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    白英的有效部位和藥理作用研究進展

    2022-11-28 06:04:54魏國棟
    中國醫(yī)藥導報 2022年11期
    關(guān)鍵詞:白英藥理作用生物堿

    魏國棟 高 山

    1.山東中醫(yī)藥高等??茖W校中藥系,山東煙臺 264199;2.山東中醫(yī)藥高等??茖W校公共教學部,山東煙臺 264199

    白英為茄科茄屬植物,亦稱白毛藤,其干燥全草入藥稱之為白英。白英為清熱解毒藥,具有清熱解毒、利濕消腫、抗癌之功效,用于感冒發(fā)熱、乳癰、惡瘡、濕熱黃疸、腹水、風濕痹痛等。白英已有兩千多年藥用歷史,被《神農(nóng)本草經(jīng)》收載并列為上品,古今所用藥材來源一致[1]。除作傳統(tǒng)中藥材使用,白英還被作為獸用中藥使用[2]。得益于白英較好的抗癌藥理作用,臨床上,白英主要是作為治療肺癌、大腸癌等疾病的抗癌藥物使用[3-5]。研究人員以白英總甾體生物堿為原料,研制了安全性良好、治療非小細胞肺癌的中藥一類新藥安特逍膠囊[6]。根據(jù)筆者統(tǒng)計,目前已經(jīng)從白英中分離得到超過150 種成分,涵蓋生物堿類、萜類、黃酮類、甾體類、蒽醌類、香豆素類等。對于部分單體成分,研究者也進行了一些有益的藥理作用探索[7-12]。但是,中藥發(fā)揮作用很少是以單一成分實現(xiàn)的,而是通過多種物質(zhì)集合而成的有效部位實現(xiàn)。筆者查閱文獻,發(fā)現(xiàn)鮮有關(guān)于白英有效部位的研究進行綜述。因此,查閱近5 年國內(nèi)外關(guān)于白英有效部位和藥理作用的研究文獻,本文就此進行綜述,同時提出今后的研究建議,為更深入且安全的研究和應用白英提供參考。

    1 有效部位

    中藥有效部位是指所含主要成分含量高、化學類型明確、具一定藥理作用的多種物質(zhì)組成的提取物,體現(xiàn)中藥多成分、多靶點、多途徑發(fā)揮藥效的特點。白英的有效部位有水提物、醇提物、白英生物堿、白英多糖等。

    1.1 白英水提物

    白英水提物是以水為溶劑,采用水煎法或回流法等得到。關(guān)于白英水提物的藥理作用研究已取得較多成果,近期的研究仍集中于對胃癌、宮頸癌等抗癌作用方面[13]。臨床上,白英及其組方即以水煎液的形式進入人體后發(fā)揮治療作用。

    1.2 白英醇提物

    以50%~95%乙醇為溶劑,采用冷浸法或回流法,蒸發(fā)濾液得乙醇提取物。其具有對肺癌[7]、胃癌[8]、肝癌[8-11,14]、卵巢癌[15-16]、結(jié)腸癌[8]、乳腺癌[8]、S180 肉瘤[17]等癌細胞和實體瘤的抗癌作用,及抗氧化[10]、神經(jīng)保護[12]等作用。

    1.3 白英生物堿

    白英生物堿可采用傳統(tǒng)醇提法、醇提-酸水解法、纖維素酶提取法等,或乙醇浸提后再采用大孔樹脂吸附,具有抗炎[18]、調(diào)節(jié)免疫[19]、抗氧化應激[20]及抑制乳腺癌[17]、宮頸癌[17,21]、胃癌[17]、S180 肉瘤[17,19]、艾氏腹水瘤[17]、肝癌[17,22]、肺癌[7,17,23-24]等癌細胞和實體瘤增殖的作用。

    1.4 白英多糖

    研究者多通過乙醇脫脂、沸水抽提、乙醇沉淀、酶-Sevage 法脫蛋白得到粗多糖,再經(jīng)陰離子交換和葡聚糖凝膠柱色譜分離得到純化的白英多糖。白英多糖具有對甲狀腺乳頭狀癌[25]、骨肉瘤[26]、乳腺癌[27]、肺癌[28]等癌癥細胞的抗癌作用。

    2 白英的藥理作用

    2.1 抗癌作用

    白英作用后的癌細胞,會出現(xiàn)體積縮小、細胞核染色質(zhì)濃縮、形成凋亡小體等典型的細胞凋亡現(xiàn)象[13,24]。白英對多種癌癥展現(xiàn)出良好的抗癌效果,且具有藥物劑量和作用時間依賴性[8,13,19,21,29],還表現(xiàn)出倒U 型量效關(guān)系[13,17],呈典型的靶向型量效關(guān)系。

