陳佳園 陳 怡 陳成帷 張益光 余炳取 林芊如 賈 杰
潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種由環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的慢性、非特異性腸道炎性反應(yīng)性疾病。近年來UC 發(fā)病率逐漸升高,已成為全球性健康問題[1]。早期發(fā)現(xiàn)UC 活動性不僅對該病治療具有重要意義,還可以有效預(yù)防并發(fā)癥,從而改善預(yù)后和生活質(zhì)量[2-3]。盡管目前已有許多生物標(biāo)志物用于評估UC 的活動性[4-7],但臨床診斷價(jià)值不明確,內(nèi)鏡檢查仍然是目前診斷和評估UC 患者疾病活動性的金標(biāo)準(zhǔn)。因此,臨床上亟需一種經(jīng)濟(jì)有效、非侵入性的生物標(biāo)志物用于評估UC 的活動性。C反應(yīng)蛋白/白蛋白比值(C-reactive protein/albumin,CRP/ALB),最初為急危重患者的預(yù)測指標(biāo)[8]。CRP/ALB 比值與克羅恩病的活動性存在相關(guān)性[9],但相關(guān)性研究較少。因此,本研究旨在探討CRP/ALB 比值、炎癥標(biāo)志物和全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(complete blood count,CBC)在UC 活動性中的應(yīng)用價(jià)值。
1.1 一般資料 選取2015 年1 月至2020 年12 月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬溫州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院消化內(nèi)科診治的183 例UC 患者作為研究對象,男103 例,女80 例,其中32 例患者有吸煙史。病灶分布在直腸32 例(17.5%),左半結(jié)腸84 例(45.9%),全結(jié)腸67例(36.6%)?;颊哂盟幥闆r分為:糖皮質(zhì)激素67 例(36.6%),5-氨基水楊酸156 例(85.2%),免疫抑制劑21 例(11.5%),生物制劑15 例(8.2%)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過(批準(zhǔn)號No.20210816215500 0031214),患者及家屬同意并簽署知情同意書。
1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):均符合中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease,IBD)學(xué)組制定的《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[10]:(1)臨床表現(xiàn)為腹瀉、解黏液膿血便等;(2)經(jīng)腸鏡檢查及黏膜活檢證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他自身免疫性疾病、急性或慢性腎功能衰竭、心臟病、肝硬化、癌癥、急性或慢性感染;(2)ALB 或CRP數(shù)據(jù)缺失。
1.3 方法 收集患者血清CRP 水平、血沉、白蛋白、CBC 等指標(biāo)。計(jì)算CRP/ALB 比值、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil/lymphocyte Ratio,NLR)、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值(lymphocyte/monocyte ratio,LMR)和血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet/lymphocyte ratio,PLR)、平均紅細(xì)胞體積(mean corpuscular volume,MCV)、紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width,RDW)、平均血小板體積(mean platelet volume,MPV)。對每位患者進(jìn)行Mayo 評分包括4 個(gè)項(xiàng)目:排便次數(shù)、便血、內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)和醫(yī)生總體評價(jià)[11-12]。將Mayo 評分>2 分定義為活動期,3~5 分為輕度活動,6~10 分為中度活動,11~12 分為重度活動。根據(jù)Mayo 評分將本研究中的UC 患者分為“UC 緩解期”(67 例)和“UC 活動期”(116 例),其中輕度44 例,中度51 例,重度21 例。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件,符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,使用成組t 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn);采用Spearman相關(guān)分析確定實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與UC 活動性的關(guān)系。多因素Logistic 回歸分析各指標(biāo)與UC 活動性的相關(guān)性。通過受試者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲線計(jì)算最佳截?cái)嘀岛颓€下面積(AUC)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 UC 患者活動期與緩解期臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較 活動期UC 組的CRP/ALB 比值、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、CRP、RDW、NLR 和PLR 水平顯著高于緩解期,而活動期ALB、LMR 水平明顯低于緩解期(P<0.001)。見表1。
表1 UC 患者活動期與緩解期比較
