化療藥物致周圍神經(jīng)損傷的神經(jīng)電生理分析：10例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉磊 劉慶 杜云蕙

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（1神經(jīng)內(nèi)科，2心內(nèi)科） 昆明市 650032

惡性腫瘤極大地危害人類的健康，并將成為新世紀(jì)人類的第一殺手。在我國由于城鎮(zhèn)化、工業(yè)化、老齡化進(jìn)程的加快，不良的生活方式和環(huán)境污染等因素的存在，惡性腫瘤發(fā)病率也是逐年呈遞增趨勢(shì)，該病已經(jīng)成為繼心腦血管疾病后的第二位死亡原因。目前對(duì)于惡性腫瘤的常見治療手段有手術(shù)治療、化學(xué)治療及放射治療。而化學(xué)治療是腫瘤治療的重要手段，但化療藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)損傷正常的組織和神經(jīng)，產(chǎn)生一系列的毒副作用?，F(xiàn)將因使用化療藥物導(dǎo)致周圍神經(jīng)損傷的10例患者的臨床及神經(jīng)電生理結(jié)果報(bào)道如下，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

病歷資料

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2020年8月至2021年2月因使用化療藥物治療后出現(xiàn)四肢麻木的患者10例到神經(jīng)電生理室就診，其中男性4例，女性6例，年齡37～76歲，病程2個(gè)月至10年。其中中乳腺癌術(shù)后10年，發(fā)現(xiàn)肝肺轉(zhuǎn)移4年，術(shù)后進(jìn)行多次化療者1例；乳腺癌肺轉(zhuǎn)移1例；乳腺癌術(shù)后1例；乳腺癌術(shù)前化療1例；肺癌術(shù)后4例；食道癌術(shù)后1例，甲狀腺癌+食管癌術(shù)后1例。10例患者中出現(xiàn)四肢麻木、刺痛伴有燒灼感7例，1例表現(xiàn)為右側(cè)上下肢麻木，1例雙下肢麻木，1例為雙上肢麻木。所有患者患病后都進(jìn)行過2次以上化學(xué)治療，其中4例在第2次化療后出現(xiàn)四肢麻木、疼痛、燒灼感等感覺異常癥狀，4例在第3次化療后出現(xiàn)癥狀，2例在第4次化療后出現(xiàn)癥狀。最短在接受第二個(gè)療程后就出現(xiàn)雙上肢或雙下肢麻木的癥狀，表現(xiàn)為手指指尖、手掌、足趾、足底的麻木感。最長的1例10年間反復(fù)進(jìn)行了多次化療，據(jù)患者回憶大約于第4個(gè)療程結(jié)束開始逐漸出現(xiàn)四肢麻木、刺痛、燒灼感等感覺異常癥狀，期間經(jīng)營養(yǎng)神經(jīng)藥物治療一段時(shí)間后稍有好轉(zhuǎn)，但又使用化療藥物后麻木等癥狀再次加重。所有患者的主要表現(xiàn)：四肢感覺異常，腱反射減弱或消失，運(yùn)動(dòng)功能無異常?；颊呤褂玫幕熕幬镉校鹤仙即肌⒖ㄣK、順鉑、替雷利珠單抗、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗等。根據(jù)化療患者的病情不同有不同的組合，如紫杉醇+卡鉑+替雷利珠單抗、替雷利珠單抗+紫杉醇+順鉑、紫杉醇、培美曲塞+卡鉑、替雷利珠單抗+多西他賽+順鉑等。10例患者均排除副腫瘤綜合征導(dǎo)致的周圍神經(jīng)損傷、糖尿病性周圍神經(jīng)病、酒精中毒后所致的周圍神經(jīng)損傷、腕管綜合征、肘管綜合征等相關(guān)疾病。

