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    早發(fā)性皮質(zhì)下血管性認(rèn)知損害

    2018-01-30 14:22:08糜建華李焰生
    關(guān)鍵詞:發(fā)性額葉白質(zhì)

    糜建華,李焰生,徐 群

    1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院南院神經(jīng)內(nèi)科,上海 201112

    2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,上海 200127

    皮質(zhì)下血管性認(rèn)知損害(subcortical vascular cognitive impairment,SVCI)由顱內(nèi)廣泛性小血管?。╯mall vascular disease,SVD)引起,其影像學(xué)特征包括腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變和微出血等[1]。盡管SVCI已成為近年來的研究熱點(diǎn),但與阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD) 和 額 顳 癡呆(frontotemporal dementia,F(xiàn)TD)相比,對于其導(dǎo)致早發(fā)性癡呆(early-onset dementia,EOD)的關(guān)注及研究仍很少。

    EOD是65歲以前發(fā)病的認(rèn)知障礙,其在45~65歲人群中的發(fā)病率為67/100 000~81/100 000,并且每年每100 000人中新增8.3~11.5例EOD患者[2]。EOD患者占所有癡呆患者的比例在各個(gè)國家有所差異,在西班牙為10.3%,在英國和日本為28%~29%,在巴西則高達(dá)46.6%[3-4]。這些在所有癡呆患者中占相當(dāng)高比例的EOD患者往往正處于人生中最具生產(chǎn)力的階段,必須持續(xù)工作以贍養(yǎng)家庭,因此EOD對于個(gè)人、家庭和社會(huì)的影響較晚發(fā)性癡呆(lateonset dementia,LOD)更為深遠(yuǎn)。在臨床實(shí)踐中,雖然早已認(rèn)識(shí)到認(rèn)知障礙會(huì)給65歲以下人群帶來重大影響,但目前的大多數(shù)研究仍集中于LOD[2]。

    研究表明,EOD最常見的2大病因?yàn)锳D和血管性癡呆(vascular dementia,VaD)[5],一些研究甚至發(fā)現(xiàn)VaD才是導(dǎo)致EOD的最主要病因[6]。SVCI是VaD的一種主要亞型,但目前對早發(fā)性SVCI的關(guān)注度不夠,相關(guān)研究也很少,因此本文對早發(fā)性SVCI的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、臨床及影像學(xué)特征、鑒別診斷和治療進(jìn)行綜述,以期提高臨床醫(yī)師對早發(fā)性SVCI的認(rèn)識(shí)。

    1 早發(fā)性SVCI流行病學(xué)

    既往研究發(fā)現(xiàn),早發(fā)性AD占所有AD的5.5%[7],而早發(fā)性FTD在FTD中所占比例高達(dá)60%[8]。目前對早發(fā)性SVCI的關(guān)注較少,而針對早發(fā)性SVCI患病率的流行病學(xué)研究則更少。2016年JANG等[9]的研究納入142例SVCI患者,其中早發(fā)性SVCI患者占21.1%(30例),顯示早發(fā)性SVCI患病率介于早發(fā)性AD與早發(fā)性FTD之間,但這一結(jié)果仍待更多大樣本流行病學(xué)研究的證實(shí)。

    2 早發(fā)性SVCI危險(xiǎn)因素

    2.1 早發(fā)性SVCI的非遺傳性危險(xiǎn)因素

    研究證實(shí),雖然大多數(shù)常染色體顯性遺傳性癡呆患者的發(fā)病年齡早于65歲,但這部分患者只占EOD患者的極少部分。絕大多數(shù)EOD是散發(fā)性的[10],而非遺傳性危險(xiǎn)因素在EOD的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。

    SVCI由顱內(nèi)廣泛性SVD引起。散發(fā)性SVD的已知危險(xiǎn)因素包括年齡、高血壓、高脂血癥、高體質(zhì)量指數(shù)、高濃度空腹血糖、吸煙、淀粉樣變性、炎癥和免疫介導(dǎo)以及靜脈膠原化等[11]。既往研究認(rèn)為,高血壓是SVD最主要的血管危險(xiǎn)因素,升高的血壓不僅會(huì)明顯損害缺血性腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的完整性,也會(huì)損害外表看似正常的白質(zhì),從而引起認(rèn)知功能下降及一系列臨床結(jié)局[12]。高血壓對SVD的影響呈時(shí)間依賴性。研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)高血壓的發(fā)病時(shí)間較癡呆提早10年以上時(shí),罹患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加;而在癡呆發(fā)生前10年內(nèi)發(fā)病的高血壓對認(rèn)知功能下降無明顯影響[13]。因此,中年人罹患高血壓會(huì)引發(fā)SVD,但對早發(fā)性SVCI的影響可能是有限的;并且,高膽固醇血癥和糖尿病對認(rèn)知功能的影響亦是如此,罹患高膽固醇血癥和糖尿病的中年患者的癡呆風(fēng)險(xiǎn)無顯著增加。由此可見,早發(fā)性SVCI人群的血管危險(xiǎn)因素相對少見[14],而腦血管疾病的危險(xiǎn)因素可能需要?dú)v經(jīng)較長時(shí)間才能有所影響。

