大劑量地塞米松治療過敏性紫癜致嚴(yán)重精神障礙1 例

熊亞群，周仕海，肖幸華，羅平

1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410008；2.湘雅常德醫(yī)院，湖南 常德 415000；3.貴航貴陽醫(yī)院，貴州 貴陽 550001

1 病歷資料

女，17 歲，體重45.4 kg，因“皮膚紫癜、腹痛20 余天”于2021 年6 月18 日入中南大學(xué)湘雅醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱我院）兒科?；颊?019 年9 月無明顯誘因初次出現(xiàn)“胃腸型過敏性紫癜”，使用甲潑尼龍及白蛋白治療好轉(zhuǎn)出院，出院后3 個(gè)月左右復(fù)發(fā)，使用地塞米松沖擊治療5 d 后續(xù)貫潑尼松片治療6 周，此后病情穩(wěn)定1 年余。本次入院前20余天，患者又逐漸出現(xiàn)足部及雙下肢紫癜，伴有劇烈腹痛、出血，于5 月18 日至6 月10 日在我院消化內(nèi)科住院治療，住院期間胃腸鏡檢查示：胃竇炎，腸壁廣泛水腫，回腸末端、十二指腸降部多發(fā)潰瘍，符合紫癜樣改變，給予甲潑尼龍（500 mg/d）靜脈沖擊3 d 后續(xù)貫潑尼松片50 mg/d 口服維持，出院后潑尼松未減量情況下癥狀緩解不足1 周，再次出現(xiàn)劇烈腹痛、解黑便，伴紫癜，轉(zhuǎn)至我院兒科門診就診，門診檢查大便隱血為陽性，遂以“過敏性紫癜”及“消化道出血”收治至我院兒科。患者個(gè)人史、家族史無特殊，否認(rèn)個(gè)人及家族精神病史，否認(rèn)食物、藥物過敏史。

