方式激活MAIT細(xì)胞，可見IFN-α是SLE發(fā)病機制的一個重要因素[16]。

SLE患者和狼瘡易感小鼠中的MAIT細(xì)胞活化可能與腸道微生物生態(tài)失調(diào)有關(guān)。對于自身免疫性疾病的原因，微生物可能是一種重要的環(huán)境因素，可以影響遺傳易感個體的自身免疫性疾病表現(xiàn)。擬桿菌屬、厚壁菌屬、放線菌屬和變形菌屬是維持腸道細(xì)菌生態(tài)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)所必需的四個主要群落，它們有助于宿主免疫力的形成，幫助哺乳動物腸道免疫系統(tǒng)成熟并保護宿主免受病原體入侵。改變代謝物的分布是腸道細(xì)菌影響宿主免疫穩(wěn)態(tài)的一種重要方式，它們的改變通常會導(dǎo)致局部或全身免疫反應(yīng)的變化[19]。MAIT細(xì)胞可以識別微生物抗原，由MR1分子呈遞的核黃素代謝產(chǎn)物衍生物可激活MAIT細(xì)胞，而核黃素生物合成所需的酶在厚壁菌屬的乳酸桿菌等細(xì)菌中是缺乏的[16]。因此，這類細(xì)菌的大量存在使MAIT細(xì)胞不易被激活，避免MAIT細(xì)胞激活后產(chǎn)生的一系列炎癥反應(yīng)，同時保護狼瘡小鼠免受病原菌的侵害。增加狼瘡小鼠腸道乳酸桿菌比例可以改善腎功能和延長小鼠存活時間[19]。在腸道微生物群平衡紊亂、厚壁菌屬比例降低的情況下，MAIT細(xì)胞更易被激活，進而利于在SLE中發(fā)揮致病作用。易患SLE的模型小鼠不僅表現(xiàn)出菌群豐富度降低，免疫細(xì)胞分布和一些狼瘡易感基因表達也發(fā)生顯著變化。在SLE患者體內(nèi)厚壁菌屬的乳酸桿菌比健康人更低，這種微生物生態(tài)失調(diào)與較高水平的dsDNA和組蛋白抗體以及局部炎癥反應(yīng)有關(guān)[15]。

3.5 MAIT細(xì)胞水平影響SLE活動狀態(tài) MAIT細(xì)胞在SLE疾病發(fā)生和發(fā)展起著促進作用，一定程度上MAIT細(xì)胞水平可反映SLE的疾病活動狀態(tài)。從臨床相關(guān)性評估發(fā)現(xiàn)MAIT細(xì)胞數(shù)與SLE患者的年齡、淋巴細(xì)胞計數(shù)及SLE疾病活動指數(shù)(SLEDAI)顯著相關(guān)。CD69是MAIT細(xì)胞上的早期激活標(biāo)志物，SLE疾病活動指數(shù)評分與CD69+MAIT細(xì)胞或MAIT細(xì)胞上的CD69表達呈正相關(guān)，即使在SLE非活動期，MAIT細(xì)胞CD69表達也有增加的趨勢[8]。體外實驗發(fā)現(xiàn)IL-15、IL-12、IL-18及IFN-α可誘導(dǎo)MAIT細(xì)胞上的CD69表達上調(diào),尤以IFN-α刺激MAIT細(xì)胞活化為顯著。一旦發(fā)生強烈的炎癥，MAIT細(xì)胞就會被在活動性疾病中高度表達的細(xì)胞因子完全激活，進而導(dǎo)致MAIT細(xì)胞上的CD69上調(diào)[16]。