    2.1.1 抗肝癌作用

    研究表明,白英對肝癌細胞BEL-7402[8,30]、SMMC-7721[14,17]、Huh-7[22]、HepG2[9-11]、Hep3B[10-11,31]的增殖有抑制作用,顯示其較好的抗肝癌作用。白英乙醇提取物和白英總堿對SMMC-7721 增殖有抑制作用[14,17]。由于白英可上調(diào)癌細胞中Fas、caspase-8、caspse-3 和p53的表達,下調(diào)Bcl-2 和FasL 的表達,故其抗癌途徑可能是線粒體介導的細胞凋亡途徑[14]。白英脂溶性生物堿能夠抑制人肝癌細胞Huh-7 增殖,誘導其細胞凋亡,此過程激活有絲分裂原激活蛋白激酶p38,而蛋白激酶JNK 和ERK 則不被激活[22]。

    2.1.2 抗肺癌作用

    2.1.2.1 抑制人肺癌A549 細胞增殖 白英可誘導人肺癌A549 細胞凋亡而抑制其增殖[7,17,28,31-32],其中以白英生物堿的研究較為深入。相對于其他癌癥細胞株,白英生物堿對人肺腺癌細胞A549 更為敏感[17]。白英抑制A549 細胞增殖的作用可通過多種途徑實現(xiàn)。一是阻滯細胞周期,誘導細胞凋亡,尤其是早期癌癥細胞凋亡[29]。二是調(diào)控血管內(nèi)皮生長因子相關(guān)信號通路,下調(diào)PI3K、Akt、Ras、MAP2、VEGF蛋白的表達[29]。三是通過凝集腫瘤細胞膜脂筏膽固醇干擾外泌體功能而發(fā)揮抗腫瘤血管生成作用[7]。四是調(diào)控miR-1270/CCNG2 通路,抑制A549 細胞miR-1270 表達,促進CCNG2 表達[28]。五是調(diào)控6 種細胞凋亡相關(guān)蛋白的表達,促進細胞凋亡[8]。

    2.1.2.2 抑制Lewis 肺癌增殖 白英總堿對肺癌細胞Lewis 移植瘤生長具有抑制作用[24,33],和順鉑聯(lián)合使用發(fā)揮協(xié)同增效作用[24]。白英總堿干預后,小鼠腫瘤細胞出現(xiàn)明顯的細胞凋亡現(xiàn)象,Notch 信號通路相關(guān)蛋白Notch1、Notch3 和Jagged1 的表達明顯下降[24]。

    2.1.3 抗胃癌作用

    白英及其組分對人胃癌SGC-7901 細胞增殖具有抑制作用[8,30],可通過調(diào)控Bcl-2 和存活蛋白表達以及Bax、Smac、c-caspase-3、c-caspase-9 的表達實現(xiàn)[8]。白英總堿對人胃癌細胞BGC-803[11]、BGC-823[32,34]有一定的抑制作用,可增加Fas 表達,降低Bcl-2 表達[34],還可阻滯細胞周期于G1/S 期并促進細胞凋亡[32]。

    2.1.4 抗腸癌作用

    臨床上白英可作為大腸癌治療藥物[5]。白英乙醇粗提物中的成分對腸癌細胞HCT-8[8]、HT-29[31]有細胞毒性。此抗癌作用可通過調(diào)控6 種凋亡相關(guān)蛋白的表達、促進細胞凋亡[8]實現(xiàn)。

    2.1.5 抗卵巢癌作用

    白英乙醇提取物能阻滯細胞周期、誘導凋亡,抑制人卵巢癌A2780 細胞[16]和SKOV3 細胞[15-16]的增殖。有多重途徑參與此過程。白英可增加活性氧,活化p53 信號途徑,增強機體免疫功能[16]。另外,可通過抑制Akt-mTOR 途徑,調(diào)控LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、PKM2 等一系列蛋白表達,誘導癌細胞凋亡和自噬,抑制糖酵解代謝[15]。

    2.1.6 抗乳腺癌作用

    白英明顯抑制人乳腺癌MCF-7 細胞增殖,調(diào)控Bcl-2、fas 等7 種凋亡相關(guān)蛋白表達[8,27],誘導細胞凋亡,還可增強MCF-7 細胞對阿奇霉素的敏感性,提高藥物療效[27]。白英總堿對人乳腺癌MDA-MB-231 細胞增殖具有抑制作用[17]。