患者入院體溫36.8 ℃，脈搏56 次/min，呼吸20 次/min，血壓98/66 mm Hg，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)差，精神差，精神行為無異常，查體合作，自主體位，心肺無明顯異常，腹部壓痛明顯，雙側(cè)下肢踝關(guān)節(jié)處及足背部可見對(duì)稱性紅色點(diǎn)狀暗紅色紫癜，無凹陷性水腫。入院腹部CT 顯示：回腸盆腔段腸壁仍水腫增厚。實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.0×109/L，血小板計(jì)數(shù)205×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)10.7×109/L，血沉13.0 mm/h，C 反應(yīng)蛋白（CRP）12.1 mg/L，大便隱血試驗(yàn)陽性，尿常規(guī)隱血2+，無蛋白尿，白蛋白33.2 g/L，余肝腎功能指標(biāo)未見明顯異常，免疫球蛋白A 未見升高。臨床初始用藥選用地塞米松20 mg/d（馬鞍山豐原制藥有限公司，批號(hào)：210301-1）靜脈輸注抗炎抗免疫，輔以阿托品注射液、注射用泮托拉唑鈉、美沙拉秦緩釋顆粒治療過敏性紫癜引起的消化道癥狀，同時(shí)予以禁食3 d 靜脈營(yíng)養(yǎng)支持促進(jìn)腸道功能恢復(fù)。治療5 d 后患者雙下肢皮疹逐漸消退，腹痛癥狀未見明顯緩解，復(fù)查白細(xì)胞、CRP 降至正常，大便隱血仍為陽性，尿常規(guī)隱血3+。醫(yī)師建議加用其他免疫抑制劑或血液灌流聯(lián)合治療，家屬予以拒絕。為緩解患者臨床癥狀，繼續(xù)使用大劑量地塞米松繼續(xù)治療5 d，復(fù)查大便隱血轉(zhuǎn)為弱陽性，尿常規(guī)隱血轉(zhuǎn)為陰性，患者的腹痛癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，但出現(xiàn)乏力，情緒低落、莫名哭泣，伴有睡眠障礙。考慮患者可能為地塞米松引起的中樞興奮入睡困難，或因久病不愈治療花費(fèi)等因素導(dǎo)致心理壓力過大，遂于6 月28 日下調(diào)地塞米松用量至15 mg/d，心理評(píng)估結(jié)果為中度強(qiáng)迫抑郁，予加用舍曲林片抗焦慮抑郁、阿普唑侖片改善睡眠。此后2 d 患者乏力、情緒低落、莫名哭泣、睡眠障礙等癥狀較前進(jìn)一步加重，患者腹痛反復(fù)出現(xiàn)，仍有解黑便，復(fù)查大便隱血為陽性。7 月1 日經(jīng)與家屬多次溝通后加用利妥昔單抗注射液600 mg 靜脈滴注聯(lián)合治療，進(jìn)一步減少地塞米松劑量至10 mg/d。患者當(dāng)天白天情緒不佳、睡眠少，夜間第一次出現(xiàn)躁狂發(fā)作，表現(xiàn)為被害妄想、大喊大叫，一過性不認(rèn)人等，持續(xù)約半小時(shí)，予以咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜后安靜入睡。此后3 d 患者未再出現(xiàn)腹痛，精神障礙進(jìn)一步加重，白天夜間均有突然出現(xiàn)大喊大叫，躁動(dòng)不安，意識(shí)不清，攻擊行為，自殘傾向，難以溝通安撫，每次持續(xù)10～30 min 后能自行安靜。安靜時(shí)表情淡漠，懶語，對(duì)外界無反應(yīng)。在此期間對(duì)患者進(jìn)行生命體征監(jiān)護(hù)，血常規(guī)、血壓、血糖、電解質(zhì)、血?dú)夥治龅染鶡o明顯異常，自身免疫性腦炎抗體檢測(cè)及頭部磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）檢查結(jié)果無異常。7 月5日復(fù)查大便隱血轉(zhuǎn)為陰性，血常規(guī)基本正常、白蛋白33.9 g/L，肝腎功能指標(biāo)基本正常，停用地塞米松，改為潑尼松片（30 mg/d）口服，第二次加用利妥昔單抗600 mg 靜脈滴注鞏固治療。7 月5 日夜間至7 月6 日患者未再出現(xiàn)躁狂發(fā)作，安靜時(shí)表情較前豐富，但對(duì)外界反應(yīng)仍較差，轉(zhuǎn)入精神?？漆t(yī)院繼續(xù)治療。

1 個(gè)月后回訪，患者出院后使用舍曲林片（100 mg，1 次/d）、奧氮平片（10 mg，1 次/d）及艾司唑侖片（2 mg，每晚1 次）聯(lián)合治療，8 d 后患者精神癥狀明顯好轉(zhuǎn)，20 d 后完全好轉(zhuǎn)出院?；颊呶丛俪霈F(xiàn)腹痛發(fā)作，潑尼松片已由30 mg/次，每天1次逐漸減量至每次8 mg，隔日1 次。

2 討論

2.1 地塞米松與精神障礙不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

患者診斷為過敏性紫癜，表現(xiàn)為雙下肢皮膚紫癜，伴劇烈腹痛及消化道出血。指南推薦［1-3］使用糖皮質(zhì)激素治療可較快緩解急性過敏性紫癜的胃腸道癥狀，縮短腹痛持續(xù)時(shí)間。本例中使用地塞米松的治療，一方面是根據(jù)2013 年《兒童過敏性紫癜循證診治建議》［1］對(duì)于消化道癥狀較重者推薦可使用靜脈使用地塞米松0.3 mg·kg-1·d-1后續(xù)貫口服糖皮質(zhì)激素治療2～4 周；另一方面是考慮2019 年患者第二次復(fù)發(fā)后使用地塞米松治療病情穩(wěn)定一年余，本次發(fā)病使用甲潑尼龍治療一周內(nèi)復(fù)發(fā)。