3.6 MAIT細(xì)胞可能作為SLE的治療靶點 SLE的藥物治療包含有糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、免疫球蛋白、生物制劑、中藥等，不斷有研究者探索SLE的治療靶點，目前針對B細(xì)胞或T細(xì)胞的生物療法逐漸被開發(fā)出來。既往的諸多研究提出MAIT細(xì)胞可能是自身免疫性疾病的治療靶點的問題。MAIT細(xì)胞主要在Ⅲ類和Ⅳ類狼瘡性腎炎的腎小球中發(fā)現(xiàn)，因此，MAIT細(xì)胞的浸潤可能與嚴(yán)重的腎損傷有關(guān)[5]。在SLE 中，MAIT細(xì)胞可促進B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，也可充當(dāng)效應(yīng)細(xì)胞，導(dǎo)致腎組織炎癥，進而促進狼瘡進展。抑制MAIT細(xì)胞極有可能延緩SLE進展。在大多數(shù)實驗室小鼠品系中，MAIT細(xì)胞的數(shù)量通常很少，但MAIT細(xì)胞缺陷和MR1配體抑制MAIT細(xì)胞活化，都對狼瘡中的其他免疫細(xì)胞和組織炎癥產(chǎn)生了重大影響。因此，即使在外周血MAIT細(xì)胞頻率較低的患者中，抑制MAIT細(xì)胞活化也可以抑制這種組織炎癥[5]。通過對MR1-/-狼瘡小鼠和同窩仔鼠MR1+/+狼瘡小鼠進行研究發(fā)現(xiàn)，MR1的缺陷減少了狼瘡小鼠腎臟中IgG和C3的沉積以及單核細(xì)胞向腎臟的浸潤，狼瘡小鼠的MR1缺陷降低了蛋白尿水平并提高了存活率。腎臟的組織病理學(xué)角度顯示MR1缺陷可使腎小球腎炎的嚴(yán)重程度減輕。通過用MR1四聚體檢測上述兩種狼瘡小鼠的脾細(xì)胞，證實了MAIT細(xì)胞的缺乏是由MR1缺乏所導(dǎo)致。因此，MR1缺陷會減少自身抗體的產(chǎn)生進而減緩狼瘡的臨床病程[5]。有研究證明，屬于固有類T細(xì)胞的γδT細(xì)胞和iNKT細(xì)胞可促進B細(xì)胞效應(yīng)[9]，MAIT通過依賴CD40-CD40L和MR1-TCR通路來促進B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，阻斷CD40L-CD40相互作用或MR1-TCR通路可減少部分活化B細(xì)胞產(chǎn)生抗體[5]。經(jīng)測試發(fā)現(xiàn)異丁酰6-甲酰蝶呤(Isobutyryl 6-formyl methotrexate，i6-FP) 可通過抑制MR1-TCR通路進而阻礙MAIT細(xì)胞活化，同時，用i6-FP治療狼瘡小鼠發(fā)現(xiàn)其可抑制腎小球中的IgG和C3沉積，降低抗dsDNA抗體的血清水平和狼瘡性腎炎的嚴(yán)重程度[5]。這從另一方面再次說明MAIT細(xì)胞參與SLE發(fā)病及疾病進展，抑制MAIT細(xì)胞有望成為治療狼瘡的新方法。

4 結(jié)語

MAIT細(xì)胞通過增強自身抗體的產(chǎn)生和組織炎癥來促進狼瘡的病程。MAIT細(xì)胞受SLE炎癥狀況的影響，它們的激活狀態(tài)在可在一定程度上反映SLE疾病活動狀態(tài)，也與SLE的病理嚴(yán)重程度相關(guān)聯(lián)。因此，MAIT細(xì)胞可能在SLE的發(fā)病方面發(fā)揮重要作用，并有潛力成為治療SLE的新靶點。盡管 MAIT 細(xì)胞數(shù)量豐富且具有獨特的特異性，但它在免疫中的作用仍未完全明確，目前尚存在許多值得深入研究的地方，進一步研究MAIT細(xì)胞的激活、功能以及在SLE中的影響和作用機制，有助于深入發(fā)現(xiàn)SLE的發(fā)病機制，并有利于為SLE的治療提供新的治療思路和方向。