2017《血管性認(rèn)知損害分類共識(shí)研究》解讀

黃鈺媛，郭起浩

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200040

2. 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院老年病科，上海 200233

英國布里斯托大學(xué)（University of Bristol）Southmead Hospital的SKROBO教授通過組建專家共識(shí)研究小組，撰寫了《血管性認(rèn)知損害分類共識(shí)研究（Vascular Impairment of Cognition Classification Consensus Study，VICCCS）》[1]，并于2017年6月發(fā)表于Alzheimer & Dementia雜志。筆者（郭起浩）作為這一項(xiàng)目的成員之一，全程參與了VICCCS的形成與結(jié)論確立過程。本文旨在對(duì)VICCCS的要點(diǎn)與創(chuàng)新點(diǎn)進(jìn)行解讀，以供同道學(xué)習(xí)和參考。

1 制訂VICCCS的背景與目的

由微梗死、腔隙性腦梗死、腦栓塞或血栓形成所致的大范圍腦梗死和腦白質(zhì)病變等腦血管疾病與認(rèn)知功能下降密切相關(guān)[1]，其危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病、吸煙、心房顫動(dòng)、年齡較大、高膽固醇血癥以及載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因和亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetra-hydrofolate reductase，MTHFR）基因突變[2]。HACHINSKI等[3]提出術(shù)語“多發(fā)梗死性癡呆”，旨在厘清異質(zhì)性腦血管疾?。╟erebrovascular disease，CVD）與病變所致認(rèn)知功能損害在臨床表現(xiàn)和病因方面的復(fù)雜性，后續(xù)又有學(xué)者陸續(xù)提出包括血管性癡呆（vascular dementia，VaD）、血管性認(rèn)知損害（vascular cognitive impairment，VCI）、 皮 質(zhì) 下（ 缺 血性）VaD和血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive disorder，VCD）在內(nèi)的各種概念[4-7]，并由此制訂出不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)和指南，從而導(dǎo)致文獻(xiàn)中對(duì)于患病率和臨床表現(xiàn)的描述存在差異。VaD被描述為VCI發(fā)展進(jìn)程中的嚴(yán)重類型，很可能是繼阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）之后導(dǎo)致癡呆的第2位常見病因。然而，高收入國家的癡呆發(fā)病率正呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，這在一定程度上與CVD治療的進(jìn)步有關(guān)[8]。CVD常參與多種類型癡呆的發(fā)病，并可作為AD治療的靶點(diǎn)且已取得一定的療效，但仍需進(jìn)一步研究CVD與AD的潛在關(guān)聯(lián)。然而，VaD的病因及相關(guān)治療研究的數(shù)量相較于AD還很有限，這是由于AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)已達(dá)成共識(shí)且較為完善，因此獲得了相對(duì)更多的研究基金的資助。

由于VCI和VaD診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)的缺如阻礙了研究數(shù)據(jù)的分享和比較，因此只能開展小范圍的研究。制訂VICCCS的目的是期望在血管性病變導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的概念方面達(dá)成更加廣泛的共識(shí)，從而為臨床診斷和研究提供便捷，其目標(biāo)是制訂一組可以在該領(lǐng)域獲得廣泛認(rèn)可及應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)以支持未來的研究。通過全球27個(gè)國家122名參與專家（81%為學(xué)術(shù)研究人員）的協(xié)作努力，成功制訂了VICCCS并已公開發(fā)布。

2 VICCCS制訂的方法

既往在制訂專家共識(shí)時(shí)，大多是基于學(xué)術(shù)會(huì)議、報(bào)告會(huì)、研討會(huì)上相對(duì)小范圍內(nèi)的專家意見；而在制訂VICCCS時(shí)，納入了跨學(xué)科的專家。參與制訂VICCCS的專家通過對(duì)Medline數(shù)據(jù)庫中截至2010年8月31日發(fā)表的有關(guān)VaD/VCI概念或診斷的文獻(xiàn)進(jìn)行無偏倚回顧，從而對(duì)多學(xué)科專家的相關(guān)認(rèn)識(shí)進(jìn)行總結(jié)。英國腦卒中醫(yī)師協(xié)會(huì)（The British Association of Stroke Physicians）、阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)計(jì)劃（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative，ADNI） 和 歐洲阿爾茨海默病聯(lián)盟（European Alzheimer's Disease Consortium，EADC）等多個(gè)相關(guān)的研究組織也受邀共同參與制訂VICCCS。

