冠狀動(dòng)脈溶栓在ST段抬高型心肌梗死中的研究進(jìn)展

周星兒 趙施皓郭宇婷金榮杰王繼航王建郭毅田進(jìn)文沈明志

(1.南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510000； 2.解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院心內(nèi)科，海南 三亞 572013)

ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)多發(fā)生于冠狀動(dòng)脈(冠脈)突然閉塞，其致死率和致殘率高，是重要的心血管殺手?？焖儆行У亻_通閉塞血管，盡早實(shí)現(xiàn)心肌再灌注，是挽救患者生命的重要措施。心臟重癥監(jiān)護(hù)病房的建立，以及靜脈溶栓的廣泛應(yīng)用，成功挽救了許多患者的生命。隨著介入時(shí)代的來臨，靜脈溶栓后聯(lián)合經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)進(jìn)一步降低了STEMI患者的死亡率。但在實(shí)踐過程中，直接PCI過程中冠脈無復(fù)流/慢血流以及惡性心律失常等再灌注損傷并發(fā)癥成為了臨床醫(yī)生的噩夢(mèng)，由此催生了選擇性冠脈內(nèi)溶栓治療，在一定程度上改善了STEMI患者的預(yù)后[1]。

1 血栓形成和溶栓

STEMI多因冠脈不穩(wěn)定斑塊破裂、糜爛基礎(chǔ)上繼發(fā)血栓形成所致，此時(shí)冠脈血管持續(xù)和完全閉塞，最終造成缺血部位心肌發(fā)生壞死。斑塊破裂時(shí)，冠脈內(nèi)首先形成血小板聚集而成的白色血栓。因動(dòng)脈具有血壓高和流速快等特點(diǎn)，凝血酶易被血液沖刷而導(dǎo)致紅色血栓不易在局部形成，隨著白色血栓的增大，局部血流減緩并在白色血栓遠(yuǎn)端形成湍流及高濃度凝血酶，其促使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成纖維蛋白，纖維蛋白通過網(wǎng)住血細(xì)胞最終形成紅色血栓。因此，冠脈內(nèi)血栓頭部為白色血栓，尾部為紅色血栓[2]。溶栓的原理是：溶栓劑可使纖維蛋白溶解酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白溶酶，纖維蛋白溶酶通過降解纖維蛋白和纖維蛋白原而限制血栓增大和溶解血栓，最終使血管再通。溶栓劑主要降解紅色血栓中的纖維蛋白和纖維蛋白原，對(duì)白色血栓的降解作用較差。

2 溶栓劑分類

根據(jù)溶栓劑的作用特點(diǎn)及上市時(shí)間先后，將其分為四代。第一代溶栓劑包括鏈激酶和尿激酶，二者均可通過靜脈用藥迅速到達(dá)堵塞血管，降解血液中的纖維蛋白，有效恢復(fù)梗死部位的血流灌注。但因二者均無纖維蛋白特異性，易引起機(jī)體廣泛出血。其中，鏈激酶具有抗原性，臨床應(yīng)用易發(fā)生過敏反應(yīng)[3]。第二代溶栓劑主要包括阿替普酶[4]等，能選擇性地溶解纖維蛋白，溶栓效果強(qiáng)，且不易引起全身纖維蛋白溶解系統(tǒng)亢進(jìn)，故出血風(fēng)險(xiǎn)較第一代溶栓劑小[5]。第三代溶栓劑以尿激酶原和替萘普酶為代表，具備冠脈再通率高、對(duì)機(jī)體纖維蛋白溶解系統(tǒng)影響較小以及安全性更高等優(yōu)點(diǎn)，臨床療效確切，但最佳治療劑量仍有待進(jìn)一步研究[6]。第四代溶栓劑即纖溶酶原激活物抑制物-1，通過提升血漿中組織型纖溶酶原激活物濃度來達(dá)到溶栓目的，可口服給藥，但目前臨床上應(yīng)用較少[7]。

3 選擇性冠脈內(nèi)溶栓

隨著STEMI介入治療率的逐漸提高，選擇性冠脈內(nèi)溶栓由于溶栓劑使用劑量低、效果確切以及出血風(fēng)險(xiǎn)小，也逐漸開始應(yīng)用。包括冠脈內(nèi)正向溶栓、血栓抽吸聯(lián)合冠脈內(nèi)溶栓和冠脈內(nèi)逆向溶栓等方法。