說明書及文獻(xiàn)報(bào)道［4-5］地塞米松致精神障礙的可能性大。在本病例中地塞米松與精神障礙的出現(xiàn)與轉(zhuǎn)歸存在合理的時(shí)間相關(guān)性。患者住院期間持續(xù)使用大劑量地塞米松靜脈輸注抗炎抗免疫治療，逐漸出現(xiàn)情緒低落，莫名哭泣、睡眠障礙等癥狀，且呈逐漸加重，2 周后患者出現(xiàn)躁狂發(fā)作，意識(shí)不清等嚴(yán)重精神障礙，停用地塞米松后出院轉(zhuǎn)至精神?？漆t(yī)院，經(jīng)抗精神病藥物治療，患者精神障礙在20 d 內(nèi)逐漸恢復(fù)至完全正常。可疑并用藥品為利妥昔單抗，其說明書提示聯(lián)用其他免疫抑制劑時(shí)罕見進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病，但患者頭部MRI 未見異常，在使用利妥昔單抗前已有情緒低落、抑郁、睡眠障礙癥狀的進(jìn)行性加重，因此利妥昔單抗的相關(guān)性可基本排除。此外，患者無精神病史及相關(guān)家族史，在患者出現(xiàn)精神癥狀時(shí)血壓、血糖、電解質(zhì)、血?dú)夥治龅葻o明顯異常，無疾病進(jìn)展累及大腦典型臨床表現(xiàn)，免疫性腦炎抗體檢測(cè)及頭顱MRI 檢查未見異常，經(jīng)抗精神病藥物治療后完全恢復(fù)正常，疾病進(jìn)展累及大腦的可能性亦可排除。綜上，地塞米松與精神障礙不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為很可能。

2.2 糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致精神障礙的機(jī)制及影響因素

糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致精神障礙的機(jī)制目前尚不明確。文獻(xiàn)報(bào)道［6］比較契合實(shí)際的理論是“糖皮質(zhì)激素級(jí)聯(lián)”機(jī)制假說，包括（1）非基因機(jī)制：在數(shù)秒到數(shù)分鐘迅速發(fā)生，為糖皮質(zhì)激素對(duì)中樞神經(jīng)遞質(zhì)受體的直接調(diào)節(jié)所致；（2）基因機(jī)制：可在幾分鐘到幾小時(shí)或幾天之內(nèi)發(fā)生，是糖皮質(zhì)激素通過調(diào)節(jié)基因表達(dá)、改變蛋白質(zhì)合成發(fā)揮作用；（3）神經(jīng)毒性機(jī)制：出現(xiàn)時(shí)間取決于暴露的濃度和治療持續(xù)時(shí)間，是糖皮質(zhì)激素對(duì)樹突軸突及海馬神經(jīng)元等的可逆或永久性作用。

以上機(jī)制假說提示精神障礙的發(fā)生與治療時(shí)間具有不確定性，可能與給藥劑量相關(guān)。波士頓藥物監(jiān)測(cè)計(jì)劃報(bào)告［7］對(duì)667 例接受糖皮質(zhì)激素治療患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，潑尼松導(dǎo)致的精神癥狀在＞80 mg/d 組、41～80 mg/d 組及＜40 mg/d 組發(fā)生率分別為18.6%、4.6%、1.3%，王育琴等［8］在嚴(yán)重急性呼吸綜合征（Severe Acute Respiratory Syndromes，SARS）患者的≥320 mg/d 及＜320 mg/d 甲潑尼龍治療劑量組發(fā)生率分別為29.3%及17.2%，證實(shí)糖皮質(zhì)激素的劑量是患者發(fā)生精神障礙的危險(xiǎn)因素。英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)對(duì)1 600 名患有急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋcute Lymphoblastic Leukemia，ALL）兒童的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中地塞米松組與等效劑量潑尼松組精神行為異常發(fā)生率分別為6%和1%［9］，國(guó)內(nèi)鐘古華等［10］對(duì)560 名糖皮質(zhì)激素治療免疫性疾病患者的研究中發(fā)現(xiàn)地塞米松組精神癥狀發(fā)生率最高，達(dá)30.5%，證實(shí)使用地塞米松的患者發(fā)生精神障礙的風(fēng)險(xiǎn)更高。另外，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的前瞻性隊(duì)列研究［11］中發(fā)現(xiàn)合并低白蛋白血癥可能是發(fā)生糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性精神障礙的危險(xiǎn)因素。本病例患者合并了以上提及的三個(gè)危險(xiǎn)因素——高劑量、長(zhǎng)療程治療方案，選用激素品種為地塞米松，合并白蛋白偏低（持續(xù)＜35 g/L），因此其發(fā)生精神障礙不良反應(yīng)的概率大。