在制訂VICCCS時(shí)，主要采用德爾菲法，該方法通過采用迭代結(jié)構(gòu)的研究過程及一系列問卷，對(duì)問題進(jìn)行逐步精煉和細(xì)化，繼而在參與專家中達(dá)成共識(shí)。只有1位獨(dú)立仲裁人（即SKROBOT教授，其不親自參與調(diào)查）能夠獲得參與專家的身份信息。對(duì)參與專家進(jìn)行匿名，可以促使整個(gè)研究期間專家的觀點(diǎn)得以自由表達(dá)。在每一輪調(diào)查后，對(duì)答復(fù)的結(jié)構(gòu)化反饋決定了后續(xù)問題的性質(zhì)，從而使專家共識(shí)研究小組的判斷能夠得到無偏倚地推進(jìn)，而這在面對(duì)面的討論中是難以實(shí)現(xiàn)的。為了在多輪調(diào)查中不斷精煉和細(xì)化問題，VICCCS專家共識(shí)研究小組認(rèn)為，如果支持率達(dá)67%，即代表達(dá)成共識(shí)。在制訂VICCCS期間，共開展了6輪基于互聯(lián)網(wǎng)的調(diào)查，每一輪調(diào)查約歷時(shí)2個(gè)月。最初的2輪調(diào)查主要是對(duì)已發(fā)表的標(biāo)準(zhǔn)及其實(shí)用性和不足征求相關(guān)意見，剩余4輪調(diào)查的重點(diǎn)則在于解決不足以及進(jìn)行術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)化。

3 VICCCS的制訂過程及結(jié)果

3.1 第1～2輪調(diào)查：嚴(yán)格評(píng)價(jià)現(xiàn)有概念和標(biāo)準(zhǔn)

第1輪調(diào)查針對(duì)最重要的問題征詢參與專家的意見，對(duì)現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)和指南的應(yīng)用范圍進(jìn)行評(píng)估。參與專家將調(diào)查文獻(xiàn)分成2類，一類是有關(guān)“概念”的文獻(xiàn)（12篇），另一類是有關(guān)“診斷標(biāo)準(zhǔn)”的文獻(xiàn)（15篇），其中有4篇文獻(xiàn)同時(shí)涉及“概念”“診斷標(biāo)準(zhǔn)”。參與專家對(duì)文獻(xiàn)記載的“概念”范圍和定義提出看法，并提供應(yīng)納入考量的相關(guān)文獻(xiàn)。

約60%的參與專家提出將O'BRIEN等[5]在2003年提出的VCI概念模型作為首選的基礎(chǔ)概念，該概念模型覆蓋了由輕度認(rèn)知功能損害演進(jìn)至癡呆的整個(gè)過程；而位列第2位和第3位的概念模型則分別有11%和7%的參與專家將其作為首選，這些概念模型也包含了VCI及其相關(guān)概念。

此外，78%的參與專家認(rèn)為VCI定義的范圍應(yīng)比當(dāng)前定義的范圍更廣，因此調(diào)研的重點(diǎn)就在于對(duì)修訂的VCI概念模型形成共識(shí)。隨后的調(diào)查內(nèi)容則是基于參與專家對(duì)第1～2輪調(diào)查中的定義、范圍、VCI亞型的敏感度及臨床效用等問題作出的回答，討論提出VCI概念精煉的指導(dǎo)原則。該指導(dǎo)原則包括：（1）確定可能涉及認(rèn)知功能損害或癡呆的血管性或腦血管性相關(guān)損害類型；（2）完善并補(bǔ)充輕型和重型VCI概念，以及評(píng)估患者從一個(gè)階段進(jìn)展至另一個(gè)階段的方法；（3）認(rèn)識(shí)到VCI風(fēng)險(xiǎn)的重要性；（4）當(dāng)歸為輕型VCI（即非癡呆）時(shí)，也不一定預(yù)示著會(huì)進(jìn)展至更為嚴(yán)重的VCI類型（即癡呆）；（5）當(dāng)歸為輕型VCI（即非癡呆）時(shí)，也不一定預(yù)示著其最終的癡呆類型。