電生理檢查 采用美國尼高力EDX肌電/誘發(fā)電位儀進(jìn)行檢查，室溫25℃，患者皮膚溫度32℃左右，保持儀器接地良好。患者取仰臥位，安靜舒適，全身放松。分別對(duì)患者的雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛后神經(jīng)、腓神經(jīng)、股神經(jīng)、腋神經(jīng)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor conduction velocity,MCV）檢查，對(duì)雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛后神經(jīng)及腓腸神經(jīng)進(jìn)行感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory conduction velocity,SCV）檢查，雙正中神經(jīng)、雙脛神經(jīng)進(jìn)行F波檢查，四肢末端進(jìn)行交感神經(jīng)電反應(yīng)（sympathetic skin response,SSR）檢查。MCV是以超強(qiáng)刺激遠(yuǎn)端、近端兩點(diǎn)，在相對(duì)應(yīng)的遠(yuǎn)端肌肉上接收，用兩刺激點(diǎn)間的距離除以兩點(diǎn)間潛伏期差即得運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度值。SCV采用逆向法，用記錄電極與刺激點(diǎn)之間的距離除以潛伏期取得感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度值，分析其末端潛伏期、波幅及傳導(dǎo)速度，觀察周圍神經(jīng)損傷的情況。對(duì)雙正中神經(jīng)及雙脛神經(jīng)F波的潛伏期及出現(xiàn)率進(jìn)行觀察，觀察近端神經(jīng)或神經(jīng)根損傷的情況。對(duì)四肢末端進(jìn)行SSR檢查，了解自主神經(jīng)病變的情況。正常值參考湯曉芙所著《臨床肌電圖學(xué)》。

神經(jīng)電生理結(jié)果 10例患者中檢測(cè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)80條，末端潛伏期延長、傳導(dǎo)速度減慢或復(fù)合肌肉動(dòng)作電位降低17條（21.3%）。感覺神經(jīng)118條，末端潛伏期延長、傳導(dǎo)速度減慢或感覺神經(jīng)動(dòng)作電位降低76條（64.4%）。F波：10例患者的雙側(cè)正中神經(jīng)、雙側(cè)脛神經(jīng)近端神經(jīng)或神經(jīng)根損傷。SSR：10例患者的雙上下肢交感神經(jīng)功能均有損傷，其中雙下肢嚴(yán)重?fù)p傷的有2例。電生理檢查共同特征：(1)四肢多發(fā)性周圍神經(jīng)損傷（感覺纖維及運(yùn)動(dòng)纖維受累，以感覺纖維受累為主，脫髓鞘或/和軸索損傷）。(2)雙上下肢自主神經(jīng)功能均有損傷，以雙下肢損傷明顯。

討 論

目前，惡性腫瘤嚴(yán)重威脅著人們的身體健康?；熕幬镌趯?duì)抗惡性腫瘤的同時(shí)，其不良反應(yīng)也越來越受到人們的關(guān)注。但在以往的諸多不良反應(yīng)中，化療藥物導(dǎo)致的周圍神經(jīng)損傷卻較少引起重視。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，化療藥物的毒性作用可以導(dǎo)致神經(jīng)脫髓鞘或/和軸索變性。神經(jīng)傳導(dǎo)速度是化療藥物所致周圍神經(jīng)損傷診斷和評(píng)估的客觀指標(biāo)，目前是大家公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)［1-2］。本文中1例患者因患病時(shí)間長達(dá)10年，反復(fù)化療，次數(shù)較多，藥物使用種類也多，先后分別使用過長春新堿、紫杉醇、順鉑、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、吡咯替尼等，患者四肢麻木、疼痛、燒灼感等癥狀明顯持續(xù)時(shí)間較長，電生理表現(xiàn)為雙上下肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維及感覺神經(jīng)纖維損傷明顯，損傷范圍廣、程度重。發(fā)病時(shí)間短的患者，僅于化療2次后出現(xiàn)雙側(cè)手指尖及足趾麻木，電生理表現(xiàn)為周圍神經(jīng)感覺纖維受損的改變，而另外幾例患者雙上下肢周圍神經(jīng)運(yùn)動(dòng)纖維及感覺纖維同樣有不同程度的損傷。除了常規(guī)檢查MCV和SCV，可以發(fā)現(xiàn)患者有髓神經(jīng)大纖維有損傷外，我們還進(jìn)行了SSR檢查，結(jié)果4例患者的無髓小纖維同樣有損傷的改變，而且雙下肢損傷重于雙上肢，這表明無論化療時(shí)間的長短、次數(shù)的多少，化療藥物使用都會(huì)導(dǎo)致周圍神經(jīng)的大纖維和小纖維的損害。

