慢性阻塞性肺疾病抗膽堿能藥物的應(yīng)用進(jìn)展

何世聰

廣西陸川縣中西醫(yī)結(jié)合骨科醫(yī)院內(nèi)科，廣西陸川 537700

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmo‐nary disease,COPD）簡稱慢阻肺，是一種可以預(yù)防和治療的常見病，以持續(xù)存在的呼吸道癥狀和氣流受限為特征，由于顯著暴露于有害顆粒物或氣體造成的氣道和（或）肺泡異常引起。呼吸困難、咳嗽和（或）咳痰是最常見的癥狀,吸煙是慢阻肺主要的危險(xiǎn)因素，但環(huán)境暴露因素如生物燃料和空氣污染也是重要的危險(xiǎn)因素。除了危險(xiǎn)因素暴露，還有宿主因素（如遺傳異常、肺部發(fā)育異常和加速老化），也會(huì)導(dǎo)致某個(gè)人易發(fā)生慢阻肺。慢阻肺與肺部慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)，具有肺部氣流受限且不完全可逆的特點(diǎn)，呈持續(xù)性進(jìn)行性發(fā)展，病變主要累及肺臟也可以引起全身不良反應(yīng)[1]。2020年12月我國第七次人口普查數(shù)據(jù)顯示60歲及以上人口占比高達(dá)18.7%，人口老齡化進(jìn)程加速導(dǎo)致慢阻肺發(fā)病率呈逐年上升之勢(shì)。近年對(duì)我國7個(gè)地區(qū)成年人群進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)40歲以上者慢阻肺患病率為8.2%[2]，患者中晚期在環(huán)境氣候及炎癥刺激下常反復(fù)發(fā)病極易引起慢性呼吸衰竭，慢阻肺患病死因高居全球第4位[3]。在慢阻肺的疾病進(jìn)程中，當(dāng)患者肺功能進(jìn)展到Ⅱ級(jí)時(shí)其肺功能減退最快，此期是慢阻肺全球倡議（GOLD）指出的最佳干預(yù)治療黃金階段[4]。我國著名呼吸內(nèi)科專家鐘南山院士也指出對(duì)慢阻肺防治的重點(diǎn)應(yīng)在疾病的早期階段，而不是出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸困難或呼吸衰竭才進(jìn)行干預(yù)及治療[5]。慢阻肺患者如何控制和緩解臨床癥狀，有效治療呼吸衰竭是臨床關(guān)注的重點(diǎn)和熱點(diǎn)問題[6-7]。研究表明，新型抗膽堿能藥物可持續(xù)有效解除支氣管痙攣舒張支氣管，抑制膽堿能神經(jīng)張力、抑制氣道腺體黏液的分泌及抑制炎癥反應(yīng)，同時(shí)可以抑制細(xì)小氣道壁的纖維化與減緩終末細(xì)支管的重構(gòu)，可干預(yù)肺纖維化的進(jìn)程，從而明顯改善肺功能，緩解呼吸困難等功效。新型抗膽堿能藥物在多個(gè)國家慢阻肺指南中被推薦為治療慢阻肺的首選藥物[8-9]。本文擬總結(jié)近年來慢阻肺與膽堿能受體的病理關(guān)系、抗膽堿能藥物新的藥理作用及其在慢阻肺中應(yīng)用新進(jìn)展，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 慢阻肺與膽堿能受體關(guān)系

慢阻肺的病理特征是一種持續(xù)性慢性炎癥，主要認(rèn)為其與肺部對(duì)香煙煙霧等有害氣體或有害粉塵顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)，常在氣候變化及患者機(jī)體抵抗力下降時(shí)因外界細(xì)菌病毒及致病性微生物的繼發(fā)感染而急性加重。炎癥病變主要見于中央氣道、周圍氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管，這種炎癥反應(yīng)可能由易感基因決定，可被放大而且持久，造成氣道內(nèi)的肺泡巨噬細(xì)胞激活并釋放炎癥因子，使氣道腺體細(xì)胞分泌黏液增多阻塞細(xì)小支氣管，炎癥反復(fù)可引起氣道內(nèi)皮的損傷與修復(fù)交替導(dǎo)致氣道重塑，炎癥介質(zhì)可刺激小氣道收縮、氣管痙攣，膽堿能受體在這過程中參與并起到重要調(diào)節(jié)作用。機(jī)體內(nèi)膽堿能受體有兩個(gè)類型，一個(gè)為毒蕈堿型受體（mAChR，簡稱M受體），該受體是肺部氣道中的主要副交感神經(jīng)遞質(zhì)，分布于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器細(xì)胞上，M受體的作用是與膽堿能神經(jīng)釋放的乙酰膽堿結(jié)合調(diào)節(jié)氣道平滑肌張力和黏液分泌，直接影響慢阻肺患者的氣道是否可逆，同時(shí)參與慢阻肺患者的氣道炎癥和氣道重塑[10]。另一個(gè)為煙堿型受體（簡稱N受體），其存在于交感和副交感神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的突觸后膜和神經(jīng)肌肉接頭處的終板膜上，N受體與乙酰膽堿結(jié)合可引起節(jié)后神經(jīng)元和骨骼肌的興奮，與慢阻肺相關(guān)性不大。