    另有研究發(fā)現(xiàn),教育對EOD有顯著影響,在控制所有其他的相關(guān)危險(xiǎn)因素后,教育年限每增加1年,EOD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)下降13%;當(dāng)教育年限較少且從事的主要終身職業(yè)的復(fù)雜程度較低時(shí),EOD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加更為顯著,而復(fù)雜程度較高的職業(yè)可以降低EOD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[15]。

    總之,非遺傳性危險(xiǎn)因素在EOD的發(fā)病中具有一定的作用,但是與晚發(fā)性SVCI或早發(fā)性AD相比,這些因素在早發(fā)性SVCI發(fā)病中的相對重要性及其引發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制可能有所不同。目前仍未闡明引發(fā)超早期癡呆癥狀的最主要原因,因此有待繼續(xù)研究。

    2.2 早發(fā)性SVCI遺傳因素

    2.2.1 單基因疾病的致病基因

    在神經(jīng)退行性疾病中,EOD更可能由遺傳因素所致,而尋找散發(fā)性SVD致病基因的最簡單且有效的途徑是對單基因疾病進(jìn)行研究。目前明確可知有7種單基因疾病可導(dǎo)致散發(fā)性SVD,包括常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)、 常 染 色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦?。╟erebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CARASIL)、Ⅳ型膠原基因突變(包括腦橋常染色體顯性遺傳性微血管病伴白質(zhì)腦?。?、視網(wǎng)膜血管病伴白質(zhì)腦病、法布里病、遺傳性腦出血合并淀粉樣變性以及叉頭框C1基因突變[16]。雖然這些遺傳性腦SVD的病機(jī)不同,但腦SVD可顯著影響皮質(zhì)下癡呆的發(fā)病,其中CADASIL是最常見的單基因型腦SVD。在65歲以下的患者中,2%的腔隙性腦梗死和白質(zhì)病變是由CADASIL所引起,其致病基因是位于19p13.1號(hào)染色體上的Notch3基因,目前已發(fā)現(xiàn)>150個(gè)基因突變[17]。一項(xiàng)研究調(diào)查了1 350例腔隙性腦梗死患者和3 670例缺血性腦卒中合并白質(zhì)病變患者4種常見的Notch3基因單核苷酸多態(tài)性對SVD的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)常見的Notch3基因突變與散發(fā)性SVD無顯著相關(guān)性[18]。有關(guān)其他發(fā)病率更低的單基因疾病的致病基因與SVD的相關(guān)性,目前尚缺乏較大樣本量的研究,但推測其相關(guān)性可能被低估[19]。這些單基因疾病對于早發(fā)性SVD的發(fā)病可能具有更重要的影響,有待進(jìn)一步研究。

    2.2.2 載 脂 蛋 白 E(apolipoprotein E,ApoE)基因

    除單基因疾病的致病基因以外,早發(fā)性SVCI基因研究的熱點(diǎn)還包括ApoE基因。研究表明,ApoEε4基因與淀粉樣蛋白增多以及皮質(zhì)變薄和認(rèn)知功能下降速度加快有關(guān),而ApoEε2基因則與淀粉樣蛋白減少以及皮質(zhì)變薄和認(rèn)知功能下降速度減緩有關(guān)[20]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),晚發(fā)性AD患者的發(fā)病年齡與ApoEε4基因存在顯著相關(guān)性[21],而ApoE基因與SVCI發(fā)病年齡的相關(guān)性則尚不可知。RYU等[22]的研究納入61例SVCI患者(其中42例為腦白質(zhì)病變型,19例為腔隙性腦梗死型)、112例AD患者(其中16例為早發(fā)性AD,96例為晚發(fā)性AD)以及年齡、性別和教育程度與患者相匹配的284例正常對照者,對所有患者均進(jìn)行ApoE基因多態(tài)性檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與正常對照者相比,SVCI患者3個(gè)ApoE等位基因(ε2、ε3和ε4)所占比例均無明顯升高,即使按腦白質(zhì)病變型和腔隙性腦梗死型分別進(jìn)行分析,也未見顯著差異;線性回歸分析發(fā)現(xiàn)ApoEε4基因僅在晚發(fā)性AD患者中與發(fā)病年齡較早呈顯著相關(guān)性,而ApoEε2基因和ApoEε3基因與3組的發(fā)病年齡均無顯著相關(guān)性[22]。因此,該研究認(rèn)為ApoE基因多態(tài)性與SVCI發(fā)病年齡無顯著關(guān)聯(lián)[22]。另一項(xiàng)研究納入72例SVCI患者(其中19例為ApoEε4基因型,42例為ApoEε3基因型,11例為ApoEε2基因型);隨訪3年后,發(fā)現(xiàn)ApoE ε2基因?qū)VCI患者的認(rèn)知功能具有保護(hù)作用,但是ApoEε2基因的保護(hù)作用是否足以影響SVCI的發(fā)病年齡,仍有待進(jìn)一步研究[23]。