3.1 冠脈內(nèi)正向溶栓

冠脈內(nèi)正向溶栓，是指通過指引導(dǎo)管緩慢和均勻地向冠脈內(nèi)注入溶栓劑，從而開通罪犯血管的方法。Fu等[8]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于高血栓負(fù)荷的STEMI患者，冠脈內(nèi)正向溶栓治療可減少血栓負(fù)荷，甚至完全溶解血栓，改善TIMI血流分級(jí)。Jayagopal等[9]證實(shí)，通過指引導(dǎo)管注射低劑量替萘普酶，可使部分高血栓負(fù)荷的患者獲益。但冠脈內(nèi)正向溶栓因溶栓劑順血流方向進(jìn)行，易被血流沖刷；且溶栓劑局限于血栓頭端的白色血栓部位，可能影響其溶栓效果。Geng等[10]研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)通過指引導(dǎo)管輸送的藥物會(huì)在全身循環(huán)中被沖洗掉或輸送到不需要的分支，只有很少的溶栓劑能到達(dá)目標(biāo)冠脈病變部位。因此，為實(shí)現(xiàn)病變血管再通，需增加溶栓劑量，易導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加。為減少溶栓劑用量，曾嘗試應(yīng)用抽吸導(dǎo)管送入溶栓劑，但因溶栓導(dǎo)管管徑大，也難以直接精確地在病變部位給藥，溶栓效果相對(duì)較差。此外，Maznyczka等[11]在冠脈內(nèi)注射阿替普酶對(duì)急性心肌梗死微循環(huán)影響的研究中發(fā)現(xiàn)，冠脈內(nèi)正向溶栓未能改善微循環(huán)功能，包括微循環(huán)阻力指數(shù)、冠脈血流儲(chǔ)備和電阻儲(chǔ)備比等指標(biāo)。這也證明冠脈內(nèi)正向溶栓的效果尚不能令人滿意。Alyamani等[12]薈萃分析表明冠脈內(nèi)正向溶栓降低了主要不良心血管事件，但增加了出血事件的發(fā)生率，引發(fā)了人們對(duì)于冠脈內(nèi)正向溶栓安全性的擔(dān)憂。因多數(shù)研究樣本數(shù)較少，目前需大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來證實(shí)STEMI患者冠脈內(nèi)正向溶栓的安全性和有效性。

3.2 血栓抽吸聯(lián)合冠脈內(nèi)溶栓

血栓抽吸是指應(yīng)用抽吸導(dǎo)管機(jī)械抽吸冠脈內(nèi)血栓，從而實(shí)現(xiàn)血管再通。Burzotta等[13]對(duì)100例STEMI患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)血栓抽吸顯著改善了患者的TIMI血流分級(jí)。陳玉善等[14]研究發(fā)現(xiàn)血栓抽吸對(duì)于單純?nèi)芩ǒ熜л^差的高血栓負(fù)荷患者，清除血栓效果更好，可迅速減少血栓負(fù)荷，從而恢復(fù)冠脈血流。但該方法存在操作難度大、微小血栓或其他微碎片損害心肌微循環(huán)最終導(dǎo)致心肌再灌注不良等不足[15]。同時(shí)，因?yàn)榧毙蚤_通罪犯血管造成的再灌注損傷，可通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)造成冠脈微循環(huán)受損[16]。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)在2015年的指南中將選擇性和急救性血栓抽吸的推薦級(jí)別由“Ⅱa”降為“Ⅱb”，血栓抽吸在PCI之前，不作為常規(guī)使用的再灌注手段[17]。因此，目前僅推薦對(duì)于血栓負(fù)荷重以及多種手段無效的患者，推薦應(yīng)用血栓抽吸開通罪犯血管。為此，人們開始探索血栓抽吸聯(lián)合冠脈內(nèi)溶栓治療STEMI。Lee等[18]通過血栓抽吸聯(lián)合冠脈內(nèi)溶栓使1例STEMI患者血管再通。Wang等[19]研究證實(shí)在血栓負(fù)荷重的STEMI患者中，血栓抽吸后立即冠脈內(nèi)給予低劑量尿激酶原溶栓可改善心肌灌注和心功能，減少主要不良心血管事件的發(fā)生，且大出血無明顯的增加。Lagerqvist等[20]對(duì)血栓抽吸后1年的7 244例患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，血栓抽吸并不能顯著改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后。Jolly等[21]研究發(fā)現(xiàn)血栓抽吸與術(shù)后30 d患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。急性心肌梗死高血栓負(fù)荷血栓抽吸推薦等級(jí)也因此被降為Ⅱb級(jí)，而STEMI患者常規(guī)血栓抽吸推薦等級(jí)則被降為Ⅲ級(jí)。國(guó)外一項(xiàng)研究[22]表明在PCI基礎(chǔ)上進(jìn)行血栓抽吸，患者無臨床獲益，更不能改善長(zhǎng)期預(yù)后。