1.1 毒蕈堿型受體概述

M受體是氣道中主要的副交感神經(jīng)遞質(zhì)鳥苷酸調(diào)節(jié)蛋白（G蛋白）藕聯(lián)受體的一員[11]，其又可以分為M1、M2、M3、M4、M5等5個(gè)亞型，分布在人體肺臟與慢阻肺病理發(fā)展密切相關(guān)的主要有M1、M2、M3亞型[12]。M1受體常分布于副交感神經(jīng)節(jié)、黏膜下腺體和肺泡壁上，受體總量最多，占M受體的50%~60%，其在肺臟表達(dá)于支氣管成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞，主要參與肺部神經(jīng)傳導(dǎo)和增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)反射，促進(jìn)腺體分泌黏液[13]，M1受體激活可引起支氣管收縮，也可以調(diào)節(jié)電解質(zhì)和黏液的分泌[14]。M2受體分布在乙酰膽堿(Ach)的節(jié)后神經(jīng)、呼吸道平滑肌和交感神經(jīng)上,M2受體主要表達(dá)于人類支氣管成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞。研究表明，M2受體是自體受體，起到自身反饋?zhàn)饔?，可抑制Ach釋放，也可抑制腺苷酸環(huán)化酶而抑制支氣管舒張。M3受體是最重要亞型，主要參與肺腺體細(xì)胞表達(dá)，常分布在血管、氣管平滑肌和黏膜下的腺體中，通過調(diào)節(jié)Ach肺部不同的呼吸道細(xì)胞，控制黏膜下腺體的黏液分泌及氣道平滑肌收縮，參與調(diào)節(jié)肺血管舒張、支氣管狹窄和黏液分泌[15]。Ach是一種神經(jīng)遞質(zhì)，只有與M3受體結(jié)合才能刺激肺泡巨噬細(xì)胞釋放白三烯、白介素、腫瘤壞死因子等炎癥細(xì)胞趨化因子，引起氣道炎癥反應(yīng)。M4和M5受體在體內(nèi)表達(dá)水平很低，缺乏特異配體，對(duì)其生理作用機(jī)制目前臨床了解不多。

1.2 毒蕈堿型受體的抗炎機(jī)制

慢阻肺患者以慢性氣道炎癥導(dǎo)致黏膜下腺體分泌物增多阻塞氣道，氣道內(nèi)皮損傷與修復(fù)、氣道細(xì)胞增殖肥厚、氣道重塑和氣流受限為特征。研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺患者支氣管黏膜的M受體mRNA表達(dá)顯著增高，提示M受體參與慢阻肺炎癥過程[16]?？ò湍憠A是M受體激動(dòng)劑，研究表明其參與氣道平滑肌炎癥因子的轉(zhuǎn)錄，引起炎癥因子白三烯、白細(xì)胞介素、環(huán)氧合酶、尿激酶型纖溶蛋白酶原激活物（uPA）增多，提示M受體在慢阻肺氣道炎癥中起著重要作用。慢阻肺發(fā)展進(jìn)程中氣道重塑是炎癥反復(fù)損傷修復(fù)的結(jié)果，以黏液腺體肥大、杯狀細(xì)胞增生、肺血管重塑為特征，表現(xiàn)為氣道上皮細(xì)胞受炎癥刺激后分泌黏液增多阻塞細(xì)小氣道，氣道間質(zhì)細(xì)胞過度增殖、表達(dá)收縮蛋白、釋放介質(zhì)及細(xì)胞外基質(zhì)、金屬蛋白等導(dǎo)致氣道重塑[17]。研究表明，慢阻肺患者M(jìn)2受體可與血清中Ach及Ach抗體結(jié)合，使其數(shù)量減少或敏感性降低，從而削弱M2受體的反饋抑制作用，引起氣道痙攣及分泌物增多[18]。研究發(fā)現(xiàn)，Ach通過介導(dǎo)M1受體誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞增殖，Ach的刺激誘導(dǎo)肺收縮蛋白的表達(dá)，引起氣道痙攣[19]。