    散發(fā)性SVD或許是由更為復(fù)雜的遺傳方式所導(dǎo)致,這一推測可能更為合理。多個(gè)小的遺傳變異因素的疊加可能更易誘發(fā)疾病。此外,許多危險(xiǎn)因素如高血壓、血脂異常和吸煙習(xí)慣等,部分也是由基因決定的,從而使臨床情況更得更為復(fù)雜[24]。

    3 SVCI的臨床及影像學(xué)特征

    在大多數(shù)的神經(jīng)退行性疾病中,發(fā)病年齡決定了臨床及影像學(xué)特征。既往研究表明,AD和FTD的早發(fā)性與晚發(fā)性患者之間的病變特征、皮質(zhì)萎縮形式以及認(rèn)知功能變化均存在差異[25-26]。然而,有關(guān)早發(fā)性與晚發(fā)性SVCI患者的臨床及影像學(xué)特征的比較研究則極少。

    3.1 SVCI的影像學(xué)特征

    2016年JANG等[9]的研究納入30例早發(fā)性SVCI患者和112例晚發(fā)性SVCI患者,對2組患者進(jìn)行腦磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)和正電子發(fā)射體層成像(positron emission tomography,PET)檢查以及基因檢查,比較2組患者的病變負(fù)擔(dān)(包括SVD和淀粉樣變性)和腦內(nèi)結(jié)構(gòu)(如大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)、皮質(zhì)厚度和海馬體積等)的變化情況;研究發(fā)現(xiàn),早發(fā)性和晚發(fā)性SVCI患者的病變負(fù)擔(dān)不同,早發(fā)性SVCI患者具有更重的SVD負(fù)擔(dān),且更有可能表現(xiàn)為單純的SVD病變,而晚發(fā)性SVCI患者的淀粉樣變性更為嚴(yán)重,且更有可能是混合性病變。這一研究結(jié)果與既往研究的結(jié)果一致,即年齡是混合性癡呆的高危預(yù)測因素,淀粉樣蛋白的沉積隨著年齡的增長而不斷增加[27]。該研究還發(fā)現(xiàn),早發(fā)性和晚發(fā)性SVCI患者的ApoE ε4基因攜帶率無顯著差異,由此支持年齡可能影響晚發(fā)性SVCI患者淀粉樣蛋白高負(fù)荷的結(jié)論;早發(fā)性SVCI患者的癥狀性腦卒中以及肥胖的發(fā)病率更高,且多發(fā)性腔隙性腦梗死的數(shù)量較晚發(fā)性SVCI患者明顯增多[9]。由此推測,早發(fā)性SVCI患者必須累積更加廣泛的血管負(fù)擔(dān)才能引發(fā)一定程度的認(rèn)知障礙,這與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能儲(chǔ)備假說相一致,即功能儲(chǔ)備較好的年輕患者如果要發(fā)生同樣嚴(yán)重的認(rèn)知障礙,則需要具備更為嚴(yán)重的病變負(fù)擔(dān)[25]。JANG等[9]的研究還發(fā)現(xiàn),早發(fā)性與晚發(fā)性SVCI患者腦內(nèi)結(jié)構(gòu)的變化存在差異,其中早發(fā)性SVCI患者大腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的破壞更為廣泛,這可能與更多的腔隙灶有關(guān)。推測其原因,可能是腔隙灶通常位于額葉深部的白質(zhì)或基底節(jié),侵入前額葉皮質(zhì)下環(huán)路,從而導(dǎo)致額葉結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中斷[28]。反之,晚發(fā)性SVCI患者的皮質(zhì)(尤其是顳葉皮質(zhì))更薄、海馬體積更小,這些都可能與淀粉樣蛋白負(fù)荷增加有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)與既往研究的結(jié)果一致,即淀粉樣蛋白負(fù)荷較重的患者,其大腦顳葉和海馬的萎縮也更為嚴(yán)重[29]。