3.3 冠脈內(nèi)逆向溶栓

冠脈內(nèi)逆向溶栓是一種全新的再灌注方式，目的是由遠(yuǎn)及近逆血流方向緩慢溶解血栓，使閉塞血管和缺血區(qū)域心肌實(shí)現(xiàn)微血流、微灌注和緩開通，在有效開通閉塞血管的前提下實(shí)現(xiàn)再灌注預(yù)適應(yīng)。冠脈內(nèi)逆向溶栓的操作方法：將微導(dǎo)管送至冠脈血栓(閉塞部位)遠(yuǎn)端，彈丸式注射混有造影劑的溶栓劑，借助近端血栓所形成的天然屏障，保留溶栓劑于閉塞段以遠(yuǎn)，使得溶栓劑能充分接觸紅色血栓，從而高效和精準(zhǔn)地溶解病變部位的血栓，可同步實(shí)現(xiàn)冠脈罪犯血管主干的開通以及冠脈遠(yuǎn)端小血管床內(nèi)血栓溶解清除；并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行支架植入，完成血運(yùn)重建。國(guó)內(nèi)田進(jìn)文等[23]于2013年最早應(yīng)用尿激酶經(jīng)微導(dǎo)管行冠脈內(nèi)逆向溶栓聯(lián)合支架植入開通冠脈閉塞血管。與其他再灌注方法相比，該方法的優(yōu)勢(shì)在于能更徹底地清除血栓，可視化溶栓劑使得在開通閉塞血管前能清晰地看到病變及遠(yuǎn)端血管床的真實(shí)情況，有利于精確地指導(dǎo)支架植入；由于逆向溶栓過程為逐漸開通血管，實(shí)現(xiàn)了再灌注預(yù)適應(yīng)，使再灌注心律失常發(fā)生率明顯降低；支架植入前顯著地減少了病變部位及遠(yuǎn)端血管床的血栓負(fù)荷，使病變血管無復(fù)流/慢血流發(fā)生顯著減少，從而實(shí)現(xiàn)心肌的有效再灌注[24]。Xiao等[25]利用微循環(huán)阻力指數(shù)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像和其他常規(guī)測(cè)量方法，評(píng)估對(duì)比了冠脈內(nèi)溶栓組和血栓抽吸組患者的心肌灌注情況，證實(shí)冠脈內(nèi)溶栓組的血栓負(fù)荷評(píng)分、校正的心肌梗死溶栓試驗(yàn)幀數(shù)、TIMI血流分級(jí)3級(jí)的比例和微循環(huán)阻力指數(shù)均顯著優(yōu)于血栓抽吸組。郭自同等[26]發(fā)現(xiàn)逆向溶栓還具有溶栓劑用量小、血管開通成功率高、病變部位滯留時(shí)間長(zhǎng)以及溶栓充分等優(yōu)勢(shì)。此外，史習(xí)良等[27]通過觀察對(duì)比單純PCI組和PCI聯(lián)合冠脈內(nèi)逆向溶栓組患者治療前后的左心功能(包括室間隔厚度、左室后壁厚度、左室舒張末期內(nèi)徑、左室射血分?jǐn)?shù)、左心室質(zhì)量指數(shù)以及二尖瓣口舒張?jiān)缙谧畲罅魉倥c舒張末期最大流速比率)情況，發(fā)現(xiàn)后者術(shù)后左心功能優(yōu)于前者。

4 應(yīng)用前景展望

STEMI高血栓負(fù)荷的處理仍是世界難題。既往應(yīng)用血栓抽吸法達(dá)到了一定效果，并且指南推薦等級(jí)為Ⅱa級(jí)。國(guó)外有研究表明血栓抽吸并不能改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后，急性心肌梗死高血栓負(fù)荷血栓抽吸推薦等級(jí)也因此被降為Ⅱb級(jí)，而STEMI患者常規(guī)血栓抽吸推薦等級(jí)則被降為Ⅲ級(jí)。為探索更安全和有效的再灌注療法，田進(jìn)文等[1，23]首先提出冠脈內(nèi)逆向溶栓聯(lián)合直接PCI治療STEMI。與冠脈內(nèi)正向溶栓和血栓抽吸等傳統(tǒng)再灌注療法相比，冠脈內(nèi)逆向溶栓具有溶栓劑用量少，溶栓部位精準(zhǔn)，血管再通率較高，慢血流和無復(fù)流發(fā)生率較低，技術(shù)操作簡(jiǎn)單等優(yōu)勢(shì)。但同時(shí)也存在研究例數(shù)少，以及術(shù)式尚無統(tǒng)一規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)等局限性，目前仍無大樣本的臨床試驗(yàn)展開，同時(shí)也無前瞻性和多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)展開。因此，為實(shí)現(xiàn)更有效的心肌再灌注療法，亟需開展冠脈內(nèi)逆向溶栓大樣本的試驗(yàn)研究。

5 結(jié)語(yǔ)

STEMI目前仍是全球范圍內(nèi)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者的首要死亡原因，快速開通閉塞血管，恢復(fù)閉塞血管血流，以及實(shí)現(xiàn)再灌注，可有效地改善左心室功能，是挽救STEMI患者的主要治療手段。PCI可迅速開通堵塞血管，但因其術(shù)后無復(fù)流發(fā)生率較高(30%～40%)[28]，且該現(xiàn)象可導(dǎo)致短期不良預(yù)后事件，如惡性心律失常和心源性休克等發(fā)生率增加[29]，故在冠脈內(nèi)逆向溶栓的基礎(chǔ)上聯(lián)合PCI可改善血管內(nèi)無復(fù)流和慢血流現(xiàn)象，可減少心肌梗死范圍，促進(jìn)左心室功能恢復(fù)[30]。隨著冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病發(fā)病率的逐年上升，尋求更有效以及可改善患者長(zhǎng)期預(yù)后的心肌再灌注療法是當(dāng)前的一大任務(wù)，而冠脈內(nèi)逆向溶栓聯(lián)合直接PCI為此提供了新思路。