3.2 第3～6輪調(diào)查：修訂VCI概念的構(gòu)成

第3輪調(diào)查旨在處理第2輪調(diào)查中被認(rèn)為需要修訂的3個(gè)方面，包括適用范圍、敏感度和概念。29%的參與專家認(rèn)為無需對(duì)O'BRIEN等[5]提出的概念模型進(jìn)行重大修訂，13%的參與專家認(rèn)為需要修改其適用范圍，31%的參與專家認(rèn)為需要提高亞型的敏感度，39%的參與專家認(rèn)為O'BRIEN等[5]提出的概念模型不完全符合臨床實(shí)踐。此輪調(diào)查提出的修改意見詳見后文。

約34%的第3輪調(diào)查參與專家建議，在修訂的概念中應(yīng)包含VCI的其他潛在發(fā)病機(jī)制。因此，在第4輪調(diào)查中，由參與專家對(duì)應(yīng)被納入的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行投票表決。參與專家達(dá)成共識(shí)，將表1中列出的發(fā)病機(jī)制納入修訂的VCI概念中。在第4～6輪調(diào)查中，對(duì)動(dòng)脈病亞組（由O'BRIEN等[5]提出）達(dá)成共識(shí)。需要指出的是，VICCCS認(rèn)為特定的動(dòng)脈病是有關(guān)病因的描述性術(shù)語，而不是指VCI的一種亞型。

表1 在制訂VlCCCS時(shí)對(duì)散發(fā)性或遺傳性VCl潛在發(fā)病機(jī)制的支持率

3.3 亞型的敏感度

31%的參與專家認(rèn)為O'BRIEN等[5]提出的概念在區(qū)分VCI亞型時(shí)存在局限，雖然該概念認(rèn)可罕見遺傳性疾病可導(dǎo)致VCI，但是其區(qū)分的重點(diǎn)在于散發(fā)性VCI。78%的參與專家建議將遺傳性（Ⅰ型或家族性VCI）和散發(fā)性（Ⅱ型）VCI都納入VCI。85%的參與專家更傾向于將“散發(fā)性”“家族性”作為各類型VCI的描述性術(shù)語，而非作為獨(dú)立的分型。

3.4 輕型VCI和重型VCI（VaD）

在O'BRIEN等[5]提出的概念中，VaD被作為重型VCI的總稱。雖然56%的參與專家同意繼續(xù)沿用此術(shù)語，但未達(dá)成明確的共識(shí)。在開展VICCCS調(diào)查的同時(shí)，適逢精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition, DSM-5）已處于草擬階段。DSM-5草案建議將重型VCD，即血管性疾病導(dǎo)致的嚴(yán)重神經(jīng)認(rèn)知功能損害作為VaD重型功能損害的一個(gè)亞組。因此，專家共識(shí)研究小組征詢了參與專家對(duì)于在VCI概念中使用“輕型”“重型”術(shù)語的意見。雖然僅有39%的參與專家知曉DSM-5草案，但有71%的參與專家贊同在修訂的VCI概念中使用“輕型”“重型”術(shù)語（具體分型見圖1），從而使VICCCS中的概念與DSM-5草案一致。

3.5 輕型VCI的進(jìn)一步分型

68%的參與專家支持設(shè)立特定的輕型VCI的亞型以便研究。然而，有63%的參與專家認(rèn)為輕型VCI的亞型分類缺乏證據(jù)支持。VICCCS提議目前暫不對(duì)輕型VCI作進(jìn)一步的分型，直至今后的研究能夠提供更佳的依據(jù)。筆者認(rèn)為，輕型VCI的進(jìn)一步分型是今后值得研究的主題。