    3.2 SVCI的臨床特征

    2016年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),雖然早發(fā)性與晚發(fā)性SVCI患者的總體認(rèn)知功能和記憶功能無顯著差異,但早發(fā)性SVCI患者的額葉執(zhí)行功能更差,2者的認(rèn)知損害特征也不同[9]。研究表明,腔隙灶的數(shù)量可以影響記憶和額葉執(zhí)行功能,但淀粉樣蛋白負(fù)荷僅影響記憶功能[10]。因此,早發(fā)性SVCI患者更為嚴(yán)重的額葉執(zhí)行功能障礙可能是由上述病變差異所致,早發(fā)性SVCI患者更多的腔隙灶數(shù)量可導(dǎo)致額葉結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)破壞以及額葉執(zhí)行功能障礙。此外,既往研究發(fā)現(xiàn)腔隙灶數(shù)量與額葉功能障礙有關(guān),但與腔隙灶的位置無關(guān)[28]。SVD可中斷前額葉皮質(zhì)下環(huán)路,使背外側(cè)前額葉與皮質(zhì)下區(qū)域失去連接,從而導(dǎo)致執(zhí)行功能障礙[29]。因此,早發(fā)性SVCI患者的SVD負(fù)擔(dān)更大,可引發(fā)額葉執(zhí)行功能障礙。然而,有研究發(fā)現(xiàn)早發(fā)性與晚發(fā)性SVCI患者的記憶功能無顯著差異[9],推測可能是由于晚發(fā)性SVCI患者更重的淀粉樣蛋白負(fù)荷雖足以引發(fā)皮質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變,但不足以導(dǎo)致認(rèn)知特征出現(xiàn)差異。其他可能的原因包括早發(fā)性與晚發(fā)性SVCI患者疾病負(fù)擔(dān)的差異對記憶功能的影響相似,既往研究也證實(shí)SVD對記憶和額葉執(zhí)行功能均有不良影響[30]。

    4 SVCI的鑒別診斷

    一項(xiàng)研究納入2005—2007年3個(gè)醫(yī)學(xué)中心的3 473例患者,其中811例(23.4%)為EOD患者;在EOD的病因中,AD占22.3%、VaD占15.9%、FTD占9.7%、酒精相關(guān)性癡呆占9.4%、外傷性腦損傷占3.8%、亨廷頓病占3%[5],而后4種病因在EOD中所占比例顯著高于在LOD中所占比例。研究早發(fā)性SVCI的主要挑戰(zhàn)之一就是要與2種主要的EOD(即早發(fā)性AD和早發(fā)性FTD)進(jìn)行鑒別。

    4.1 早發(fā)性SVCI與早發(fā)性AD的鑒別

    從AD的病因來看,主要病因是位于第14號(hào)染色體上的早老素1(presenilin 1,PSEN1)基因發(fā)生突變,該基因突變也可能涉及第21號(hào)染色體上淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)基因編碼的淀粉樣β前體蛋白[7]。晚發(fā)性AD患者中僅6%為非遺忘型,而早發(fā)性AD患者中有1/3為非遺忘型。非遺忘型以視空間和語言障礙為主要表現(xiàn)。早發(fā)性AD患者的頂葉皮質(zhì)在早期即可出現(xiàn)新皮質(zhì)神經(jīng)斑塊而表現(xiàn)為視知覺障礙,這與晚發(fā)性AD患者典型的緩慢進(jìn)展的記憶損害有所不同[5]。早發(fā)性AD的進(jìn)展較晚發(fā)性AD更為迅速,且皮質(zhì)功能損害、皮質(zhì)萎縮和代謝障礙也更為嚴(yán)重[31]。新的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)了新的生物標(biāo)志物在早期診斷中的重要性[32]。目前采用的3種腦脊液生物標(biāo)志物包括Aβ42減少、總Tau蛋白增加以及磷酸化Tau蛋白增加。HANSSON等[33]報(bào)道,總Tau蛋白結(jié)合Aβ42診斷癡呆前AD的敏感度高達(dá)95%,特異度高達(dá)83%。BATEMAN等[34]發(fā)現(xiàn),腦脊液Aβ42濃度在首次癥狀出現(xiàn)前25年已有所下降,而Tau蛋白濃度在首次癥狀出現(xiàn)前15年即可開始增加。近年來,隨著分子成像技術(shù)的迅速發(fā)展,淀粉樣蛋白標(biāo)志物11C-匹茲堡復(fù)合物B(Pittsburgh compound-B,PIB) 和 [18F]AV-45標(biāo)志物可顯示淀粉樣斑塊,[18F]-FDDNP可顯示神經(jīng)纖維退化和淀粉樣斑塊。在AD癥狀出現(xiàn)前15年即可發(fā)現(xiàn)11C-PIB攝取增加[35]。由于SVCI的臨床病程緩慢且呈進(jìn)行性加重,因此單憑臨床病程無法與AD相鑒別。隨著生物標(biāo)志物和分子影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,可提高早發(fā)性AD診斷的精準(zhǔn)度。