2.3 糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致精神障礙的對(duì)癥治療藥物及預(yù)后

對(duì)于糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致精神障礙處理應(yīng)加強(qiáng)觀察，早期識(shí)別，發(fā)現(xiàn)精神障礙后可停用、減量、換用其他短效糖皮質(zhì)激素，對(duì)合并的低蛋白血癥予以糾正，嚴(yán)重精神障礙的患者需使用對(duì)癥藥物治療。目前糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的精神障礙藥物治療暫無相關(guān)指南推薦，大都來自一些成功的個(gè)案或病例系統(tǒng)報(bào)道。綜述相關(guān)報(bào)道得出以下治療建議：第一，糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的精神障礙可選擇的對(duì)癥治療藥物包括非典型抗精神病藥物如利培酮、奧氮平、阿立哌唑，典型抗精神病藥物如氟哌啶醇、氯丙嗪，心境穩(wěn)定藥物如丙戊酸鈉、拉莫三嗪，抗躁狂藥物如碳酸鋰，抗抑郁藥物如氟西汀、舍曲林，文拉法辛，苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物如地西泮等［5,12］；第二，碳酸鋰可治療或預(yù)防類固醇引起的精神癥狀，由于藥物可能的不良反應(yīng)，不作一線推薦，且不建議應(yīng)用于兒童［13］；第三，三環(huán)類抗抑郁藥如多塞平、丙咪嗪、阿米替林有報(bào)告指出可能會(huì)加重精神病癥狀及躁狂發(fā)作，應(yīng)在該類患者中避免使用［13-14］；第四，奧氮平、利培酮等非典型抗精神病藥較少引起肌張力障礙反應(yīng)和錐體外系癥狀，通常被推薦為一線治療［14］，對(duì)于合并高脂血癥的患者可選擇對(duì)體重和代謝影響更小的非典型抗精神病藥阿立哌唑［15］。

糖皮質(zhì)激素所致嚴(yán)重精神障礙經(jīng)抗精神病藥物治療后通常預(yù)后良好。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的譫妄常在停藥或減量后的幾天內(nèi)恢復(fù)，精神病癥狀常在1 周后恢復(fù)，而抑郁、躁狂或混合型情感障礙常在停藥6 周內(nèi)可恢復(fù)［16］。本例患者表現(xiàn)為妄想、躁狂、抑郁的混合型精神障礙，使用了舍曲林、奧氮平及艾司唑侖三藥聯(lián)合治療方案，停藥20 d 患者即完全恢復(fù)，除對(duì)躁狂發(fā)作期間行為不能回憶，無明顯遺留不良反應(yīng)。

3 結(jié)論

糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的精神障礙并不罕見，我們應(yīng)提高警惕，增強(qiáng)認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)用藥宣教與監(jiān)護(hù)。藥師須掌握及時(shí)正確處置反應(yīng)的方法，切實(shí)幫助臨床解決問題，避免延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，甚至降低患者生活質(zhì)量。