3.6 重型VCI（VaD）的進(jìn)一步分型

圖1 修訂的VCl概念中的具體分型

在第3輪調(diào)查中，參與專家對(duì)O'BRIEN等[5]提出的概念中的癡呆亞型進(jìn)行投票表決，其中94%的參與專家認(rèn)為只有在確定VCI亞型后才能達(dá)成共識(shí)，96%的參與專家支持采用分步方式確立一個(gè)更為系統(tǒng)的亞型分類標(biāo)準(zhǔn)，該分類標(biāo)準(zhǔn)基于定位（location）、病因（etiology）、認(rèn)知領(lǐng)域（domain）和嚴(yán)重度（severity），并將其暫時(shí)命名為LEDS標(biāo)準(zhǔn)。投票結(jié)果顯示，參與專家不贊成將“特定的動(dòng)脈?。╯pecific arteriopathies）”“出血性（hemorrhagic）”“低灌注（hypoperfusion）”作為獨(dú)立的亞型（支持率僅為13%～18%），但可以作為VCI發(fā)病機(jī)制的描述性術(shù)語。參與專家贊成將支持率未達(dá)67%的術(shù)語作為描述性術(shù)語，因此支持將“皮質(zhì)下缺血性”（支持率為83%）和“多發(fā)梗死性（皮質(zhì)性）”（支持率為74%）作為重型VCI（VaD）的亞型。通過前幾輪的調(diào)查，贊成將腦卒中后癡呆（支持率為73%）作為一個(gè)亞型，且86%的參與專家認(rèn)為如此有助于臨床診斷。另一方面，雖然對(duì)“關(guān)鍵部位梗死性癡呆”已達(dá)成共識(shí)（支持率為66%），但為了確保研究的一致性，仍提議將“關(guān)鍵部位梗死性癡呆”作為VCI的描述性術(shù)語。此外，對(duì)有關(guān)VCI獨(dú)立亞型的其他補(bǔ)充建議也進(jìn)行了投票，其中只有“血管炎”（支持率為69%）被作為病因的描述性術(shù)語。VICCCS推薦的亞型和描述性術(shù)語見表2。

表2 VlCCCS推薦的亞型和描述性術(shù)語

3.7 混合性癡呆

在臨床實(shí)踐和開展研究時(shí)需要明確混合性癡呆的定義。在前幾輪投票中，97%的參與專家支持對(duì)混合性癡呆的傳統(tǒng)模糊用法進(jìn)行修正，即混合性癡呆僅被作為重型VCI（VaD）亞型的總稱，包括不同亞型的兩兩組合，如VCI-AD和VCI-路易體癡呆等。如果僅僅根據(jù)患者的臨床癥狀而統(tǒng)一歸類為VCI-AD是不夠準(zhǔn)確的。術(shù)語的組合順序應(yīng)當(dāng)反映基礎(chǔ)病變的相對(duì)影響程度，如AD-VCI就是AD的相對(duì)影響程度大于VCI，而VCI-AD則是VCI的相對(duì)影響程度大于AD。

3.8 腦卒中后癡呆

參與專家對(duì)在學(xué)術(shù)研究（支持率為73%）和臨床實(shí)踐（支持率為86%）語境中使用術(shù)語“腦卒中后癡呆”達(dá)成共識(shí)，并闡明了相關(guān)的具體問題，包括在腦卒中發(fā)生之前存在認(rèn)知功能損害的證據(jù)以及腦卒中后癡呆出現(xiàn)的時(shí)間窗等。VICCCS對(duì)腦卒中后癡呆分型達(dá)成的共識(shí)意見（支持率為78%）見圖1。

對(duì)于腦卒中后癡呆患者，可能無法確定在腦卒中發(fā)生之前是否已存在輕度認(rèn)知障礙。腦卒中后癡呆患者表現(xiàn)出即刻和（或）延遲的認(rèn)知功能減退，大多發(fā)生于腦卒中后6個(gè)月內(nèi)，且腦卒中尚未康復(fù)。腦卒中后癡呆可由不同的大腦血管性病因所致，包括多發(fā)皮質(zhì)-皮質(zhì)下梗死、關(guān)鍵部位梗死、皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆和多種神經(jīng)退行性疾?。ㄈ鏏D）。值得注意的是，基于認(rèn)知功能減退和腦卒中發(fā)生時(shí)間的關(guān)系，可將腦卒中后癡呆與其他類型的重型VCI（VaD）予以區(qū)別，也就是說，在腦卒中后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的認(rèn)知功能損害是診斷腦卒中后癡呆的決定性因素。