2 抗膽堿能藥物作用

抗膽堿能藥物臨床上分為短效、長效兩種。短效抗膽堿能藥物吸入劑有溴化異丙托溴銨，它是阿托品的四胺衍生物，難溶于脂質(zhì)，因此與阿托品不同，經(jīng)呼吸道或胃腸道黏膜吸收的量很少，可避免吸入后類似阿托品的不良反應(yīng)，如皮膚潮紅、心率加快等。短效抗膽堿能藥物是一種非選擇性M受體阻斷劑，噴霧吸入后起效較快，在5 min起效，30~60 min達(dá)高峰，藥效維持4~6 h，4次/d，不良反應(yīng)主要為口干、心率快、輕度尿潴留等，臨床證明可長期使用。但由于其藥效時(shí)間短，用藥頻次需4次/d，對(duì)M受體阻斷沒選擇性，臨床療效不是很理想，平時(shí)僅在門診或急診患者中使用較多。

新近幾年研制的長效抗膽堿能藥物的吸入劑有噻托溴銨粉霧劑，一次吸入后，30 min起效，3 h達(dá)高峰,其作用持續(xù)時(shí)間>24 h。噻托溴銨能夠競爭性選擇阻斷乙酰膽堿與膽堿能受體M1、M2、M3結(jié)合，阻斷M1、M2、M3受體的作用，解除肺支氣管平滑肌收縮、促進(jìn)支氣管舒張，同時(shí)減少黏膜下腺體的黏液腺分泌，其作用強(qiáng)而持久。一次性吸入18μg/d，作用持續(xù)24 h，能夠有效地舒張支氣管，減少肺泡動(dòng)態(tài)性過度充氣，緩解呼吸困難，連續(xù)吸入6周，其臨床藥理作用達(dá)到高峰，能夠減少慢阻肺患者的急性加重次數(shù)和住院率[20]。

3 抗膽堿能藥物在慢阻肺中應(yīng)用

慢阻肺患者支氣管基礎(chǔ)口徑受迷走神經(jīng)支配，炎癥因子及其他理化性因素的刺激，均會(huì)引起迷走神經(jīng)末梢興奮導(dǎo)致迷走神經(jīng)張力增高，迷走神經(jīng)張力愈高則支氣管反射性痙攣越嚴(yán)重，導(dǎo)致支氣管基礎(chǔ)口徑變窄。臨床中慢阻肺患者中晚期的迷走神經(jīng)張力均較高，抗膽堿能藥物的臨床作用是與迷走神經(jīng)末梢釋放的膽堿能受體結(jié)合，可阻斷乙酰膽堿所致的支氣管平滑肌收縮，對(duì)慢阻肺患者有支氣管舒張作用[4]。研究發(fā)現(xiàn)，以Ach為靶點(diǎn)的抗膽堿能藥物異丙托溴銨、噻托溴銨具有抗感染和氣道重塑作用，可有效改善慢阻肺患者的肺功能、運(yùn)動(dòng)耐力、生活質(zhì)量，減少慢阻肺患者急性加重的發(fā)作頻率[21]。實(shí)踐證明，抗膽堿能藥物作用的位點(diǎn)與其他支氣管舒張劑不同，可以互相聯(lián)合使用，改善慢阻肺患者臨床癥狀[22]。研究表明，長效抗膽堿能藥物在慢阻肺患者的應(yīng)用中，其舒張支氣管平滑肌的效果強(qiáng)于長效β受體激動(dòng)劑，而且不良反應(yīng)較少[23]。在與茶堿類療效比較中，茶堿藥物濃度的治療窗口小，雖然對(duì)慢阻肺合并肺心病療效好，但是容易出現(xiàn)茶堿中毒的不良反應(yīng)。臨床上長效抗膽堿能藥(LAMA)與長效β受體激動(dòng)劑（LABA）在慢阻肺穩(wěn)定期控制臨床癥狀、改善肺功能和預(yù)防急性加重期常聯(lián)合應(yīng)用，LAMA/LABA聯(lián)合效果優(yōu)于既往LABA與吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）的聯(lián)合效果，既可以有效改善肺通氣、肺功能及抑制炎癥因子，又可以降低長期吸入激素誘發(fā)肺部真菌感染及多重細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)[24]。LAMA/LABA的聯(lián)合使用可能會(huì)替代以往LABA/ICS聯(lián)合方案，從而成為慢阻肺穩(wěn)定期的一線藥物選擇。有研究表明，慢阻肺輕至中度患者，穩(wěn)定期選擇LAMA單獨(dú)治療與LAMA/LABA聯(lián)合治療的臨床效果相當(dāng)，這方案用藥相對(duì)簡便，患者易于接受，既節(jié)約藥品費(fèi)用支出，又有利于提高患者用藥已從性[25]。慢阻肺患者按照其病理特征臨床可分為外周血嗜酸細(xì)胞增高的“嗜酸細(xì)胞”型表型和外周血中性細(xì)胞增高的“細(xì)菌”型表型，這兩種分型臨床對(duì)ICS和抗菌素的選擇具有指導(dǎo)意義。慢阻肺“嗜酸細(xì)胞”表型的重度患者治療方案宜選擇LABA+LAMA+ICS三聯(lián)治療，“細(xì)菌”型表型的重度患者治療方案首選積極加強(qiáng)抗感染，選擇LABA+LAMA+ICS三聯(lián)治療。臨床證實(shí)慢阻肺的LABA+LAMA+ICS三聯(lián)治療方案，可以有效降低慢阻肺合并肺動(dòng)脈高壓患者的肺動(dòng)脈壓力，減緩右心衰竭[26]，可減輕危重癥患者的住院率和病死率。