大量的文獻(xiàn)與案例均可直接證明紫杉醇系藥物、鉑系藥物（如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑）與長春新堿系藥物均可誘發(fā)背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglia,DRG）的損傷，由于這些藥物不容易透過血腦屏障以及血-神經(jīng)屏障等神經(jīng)系統(tǒng)防御機(jī)制，故先破壞較為脆弱的DRG從而滲入其中并進(jìn)一步損傷周邊神經(jīng)，是目前學(xué)術(shù)界公認(rèn)的主流損傷機(jī)制［3-5］。2014年左右研究者們對(duì)三種藥物對(duì)于DRG的損傷機(jī)制做出了深入的研究，發(fā)現(xiàn)以上三類抗癌藥物對(duì)于DRG細(xì)胞的損傷機(jī)理主要是對(duì)于其各類離子通道蛋白的破壞。Geisslinger課題組針對(duì)2014年以前的抗癌藥物對(duì)DRG的損傷機(jī)制進(jìn)行深入研究綜述［6］，結(jié)果指出，該三種藥物均針對(duì)星形細(xì)胞、白細(xì)胞介素（IL-1β）、N-甲基天冬氨酸受體（NMDA）、腫瘤壞死因子（TNF-α）［7］、瞬時(shí)受體電位通道亞家族V（TRPV4）［8］與活性氧組分（ROS）產(chǎn)生顯著影響，可對(duì)DRG、星形細(xì)胞等細(xì)胞膜表面受體、離子通道以及其高爾基體等膜系統(tǒng)［9］的表面信號(hào)蛋白產(chǎn)生不可逆的損傷，從而抑制DRG中細(xì)胞膜離子通道、G蛋白偶聯(lián)受體、高爾基膜離子通道等的活性并破壞細(xì)胞內(nèi)外的電勢(shì)梯度或第二信使的傳遞能力等。此外，這些藥物還會(huì)破壞一些酶的特殊靶點(diǎn)，例如奧沙利鉑可以抑制草酸鈣螯合物的形成以破壞DRG的代謝過程，也可破壞鉀離子通道KCNK4［10］，使其膜內(nèi)電位紊亂，繼而誘發(fā)周圍神經(jīng)的疼痛等癥狀。而長春新堿以及紫杉醇均被證明對(duì)于5-羥色胺受體（亦即血清素受體，5-HT）具有損壞性，通過影響該靶點(diǎn)的正常工作引起谷氨酸、乙酰膽堿、γ-氨基丁酸等多種神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控紊亂，直接導(dǎo)致DRG的原發(fā)性損傷以及周邊神經(jīng)慢性損傷。而長春新堿還被證明對(duì)于5-HT的運(yùn)輸?shù)鞍滓簿哂幸欢ǖ膿p害性。而紫杉醇的神經(jīng)毒性最早受到關(guān)注，其損害機(jī)制也具有更深入的研究，一些學(xué)者證明了該類藥物還對(duì)鞘氨醇磷酸酯受體具有顯著的影響，破壞富集于神經(jīng)細(xì)胞表面的該類受體，從而影響神經(jīng)細(xì)胞的信號(hào)調(diào)控傳輸能力。還有一些課題組證明了紫杉醇類藥物也對(duì)CCL2-CCR2信號(hào)通路具有顯著影響［11］，可以誘發(fā)TRPV1、TRPA1等多類離子通道發(fā)生功能紊亂，引起神經(jīng)疼痛、畏熱畏寒［12］等癥狀。

