安羅替尼用于化療耐藥的復發(fā)難控卵巢惡性實體腫瘤療效評價

劉巧珍，陸超，周林平，王飛，董婷，祝江紅

九江市第三人民醫(yī)院，江西 九江 332000

卵巢癌早期無典型臨床表現(xiàn)，超過70%患者就診時已是中晚期，常規(guī)的手術、化療難以治愈，約70%的患者在兩年內復發(fā)轉移，是病死率最高、預后最差的婦科惡性腫瘤［1］。化療是治療卵巢癌患者的重要手段，能夠抑制腫瘤細胞生長，延長患者生存期，但部分患者會繼發(fā)化療耐藥現(xiàn)象，影響預后［2］。隨著對腫瘤分子生物學的進一步研究，越來越多的單克隆抗體及小分子抑制劑的誕生，為治療卵巢癌提供新的選擇。安羅替尼屬于小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能夠拮抗血小板源性生長因子受體（PDGFR）、血管內皮生長因子受體（VEGFR）、干細胞生長因子受體（c-Kit）、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）等激酶，發(fā)揮抑制腫瘤生長、抗腫瘤血管生成的作用，逐漸被應用于晚期癌癥治療［3-4］。本研究旨在分析安羅替尼用于經治后（化療耐藥）失敗的復發(fā)難控卵巢惡性實體腫瘤患者中的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年1 月至2020 年4 月就診于九江市第三人民醫(yī)院的40 例復發(fā)難控卵巢惡性實體腫瘤患者臨床資料。入選患者年齡（54.32±2.14）歲，年齡范圍26～78 歲；腫瘤類型：子宮內膜樣腺癌3 例，黏液性腺癌2 例，漿液性乳頭狀腺癌35 例。本研究經九江市第三人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 入選標準

納入標準：均經治后（化療耐藥）失??；年齡≥18 歲；預計生存期≥3 個月；臨床分期為Ⅳ期；患者和近親屬對研究知情并簽署知情同意書。排除標準：嚴重肝腎等器質性疾??；過敏體質；精神疾患；病歷資料不全；合并重度感染者；服用其他生物制劑或抗腫瘤藥物治療者。

1.3 方法

入組患者均接受口服鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20180004，規(guī)格：12 mg）治療，初始劑量為12 mg，1 次/d，連續(xù)口服14 d 停藥7 d，為1 個治療周期，直至患者發(fā)生疾病進展或不能耐受不良反應為止。若患者不良反應達到3～5 級，可適當下調劑量至8 mg/d 或10 mg/d。

1.4 觀察指標

（1）臨床療效［5］。腫瘤完全消失，且持續(xù)1 個月無復發(fā)為完全緩解（CR）；腫瘤最大直徑與最大垂直直徑乘積縮小＞50%，持續(xù)1 個月以上無復發(fā)為部分緩解（PR）；腫瘤直徑乘積增大≤25%，且縮小≤50%為穩(wěn)定（SD）；腫瘤直徑乘積增大＞25%，或存在新發(fā)病灶為進展（PD）。CR 率、PR 率、SD 率之和為疾病控制率（DCR）；CR 率、PR 率之和為客觀緩解率（ORR）。（2）記錄患者無進展生存期（PFS），其指從隨機日期至第一次出現(xiàn)疾病進展或任何原因導致死亡的日期。（3）用EORTC 生命質量測定量表QLQ-C30［6］評估患者治療前、治療1 個月后生活質量，包括情緒功能、軀體功能、認知功能、角色功能、社會功能，每個維度分值為0～100 分，分值越高者生活質量越高。（4）體力狀況。使用卡氏功能狀態(tài)評分（KPS）評估患者治療前、治療1 個月后體力狀況，分值為0～100 分，分值越高者體力狀況越好。（5）參考常見不良反應事件評價標準（CTCAE）［5］，將食欲減退、疲勞、肢體疼痛、高血壓、腹瀉、口腔黏膜炎、貧血、惡心、血小板下降等不良反應分為0～5 級，分析不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