    2.1.7 其他癌癥方面研究

    白英多糖能抑制濃度依賴性的骨肉瘤細胞U2OS增殖,調(diào)控p21、基質(zhì)金屬蛋白酶-2 等表達,實現(xiàn)降低細胞遷移、減弱侵襲,抑制癌細胞增殖[26]。從白英中分離得到的一類糖苷生物堿,具有潛在的抗腫瘤血管生成活性[35]。白英多糖可抑制時間和濃度依賴性的人甲狀腺乳頭狀癌TPC-1 細胞增殖,其機制可能與凋亡通路中活化Bax 蛋白、抑制Bcl-2 蛋白及抑制JNK 磷酸化有關(guān)[25]。白英可誘導細胞凋亡從而實現(xiàn)對人宮頸癌海拉細胞增殖的抑制作用[13,17,21,33]。在體內(nèi)或體外,白英對小鼠S180 肉瘤[17,19,23]、艾氏腹水瘤[17]生長都有明顯的抑制作用,能提高荷瘤小鼠存活時間。這種作用可能是通過增強機體免疫實現(xiàn)[19]。

    2.2 免疫調(diào)節(jié)作用

    白英的免疫調(diào)節(jié)作用主要表現(xiàn)為調(diào)節(jié)非特異性免疫[19,23]。尤其是白英生物堿,可提升癌癥模型動物的脾臟指數(shù)和胸腺指數(shù),提升荷瘤動物血清中的γ 干擾素水平,顯著促進T 淋巴細胞、B 淋巴細胞和腹腔巨噬細胞增殖,并增強巨噬細胞的吞噬能力[19,23]。白英的免疫調(diào)節(jié)作用具有雙向性,與給藥劑量有關(guān),如白英甾體生物堿在高濃度時表現(xiàn)為明顯的免疫抑制作用[19]。

    2.3 抑菌作用

    白英乙醇粗提物中的成分對對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌等致病菌有一定的抗菌性[31]。

    2.4 抗炎作用

    白英有效部位的抗炎活性呈現(xiàn)明顯的量效關(guān)系[19,36]。白英可提升H2O2損傷的人臍靜脈內(nèi)皮細胞的活力,提升脂多糖誘導小鼠單核/巨噬細胞RAW264.7的活力,降低大鼠急性踝關(guān)節(jié)腫脹度,降低大鼠足趾滲出液中前列腺素E2、環(huán)氧化物水解酶-2 含量[19,36]。此外,白英甾體化合物還能提高炎癥細胞的線粒體膜電位,顯示其可通過保護線粒體來實現(xiàn)其抗炎作用[37]。

    2.5 抗氧化作用

    白英乙醇提取物可提高超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性、降低丙二醛水平實現(xiàn)護肝的作用[12]。白英生物堿能夠通過抑制活性氧產(chǎn)生和抗氧化應激作用,減少人神經(jīng)瘤母細胞SH-SY5Y 細胞細胞凋亡[20]。

    2.6 神經(jīng)保護作用

    以神經(jīng)瘤母細胞SH-SY5Y 為研究對象,白英體現(xiàn)出對因H2O2或叔丁基過氧化氫導致細胞損傷的保護作用[12,20]。白英可提升SH-SY5Y 細胞的線粒體膜電位、降低活性氧水平,對抗氧化應激,發(fā)揮神經(jīng)保護作用;同時調(diào)控Bcl-2、Bax 表達,抑制細胞凋亡[20]。

    3 結(jié)語

    目前,白英的成分、有效部位和藥理作用方面已經(jīng)取得了較多的成果,在臨床上也高頻次地應用于癌癥尤其是肺癌的治療,其應用前景廣闊?;谘芯楷F(xiàn)狀,今后應對以下4 個方面進一步研究:①除抗癌應用外,臨床上還以白英湯治療放射性直腸炎等疾病。應加強抗炎、抗菌等方面的研究,為臨床藥物使用提供試驗支持。②白英已知的抗癌作用機制有調(diào)控凋亡因子促進癌細胞凋亡、阻滯細胞周期、免疫調(diào)節(jié)等。這表明白英的抗癌作用是多途徑、多靶點、作用于癌癥發(fā)生發(fā)展的不同環(huán)節(jié),尚需要對其作用機制進行更深入的研究。③從白英中分離得到的單體成分眾多,多從乙醇提取物中分離,有些單體成分進行了簡單的藥理作用研究。白英中的單體物質(zhì)合用時會產(chǎn)生協(xié)同效應或拮抗作用[39]。而臨床上使用的白英水煎液這一有效部位,單體成分和有效部位之間的關(guān)系,尚需要進一步研究,以厘清各自在白英治療疾病過程中所發(fā)揮的作用,為藥物合理開發(fā)和使用提供資料。④除1977 年版《中華人民共和國藥典》[39]一部有收載外,此后歷版均未收載白英,因此研究者考察了白英藥材[2]和白英總堿[40]的質(zhì)量標準。在安全性方面,僅見關(guān)于主含白英總甾體生物堿的安特逍膠囊的報道[6]。白英的質(zhì)量標準控制仍處于初步階段。今后,仍需加強相關(guān)研究,以保證臨床用藥的安全有效。

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