    4.2 早發(fā)性SVCI與早發(fā)性FTD的鑒別

    早發(fā)性FTD是EOD的第3大病因[5]。早發(fā)性FTD通常在45~60歲發(fā)病,40%的患者有家族史,其中1/2為常染色體隱性遺傳,且家系內(nèi)的臨床表現(xiàn)多樣;主要病因是第17號(hào)染色體上Tau基因發(fā)生突變[36];以行為障礙、人格改變以及失去同情心和動(dòng)力為主要臨床表現(xiàn);典型的影像學(xué)特征表現(xiàn)為非對稱性額顳葉萎縮。早發(fā)性FTD在臨床上主要有3種表現(xiàn)形式:行為變異型 FTD(behavioral variant FTD,bvFTD)、原發(fā)性進(jìn)行性非流利性失語(progressive nonfluent aphasia,PNFA)和語義性癡呆(semantic dementia,SD)。早發(fā)性FTD中以bvFTD最為常見,而晚發(fā)性FTD中以PNFA最為常見。早發(fā)性FTD患者的認(rèn)知功能損害更為嚴(yán)重,失去計(jì)劃和判斷能力可能導(dǎo)致患者在早期即放棄工作[25]。雖然目前不能通過病理診斷以確診FTD,但早發(fā)性SVCI與早發(fā)性FTD的臨床及影像學(xué)特征仍為鑒別診斷提供了依據(jù)。

    4.3 早發(fā)性SVCI與其他變性疾病的鑒別

    早發(fā)性SVCI應(yīng)與少見的路易體癡呆、亨廷頓病、皮質(zhì)基底節(jié)變性、朊蛋白病等進(jìn)行鑒別。此外,在診斷EOD時(shí),還應(yīng)排除酒精相關(guān)性癡呆、感染性疾病(如獲得性免疫缺陷綜合征和梅毒等)、炎癥、自身免疫性疾?。ㄈ缍喟l(fā)性硬化、干燥綜合征、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎和邊緣性腦炎等)以及代謝性疾?。ㄈ绺味?fàn)詈俗冃?、神?jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥等)[35]。

    5 早發(fā)性SVCI的治療

    由于目前尚未闡明早發(fā)性SVCI的病因及發(fā)病機(jī)制,因此缺乏特異性的靶向治療藥物。當(dāng)前采用的治療方法包括認(rèn)知訓(xùn)練、控制危險(xiǎn)因素(如控制高血壓等)以及對癥治療(如使用膽堿酯酶抑制劑等)。期待在不久的將來,能夠成功研發(fā)新的針對腦小血管的靶向藥物,從而為早發(fā)性SVCI患者提供更為合適的治療。

    6 結(jié)論及展望

    發(fā)病年齡可能是導(dǎo)致神經(jīng)退行性變性認(rèn)知障礙患者的臨床表現(xiàn)和疾病進(jìn)展存在差異的因素之一。當(dāng)前,EOD的研究熱點(diǎn)集中于AD和FTD。雖然SVCI是VaD的主要亞型之一,但對于早發(fā)性SVCI的關(guān)注和認(rèn)識(shí)卻極為有限。早發(fā)性SVCI患者的認(rèn)知損害可能受到多方面因素的影響,包括非遺傳性和遺傳性因素。早發(fā)性與晚發(fā)性SVCI的臨床及影像學(xué)特征存在差異,且疾病負(fù)擔(dān)、大腦結(jié)構(gòu)改變及認(rèn)知特征亦存在差異。今后,應(yīng)進(jìn)一步開展有關(guān)早發(fā)性SVCI的研究以探尋導(dǎo)致早發(fā)性SVCI患者認(rèn)知損害的新線索,以期提高此類EOD患者的生活質(zhì)量,從而減輕疾病對個(gè)人、家庭及社會(huì)帶來的負(fù)擔(dān)。

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