3.9 潛在的研究領(lǐng)域

VICCCS指出潛在的研究領(lǐng)域包括：（1）支持輕型VCI進(jìn)一步分型的循證研究；（2）在VICCCS最新提出的定位、病因?qū)W、認(rèn)知領(lǐng)域和嚴(yán)重度分類的基礎(chǔ)上，探索更為系統(tǒng)的分步方式對(duì)患者進(jìn)行分型；（3）尋找腦卒中后癡呆患者VCI發(fā)生時(shí)間（即刻或延遲發(fā)生）的決定因素；（4）尋找能夠更好地描述其他VCI病因或非血管性腦卒中后癡呆的伴隨因素（如發(fā)病時(shí)間、生物標(biāo)志物、認(rèn)知功能評(píng)估指標(biāo)等）；（5）對(duì)同時(shí)發(fā)生的病變及其相對(duì)影響度的表型作進(jìn)一步的闡釋，如混合性癡呆中的AD-VCI；（6）對(duì)傳統(tǒng)術(shù)語“多發(fā)梗死性癡呆”的實(shí)用性和有效性作進(jìn)一步研究，以明確是否將其作為VaD的特定亞型，還是僅作為描述性術(shù)語。

4 討 論

盡管VICCCS完成了對(duì)VCI概念的修訂以及基于該共識(shí)的詳細(xì)說明，但在某些方面（如對(duì)輕型VCI進(jìn)行分型）仍未達(dá)成共識(shí)，究其原因是目前尚缺乏可用的研究數(shù)據(jù)。雖然半數(shù)的參與專家期望減少記憶缺損在VCI概念模型建立中的權(quán)重，但仍有2/3的參與專家承認(rèn)基于記憶缺損進(jìn)行分類的優(yōu)勢(shì)之一就在于可以使其與當(dāng)前應(yīng)用于AD和輕度認(rèn)知損害（mild cognitive impairment，MCI）中的表述保持一致。

同類分型的定義在重型VCI中得到確認(rèn)，這對(duì)于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)而言尤為重要。既往的混合性癡呆定義在VICCCS中并未獲得足夠的支持，而混合性AD作為修訂概念獲得的支持率為25%[9]，從而為CVD和路易體癡呆的共病患者提供了獨(dú)立的分型標(biāo)準(zhǔn)。VICCCS指出，應(yīng)對(duì)混合性癡呆和腦卒中后癡呆所有可識(shí)別的表型進(jìn)行詳細(xì)說明，其表型主要取決于合并癥，而組合詞的順序則反映了各自相對(duì)的影響程度，可以提高疾病描述的準(zhǔn)確度，也可能為正在進(jìn)行中的生物標(biāo)志物研究提供幫助。最新證據(jù)支持采用此種分類方式，在記憶門診根據(jù)神經(jīng)心理學(xué)特征和腦脊液生化標(biāo)志物就能診斷皮質(zhì)下血管性癡呆[10]。

VICCCS的前期調(diào)查時(shí)間為2010—2013年。同期，DSM-5[11]和血管行為與認(rèn)知障礙（Vascular Behavioral and Cognitive Disorders）標(biāo)準(zhǔn)中的VCD概念亦在擬定之中。VICCCS參與專家有機(jī)會(huì)在DSM-5最終定稿之前與DSM-5專家組進(jìn)行溝通，從而對(duì)其草案提出反饋意見，但此溝通尚不充分。VICCCS參與專家贊成DSM-5草案提出的輕型和重型VCI分類法，因此亦將其納入VICCCS，但是VCD的概念及其術(shù)語并未獲得支持。

5 結(jié) 論

VICCCS是由來自全球的眾多專家制訂的共識(shí)聲明，通過回顧既往文獻(xiàn)以及對(duì)問題進(jìn)行精煉和細(xì)化，重新定義了VCI概念模型。VICCCS有助于促進(jìn)VCI研究工作的一致性和標(biāo)準(zhǔn)化，克服因VCI概念不一致而導(dǎo)致的局限，從而顯著提高對(duì)不同研究小組研究成果的解讀和比較能力，并支持開展更大樣本量的協(xié)作研究。