在慢阻肺合并呼吸衰竭患者中，噻托溴銨聯(lián)合無創(chuàng)正壓通氣治療的臨床效果，優(yōu)于異丙托溴銨聯(lián)合無創(chuàng)正壓通氣，噻托溴銨不良反應(yīng)與異丙托溴銨相當(dāng)，均較輕微，臨床可長期使用[27]。分析其原因，主要是異丙托溴銨通過阻斷M受體發(fā)揮作用，對(duì)M1、M2、M3受體無選擇性，在支氣管舒張中需要使用劑量大、臨床療效小且使用頻次高，患者依從性差的特點(diǎn)。而噻托溴銨作為新型抗膽堿能藥物，能特異性阻斷M1、M2、M3受體，舒張支氣管平滑肌功能強(qiáng)而持久，使用劑量較小且每天僅需一次，患者依從性高特點(diǎn)。臨床研究還表明，噻托溴銨具有抑制炎癥介質(zhì)的功能，發(fā)揮抗炎、抗過敏作用，其臨床療效明顯強(qiáng)于異丙托溴銨。無創(chuàng)正壓機(jī)械通氣（NPPV）適用于一般情況較好、感染不明顯伴高碳酸血癥的慢阻肺呼吸衰竭患者。平時(shí)有高碳酸血癥患者，其殘存肺功能有限，建立人工氣道后易發(fā)生呼吸機(jī)依賴難于脫機(jī)，應(yīng)首選NPPV通氣。氣管插管機(jī)械通氣過渡期的慢阻肺患者也可以選擇NPPV。近年通過隨機(jī)研究，證明NPPV治療慢阻肺Ⅱ型呼吸衰竭成功率達(dá)到85%[2]。NPPV通氣無需建立人工氣道、無創(chuàng)傷、方法簡便，可隨時(shí)上下機(jī)，對(duì)患者生理功能影響較小，可說話、吞咽及進(jìn)食，避免患者缺氧時(shí)的心理恐懼陰影，便于幫患者樹立戰(zhàn)勝疾病的信心，且上機(jī)時(shí)無明顯人機(jī)對(duì)抗、依從性較好，呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎發(fā)生率較低。NPPV通氣能快速提升慢阻肺呼吸衰竭患者動(dòng)脈氧分壓（PaO2）、血氧飽和度（SaO2），降低動(dòng)脈二氧化碳分壓（PaCO2），改善呼吸性酸中毒，減慢呼吸頻率和呼吸困難，噻托溴銨聯(lián)合NPPV通氣有利于提高慢阻肺Ⅱ型呼吸衰竭患者臨床療效。

4 小結(jié)

慢阻肺的發(fā)生發(fā)展及疾病嚴(yán)重程度中，膽堿能受體中的毒蕈堿型受體激活是影響其臨床癥狀和病程發(fā)展的關(guān)鍵，毒蕈堿型受體興奮引起氣道平滑肌痙攣、黏膜下腺體分泌增多、氣道炎性因子分泌引發(fā)炎癥反應(yīng)加重慢阻肺病情?？鼓憠A能藥物可持續(xù)有效解除支氣管痙攣舒張支氣管，抑制膽堿能神經(jīng)張力、抑制氣道腺體黏液的分泌及抑制炎癥反應(yīng)，抑制細(xì)小氣道壁的纖維化與減緩終末細(xì)支管的重構(gòu)，可干預(yù)肺纖維化進(jìn)程。新型抗膽堿能藥物在多個(gè)國家慢阻肺指南中被推薦為治療慢阻肺的首選藥物。長期規(guī)范使用抗膽堿能藥物，對(duì)慢阻肺的防治具有重要意義。臨床在治療慢阻肺合并呼吸衰竭時(shí)，噻托溴銨聯(lián)合無創(chuàng)正壓通氣治療臨床效果優(yōu)于異丙托溴銨聯(lián)合無創(chuàng)正壓通氣，且藥物不良反應(yīng)小可長期使用?？鼓憠A能藥物的使用劑量及個(gè)體差異有待繼續(xù)研究，長期使用是否藥效降低值得研究。