從上文的歸納中我們可以分析總結(jié)得到2014年前學(xué)術(shù)界對(duì)DRG以及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的損傷機(jī)制，主要研究重點(diǎn)在于研究該三類抗癌藥物對(duì)于DRG等神經(jīng)元的表面離子通道以及與其相關(guān)的G蛋白偶聯(lián)受體的損害。大量實(shí)驗(yàn)可證實(shí)這些藥物對(duì)于鈉離子通道（TRPV）、鉀離子通道（KCNK4）以及鈣離子通道（Cav）等均有顯著的影響。由于原發(fā)性DRG損傷以及周圍神經(jīng)損傷等最顯著的癥狀是神經(jīng)疼痛，故這些機(jī)理被認(rèn)為是抗癌藥物神經(jīng)毒性的主要引發(fā)機(jī)制。近年來，一些研究人員基于抗癌藥物的基本設(shè)計(jì)原理提出了其他的損傷機(jī)制。McKeage等課題組［13-14］研究了紫杉醇以及奧沙利鉑對(duì)于DRG神經(jīng)元的細(xì)胞核影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在24 h內(nèi)DRG神經(jīng)元的核仁尺寸會(huì)出現(xiàn)顯著的減小，其顏色深度也會(huì)出現(xiàn)顯著的降低。在其實(shí)驗(yàn)測(cè)試的15～30 d內(nèi)DRG神經(jīng)元呈現(xiàn)出這種持續(xù)而顯著的變化，然而有趣的是，McKeage課題組發(fā)現(xiàn)當(dāng)采用紫杉醇與奧沙利鉑聯(lián)合治療時(shí)這一趨勢(shì)會(huì)出現(xiàn)明顯的緩解。Jamesdaniel課題組進(jìn)一步研究了奧沙利鉑引起這種核仁變化的內(nèi)在機(jī)制，他們認(rèn)為奧沙利鉑將會(huì)影響LIM區(qū)域轉(zhuǎn)錄因子（LMO4）的正常工作，從而影響相關(guān)DNA的轉(zhuǎn)錄等生理代謝過程，繼而損傷核仁［15］。2017年McKeage課題組進(jìn)一步對(duì)該現(xiàn)象進(jìn)行闡述，并將其命名為類衰老過程。他們將研究從核仁衰變推進(jìn)到該過程對(duì)神經(jīng)元的離子傳導(dǎo)能力的影響，以提出確切的數(shù)學(xué)模型對(duì)其描述，全面描述了鉑類藥物對(duì)神經(jīng)元的損傷過程［16］。一些課題組對(duì)于這一機(jī)制也進(jìn)行了跟蹤研究報(bào)道，極大地充實(shí)了這一機(jī)制的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)［17］。Perego課題組也對(duì)鉑系藥物的抗癌以及細(xì)胞損傷機(jī)制進(jìn)行研究，從鉑系藥物跨膜運(yùn)輸、核膜穿透、DNA加合物形成、免疫應(yīng)激敏感性等過程進(jìn)行闡發(fā)，從一定程度上也說明了組織細(xì)胞受到其影響和破壞的機(jī)制［18］。還有一些研究者認(rèn)為順鉑、紫杉醇等藥物對(duì)于細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶等酶及功能蛋白具有顯著的影響，Tredici課題組證明了這些藥物將會(huì)損傷蛋白激酶B（AKT）以及肌動(dòng)蛋白等活性蛋白，從而破壞細(xì)胞內(nèi)正常生理代謝過程，誘發(fā)上述的類衰老現(xiàn)象，從而引起DRG等神經(jīng)元的功能紊亂以及不正常凋亡［19］。Valdez課題組對(duì)長春新堿的神經(jīng)毒性機(jī)制進(jìn)行了研究，他們認(rèn)為長春新堿將會(huì)對(duì)TDP43A315T和SOD1G93A產(chǎn)生顯著影響，引起顯著的超氧化物歧化酶以及DNA結(jié)合蛋白的變異，該結(jié)構(gòu)也對(duì)以上核仁損傷現(xiàn)象的引發(fā)機(jī)制進(jìn)行了補(bǔ)充與進(jìn)一步說明［20］。也有一些研究者認(rèn)為由抗癌藥物引起的pH值等外部環(huán)境因素改變會(huì)對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生影響，誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?1］。

