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    心肌能量代謝與心律失常的電生理研究進展

    2022-11-28 05:26:33劉醒存
    現(xiàn)代電生理學雜志 2022年2期
    關鍵詞:動作電位離子通道心肌細胞

    劉醒存

    欽州市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科 廣西壯族自治區(qū)欽州市 535000

    心血管疾病是全球男性和女性死亡的主要原因,在心血管疾病的表現(xiàn)中,一個重要的死亡原因是由惡性室性心律失常引起的心源性猝死[1]。尋求降低心源性猝死發(fā)生率的新型治療方法顯然對全球健康具有巨大的潛力[2]。盡管在理解和診斷心律失常方面取得了技術進步,但心律失常的機制尚不明確。線粒體是人體心臟能量的主要來源,廣泛存在于各種組織細胞中[3]。心臟是一個高耗能、高耗氧的器官,心臟的正常收縮及電信號的正常傳導依賴線粒體充足的能量供應。線粒體代謝異常會導致ATP合成減少,進而引起一系列依賴ATP的離子通道狀態(tài)的改變,從而導致心律失常、心力衰竭[4]。線粒體代謝異常還導致心肌細胞超微結構的改變,導致電信號傳導異常[5]。本文綜述了線粒體在影響心肌細胞興奮性方面的作用,強調(diào)了應集中于線粒體的緊急治療策略以保持心電功能的潛力。

    動作電位不均一性和心律失常

    在細胞水平上,每一個單獨的肌細胞必須根據(jù)解剖位置以特定的方式去極化和再極化[6]。心臟動作電位的病理異質(zhì)性通常與室性心律失常有關,一些亞細胞因素可導致動作電位的持續(xù)時間不穩(wěn)定[7]。在參與心律失常的細胞元兇中,肌膜和線粒體內(nèi)膜中的離子通道因其影響動作電位持續(xù)時間的能力而受到相當多的關注[8]。肌膜離子通道突變導致動作電位延長(即長QT綜合征),鈣通道/交換體激活導致心肌去極化延遲,繼而誘發(fā)心律失常。

    肌膜ATP敏感性鉀通道在心律失常中的作用

    新的證據(jù)表明,線粒體誘導心臟動作電位的非生理時空異質(zhì)性,使心臟容易發(fā)生再灌注性心律失常[9]。線粒體能量狀態(tài)對肌膜動作電位的影響在很大程度上是由肌膜中能量感應ATP敏感性鉀離子通道(sarcolemmal ATP sensitive K+channel,sarcKATP)介導的[10]。sarcKATP在誘發(fā)動作電位異質(zhì)性、導致心律失常中所起的作用已經(jīng)引起了大量的關注。心肌sarcKATP通道首次發(fā)現(xiàn)于20世紀80年代初,是由四個孔形成亞基和四個附屬亞基(磺酰脲類受體)組成的異型多聚體進而與ATP結合。sarcKATP通道受細胞內(nèi)ATP抑制,ADP、Pi、Mg和/或pH激活,在氧化應激條件下打開,產(chǎn)生內(nèi)向整流背景電流,通常在缺血前10 min內(nèi)觀察到sarcKATP通道,是心肌中離子通道密度最大的通道之一,肌膜中哪怕開放1%的通道總量,都能顯著縮短心臟動作電位時程。sarcKATP通道的開放可能是心肌組織的內(nèi)源性保護機制,ATP供應不足的通道開放信號降低鈣介導的心臟能量需求。隨著sarcKATP群體的開放,心臟動作電位時程縮短并減少鈣瞬變。鈣超載可導致壞死和凋亡細胞死亡,sarcKATP通道開放被認為是通過減少肌絲攣縮的程度和鈍化線粒體鈣超載來保護細胞。一些證據(jù)表明,在氧化應激中,功能性sarcKATP通道的表達對細胞生存至關重要[11-13]。首先,女性在14~17歲或運動訓練后sarcKATP蛋白表達增加與對缺血/再灌注損傷的保護相關;其次,sarcKATP通道群體的藥理阻斷增加了心肌缺血/再灌注時的細胞死亡,缺血期間的阻斷是導致?lián)p傷增加的關鍵時期;最后,sarcKATP通道成孔亞基的基因敲除導致動物嚴重不耐受運動,并顯示出對鈣超載的敏感性增強[14]。因此,sarcKATP通道開放在缺血期間減緩細胞死亡中具有信號轉導的生理作用。

    雖然sarcKATP通道的開放似乎可以保護缺血心肌細胞的活力,但整個器官鉀電導的增加易導致電功能障礙,在某些情況下可導致致命的心律失常。在如此高密度的肌膜通道中,sarcKATP通道的打開可以顯著縮短動作電位時程,如果通道打開足夠多,可以使膜電位非常接近鉀的平衡電位,從而使細胞不能興奮,這稱為“代謝匯”。代謝匯的存在通過影響心肌的有效不應期(effective refractory period,ERP)增強了心律失常的傾向,導致激發(fā)波長縮短(傳導速度和不應期的乘積)[15-16]。動作電位持續(xù)時間的病理異質(zhì)性增加了組織內(nèi)“耐火度的分散”,并促進了鉀再進入。sarcKATP通道的打開縮短了動作電位的持續(xù)時間,縮短了ERP。sarcKATP通道打開者和阻斷者分別降低和增加ERP。雖然用sarcKATP阻滯劑預防心律失常似乎是由于直接抑制了sarcKATP電流,但理論上sarcKATP阻滯劑也可以間接預防心律失常。