40 例患者治療后，PR 20 例（50.0%），SD 例14例（35.0%），PD 6 例（15.0%），DCR 為85.0%（34/40），ORR 為50.0%（20/40）。

2.2 無進展生存期

截止隨訪時間2020 年12 月31 日，復發(fā)難控卵巢惡性實體腫瘤患者的中位PFS 為3.5 個月（95%CI2.3～5.0），見圖1。

圖1 治療后無進展生存期（PFS）曲線圖

2.3 生活質量、體力狀況

治療后患者生活質量各維度評分、KPS 評分均高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 治療前、后患者生活質量、體力狀況對比（分，）

表1 治療前、后患者生活質量、體力狀況對比（分，）

2.4 不良反應

40 例患者中未出現(xiàn)安羅替尼減量現(xiàn)象；患者均出現(xiàn)疲勞、惡心、食欲減退癥狀。見表2。

表2 不良反應發(fā)生情況分析

3 討論

卵巢癌發(fā)病率約占婦科惡性腫瘤的20%，約占女性惡性腫瘤的2.5%～5.0%［7］。因卵巢癌早期發(fā)現(xiàn)率較低，大部分患者就診時病情已發(fā)展為中晚期，錯過根治術手術治療最佳時機，預后較差［8］。對于此類患者臨床多采用化療藥物阻礙癌細胞增殖、浸潤和轉移，延緩病情發(fā)展，緩解患者臨床癥狀，延長患者生存期［9-10］。但化療藥物無明顯的選擇性，癌細胞被殺滅的同時，機體正常細胞也易遭受損傷，引起多種藥物性不良反應，甚至會出現(xiàn)耐藥性，導致部分患者治療失?。?1］。

本研究回顧性分析40 例接受安羅替尼治療的復發(fā)難控卵巢惡性實體腫瘤患者，治療1 個月后評估療效，結果顯示，40 例患者中DCR 為85.0%，ORR為50.0%，中位PFS 為3.5 個月，對比楊雪晶等［12］研究顯示鹽酸安羅替尼治療晚期卵巢癌的ORR 為33.3%，DCR 為73.3%，中位PFS 時間5.0 個月，與其研究結果相似，可見安羅替尼對經治后（化療耐藥）失敗的復發(fā)難控卵巢惡性實體腫瘤患者治療有一定療效。本研究中，治療后患者生活質量各維度評分、KPS 評分均高于治療前；無患者出現(xiàn)安羅替尼減量現(xiàn)象，提示安羅替尼有效改善經治后（化療耐藥）失敗的復發(fā)難控卵巢惡性實體腫瘤患者的生活質量、體力狀況。安羅替尼作為多靶點抗血管生成靶向藥，給藥后能抑制VEGF/VEGFR 介導的信號通路，拮抗Raf/MeK/ErK 信號通路、p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信號通路等下游信號傳導，發(fā)揮介導血管內皮細胞增殖、刺激血管內皮細胞遷移、增強血小板通透性、增強血管內皮細胞存活等多種作用，有效抑制血管生成［13-14］。安羅替尼還能對成纖維細胞生長因子/成纖維細胞生長因子受體（FGF/FGFR）、血小板源性生長因子/血小板源性生長因子受體（PDGF/PDGFR）介導的信號通路形成抑制，可阻斷3 條血管生成信號通路，影響內皮細胞形成管腔的能力與增殖、遷移能力，拮抗微小血管形成，發(fā)揮抗腫瘤作用［15-16］。此外，安羅替尼能特異性結合c-Kit，阻斷其介導絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）、JAK 激酶/信號轉導和轉錄激活子（JAK/STAT）、磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K/AKT）等下游信號通路傳導，影響腫瘤細胞的增殖、遷移、侵襲等過程，能夠全面控制腫瘤擴散、生長潛力，阻礙病情進展，改善患者病情，減輕疾病對患者生活質量的影響［17］。

綜上所述，經治后（化療耐藥）失敗的復發(fā)難控卵巢惡性實體腫瘤患者使用安羅替尼治療具有一定的治療效果，提高患者生活質量。