隨著對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)更為深入的了解，一些研究者認(rèn)為，抗癌藥物的損傷不止在于其對(duì)DRG細(xì)胞的單一損傷。這些藥物對(duì)于雪旺細(xì)胞、軸索等神經(jīng)系統(tǒng)重要組成部分的破壞也同樣不容小覷。雪旺細(xì)胞（schwann cell）為所包裹的有髓神經(jīng)纖維提供營養(yǎng)，維持其營養(yǎng)供給，提供必要的支持和保護(hù)等。若雪旺細(xì)胞受到損傷，則神經(jīng)纖維也將受到破壞，誘發(fā)神經(jīng)疼痛等癥狀。Imai等［22］進(jìn)行了紫杉醇以及鉑系藥物對(duì)雪旺細(xì)胞的損傷研究，發(fā)現(xiàn)紫杉醇、順鉑、奧沙利鉑等藥物均在48 h內(nèi)顯現(xiàn)出顯著的損傷，其中紫杉醇的損傷效果更為強(qiáng)烈，故雪旺細(xì)胞也是抗癌藥物損傷DRG甚至周圍神經(jīng)系統(tǒng)的潛在位點(diǎn)之一。此外，還有一些課題組證明了其對(duì)于軸索［23］等神經(jīng)生理結(jié)構(gòu)也存在損傷。

綜上所述，抗癌藥物對(duì)周圍神經(jīng)系統(tǒng)造成的損傷基本都是由DRG原發(fā)性損傷所導(dǎo)致的，目前大量的臨床病例均可證明DRG損傷與抗癌藥物引起的神經(jīng)炎癥的必然聯(lián)系，這為對(duì)其治療緩解提供了一些良好的策略與思路。目前認(rèn)為對(duì)于DRG的破壞機(jī)制主要集中于兩大方面，一是對(duì)于DRG神經(jīng)元自身的破壞，這類損傷主要是對(duì)DRG神經(jīng)元的離子通道蛋白如KCNK4、TRPV1、TRPA1、Cav等的損傷，也可能對(duì)于5-HT等G蛋白偶聯(lián)受體產(chǎn)生損壞，還有可能對(duì)AKT、超氧化物歧化酶1等起到級(jí)聯(lián)作用的激酶或蛋白因子進(jìn)行結(jié)構(gòu)破壞，或直接破壞DNA結(jié)合蛋白等結(jié)構(gòu)對(duì)其核仁進(jìn)行損傷。另一種研究思路認(rèn)為其原發(fā)性損傷主要針對(duì)雪旺細(xì)胞等外部神經(jīng)系統(tǒng)生理結(jié)構(gòu)，進(jìn)而破壞DRG以及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。兩類損傷均有充分的臨床證據(jù)佐證，目前暫時(shí)無法確定哪一種是神經(jīng)系統(tǒng)的主要損傷機(jī)制。

國內(nèi)外相似的研究發(fā)現(xiàn)化療藥物誘導(dǎo)周圍神經(jīng)損傷的特點(diǎn)呈藥物相關(guān)性、多發(fā)性、對(duì)稱性的周圍神經(jīng)損傷，運(yùn)動(dòng)纖維和感覺纖維均可受累，但以感覺纖維受累為主。我院在半年時(shí)間有10例因化療治療后導(dǎo)致周圍神經(jīng)損傷的患者，應(yīng)引起高度重視。國內(nèi)學(xué)者解麗等［24］認(rèn)為臨床對(duì)化療藥物誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)損傷目前尚無有效藥物治療。本組患者例數(shù)尚少，希望可以和胸外科、乳腺科和腫瘤科等相關(guān)科室合作，運(yùn)用神經(jīng)電生理檢查對(duì)周圍神經(jīng)病變的電生理改變進(jìn)行評(píng)估，早期監(jiān)測(cè)患者的周圍神經(jīng)情況，早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)化療藥物對(duì)周圍神經(jīng)產(chǎn)生毒性反應(yīng)，減少藥物對(duì)患者的副作用，減輕患者的痛苦，可以提高患者的生活質(zhì)量。