2.2 UC 患者各參數(shù)與疾病活動性的Spearman 相關(guān)分析 結(jié)果顯示,CRP 等炎癥標(biāo)志物均與UC 活動性之間存在相關(guān)性。根據(jù)r 值排序,不同活動度的UC 患者中相關(guān)性最高的前三位指標(biāo)均為CRP(正相關(guān))、ALB(負(fù)相關(guān))和CRP/ALB(正相關(guān)),其中CRP及ALB 指標(biāo)同輕度活動性UC 存在中等強(qiáng)度關(guān)聯(lián),同中重度活動性UC 存在強(qiáng)關(guān)聯(lián);CRP/ALB 與輕、中、重度活動性UC 均存在強(qiáng)關(guān)聯(lián)。見表2。
表2 UC 患者各參數(shù)與疾病活動性的Spearman 相關(guān)分析
2.3 UC 活動度的多因素Logistic 回歸分析 多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示,調(diào)整其他炎癥標(biāo)志物(血沉、NLR、PLR 和LMR)后,UC 患者CRP/ALB 指標(biāo)具有最高的優(yōu)勢比1.361(95%CI:1.147~1.618)。因此,CRP/ALB 比值是UC 活動性的獨(dú)立預(yù)測因子。見表3。
表3 UC 活動度多因素Logistic 回歸分析
2.4 CRP/ALB 等炎癥標(biāo)志物對UC 活動期與緩解期的預(yù)測效能 ROC 分析結(jié)果顯示,AUC 最大的前三位指標(biāo)為白蛋白(0.846,95%CI:0.795~0.887),CRP(0.803,95%CI:0.756~0.851)和CRP/ALB(0.826,95%CI:0.776~0.871),CRP/ALB 的Youden 指數(shù)最高。UC患者NLR、PLR、LMR 和ESR 的AUC 均低于CRP/ALB 的AUC(P<0.05)。見表4、圖1。
圖1 CRP/ALB 與其他炎癥標(biāo)志物在預(yù)測活動期UC 中的受試者工作特征(ROC)曲線
表4 CRP/ALB 等炎癥標(biāo)志物對UC 活動期與緩解期鑒別的準(zhǔn)確性
本研究結(jié)果顯示,UC 患者的活動期與緩解期相比,CRP/ALB、ESR、RDW、NLR、PLR 和CRP 水平顯著升高,LMR 和ALB 水平顯著降低。UC 患者活動期的BMI 低于緩解期(P<0.05),提示活動期患者的營養(yǎng)狀況較差,說明患者的營養(yǎng)狀況與疾病的活動性存在相關(guān)性。ROC 曲線分析表明,UC 患者ALB AUC值為0.846,高于CRP(0.803)和CRP/ALB 比值(0.826)(P>0.05)。在調(diào)整其他炎癥標(biāo)志物(NLR、ESR、PLR和LMR)后,CRP/ALB 比值是UC 疾病活動性的獨(dú)立預(yù)測因子。
血細(xì)胞成分分析是評估UC 活動性的一種簡單而平價(jià)的方法。CBC 參數(shù)與UC 患者疾病活動性之間的關(guān)系已有研究[5-6,13]。既往研究表明,活動期UC患者的RDW、NLR 和PLR 增加,LMR 減少,與本研究的結(jié)果一致[14]。但是也顯示NLR 沒有區(qū)分疾病活動性的價(jià)值,NLR 在預(yù)測UC 活動性中的作用仍然存在爭議。Xu 等[15]報(bào)道,低LMR 可能是評估UC 活動性的有效生物標(biāo)志物。根據(jù)本研究Spearman 相關(guān)分析結(jié)果,LMR 對UC 的疾病活動性有較好的評估價(jià)值,與其他研究結(jié)果基本一致。
CRP 和ALB 通常用于評估疾病的炎癥反應(yīng)。CRP 是肝臟合成的一種急性時(shí)相蛋白,可少量存在于正常人體內(nèi),炎癥狀態(tài)時(shí)升高,是臨床常用評估機(jī)體炎癥狀態(tài)的指標(biāo)之一[16]。ALB 又被稱作陰性急性反應(yīng)蛋白,與炎癥反應(yīng)的程度呈反比。在UC 活動期,由于炎癥過程中血管內(nèi)皮損傷和黏膜損傷引起的通透性增強(qiáng)導(dǎo)致腸黏膜漏出,以及肝臟合成ALB 受到抑制,導(dǎo)致ALB 降低[17]。此外,由于UC 引起的營養(yǎng)不良和吸收不良也導(dǎo)致低ALB 水平。CRP/ALB 比值綜合反映了機(jī)體全身性炎癥與營養(yǎng)狀況的結(jié)合,最近有研究發(fā)現(xiàn),該指標(biāo)可反映惡性腫瘤、急性胰腺炎、膿毒癥等的預(yù)后,較高的CRP/ALB 比值與炎癥負(fù)擔(dān)增加、預(yù)后差、死亡率升高有關(guān),且與預(yù)后相關(guān)性優(yōu)于單獨(dú)使用CRP 或ALB[18-19]。既往研究已證實(shí),炎癥反應(yīng)可以影響白蛋白的合成[20],CRP/ALB 比值被認(rèn)為是一種新的基于炎癥的評分,它比單獨(dú)使用CRP 或白蛋白在評估膿毒癥患者炎癥狀態(tài)上更具價(jià)值[21]。本研究結(jié)果顯示,在眾多生化指標(biāo)中CRP/ALB比值無論在輕度、中度還是重度活動的UC 患者中,均同UC 活動性存在正向強(qiáng)關(guān)聯(lián),相比其他各指標(biāo)在預(yù)測不同程度分級的UC 疾病活動性方面具有最佳的關(guān)聯(lián)穩(wěn)定性。ROC 曲線分析表明,CRP/ALB 的最佳截?cái)嘀禐?.17,靈敏度為67.9%,特異度為86.5%,AUC 值為0.826,具有最佳的Youden 指數(shù),而NLR、PLR、LMR 等CBC 指標(biāo)的AUC 均低于CRP/ALB 比值的AUC(P<0.05),CRP/ALB 比值在預(yù)測UC 疾病活動性方面比CBC 可靠性更強(qiáng),具有良好的臨床預(yù)測價(jià)值。多因素Logistic 回歸分析顯示,在調(diào)整其他炎癥標(biāo)志物(NLR、ESR、PLR 和LMR)后,CRP/ALB比值具有最高的優(yōu)勢比,是UC 活動性的獨(dú)立預(yù)測因子。
本研究也存在一些局限性。(1)我們納入的所有患者都是在我院隨訪的本地區(qū)患者,這一結(jié)果可能不能代表中國的總體人口狀況。(2)我們的研究無法闡明導(dǎo)致活動期UC 患者CRP/ALB 比值升高的機(jī)制。(3)本研究沒有評估其他因素,如免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素的使用,這些因素可能會影響炎癥標(biāo)志物的水平。(4)研究系回顧性的單中心研究。
綜上所述,本研究結(jié)果表明,在各級活動期UC患者中,CRP/ALB 比值均與疾病活動性密切相關(guān),存在正向強(qiáng)關(guān)聯(lián),指標(biāo)穩(wěn)定性良好。與CBC 參數(shù)相比,CRP/ALB 比值對活動期UC 有更好的鑒別能力,可以作為臨床上鑒別UC 活動性的重要生物標(biāo)志物。