    心肌的代謝振蕩

    根據(jù)經(jīng)典化學滲透理論,線粒體通過將質(zhì)子泵出線粒體基質(zhì)產(chǎn)生質(zhì)子動力,并利用這個質(zhì)子電化學梯度釋放所需的能量,進而通過f1fo-ATP酶將ADP磷酸化為ATP。質(zhì)子的動力主要由線粒體膜電位(ΔΨm)構成,在被激活的線粒體中,膜電位的大小約為150 mV。研究發(fā)現(xiàn),在底物剝奪或ADP水平升高的代謝應激下,心肌細胞中觀察到格列本脲敏感電流振蕩[17-19]。振蕩的sarcKATP電流不受改變胞質(zhì)鈣濃度的影響。重要的是,擺動的sarcKATP電流直接影響心臟復極,其動作電位波形顯著不穩(wěn)定。sarcKATP電流的波動,以及因此而產(chǎn)生的動作電位持續(xù)時間,與線粒體的功能有著復雜的聯(lián)系。在許多心肌受氧化應激影響的研究中已經(jīng)觀察到sarcKATP電流隨著底物剝奪、ATP耗盡、局部產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species,ROS)和呼吸抑制而變化。線粒體功能障礙將迅速引發(fā)心肌舒縮功能障礙,并導致缺血心室組織的反常節(jié)段延長。

    線粒體離子通道在心律失常中的作用

    內(nèi)膜的能量離子通道被認為參與了線粒體功能障礙,可導致心律失常的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)膜負離子通道(IMAC)在線粒體負離子外排中發(fā)揮重要作用[20]。目前,對介導ΔΨm細胞崩潰因素的深入研究集中在線粒體產(chǎn)生ROS上。心肌局部ROS可引發(fā)ΔΨm的崩潰,而ROS清除劑則繼而阻止線粒體功能障礙。越來越多的證據(jù)表明,ΔΨm的崩潰可能是由超氧陰離子介導的,即通過一個被稱為“ROS誘導的ROS釋放”的過程,導致心肌細胞范圍內(nèi)的去極化。根據(jù)這一理論,單個線粒體水平產(chǎn)生的ROS可以刺激鄰近線粒體的超氧化物介導的去極化。線粒體網(wǎng)絡的這種時空行為提示,線粒體是排列在一個滲透基質(zhì)中發(fā)揮作用的。氧化應激條件下ROS的增加可以達到一個臨界水平,可觀察到細胞范圍內(nèi)的線粒體網(wǎng)絡ΔΨm振蕩(即“線粒體臨界”)。

    IMAC在影響ΔΨm方面的重要性愈來愈引起臨床研究者的重視,目前已經(jīng)在分離的心肌細胞中發(fā)現(xiàn)了多種不同的IMAC配體,其均可防止ΔΨm的丟失或者崩潰。使用激光閃光誘導線粒體ROS的局部爆發(fā),這導致ΔΨm細胞內(nèi)ROS產(chǎn)生和振蕩的全細胞增加。ΔΨm的可逆崩潰可以通過PK11195、4-氯安定或DIDS的加入來阻止,這三種不同的化合物之前都被證明可以阻斷IMAC的活性。尤為重要的是,通過鎖定IMAC來阻斷ΔΨm中的可逆崩潰可以停止動作電位持續(xù)振蕩,這表明鎖定IMAC可能通過阻止ROS誘導的ROS釋放來有效預防心律失常,即抑制IMAC可防止心律失常[21-22]。線粒體功能障礙還能夠破壞心肌細胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài),導致細胞內(nèi)Ca2+超載及心律失常。線粒體代謝障礙及功能異??纱龠M房顫的發(fā)生與維持,線粒體RNA相關房顫越來越受到重視。

    總結和展望

    在各種心臟性疾病中,線粒體代謝障礙引起的功能失調(diào)是非常常見的。與線粒體代謝障礙相關的ATP合成減少及活性氧生成增加,能夠從多方面破壞細胞的正常電活動及離子穩(wěn)態(tài)。心臟線粒體網(wǎng)絡已經(jīng)成為尋求減少心律失常策略的關鍵目標。作為細胞代謝的“樞紐”,在面對代謝壓力時保持線粒體的完整性將顯著改善細胞功能。對內(nèi)膜離子通道分子組成的深入理解,開發(fā)線粒體宿主藥物,以及減少ROS超載,對于保護ΔΨm和預防致命的室性心律失常具有重要意義。

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