基于MRI特征預(yù)測腦膜瘤PR表達狀態(tài)的價值

李政曉，薛彩強，李昇霖，孫嘉晨，劉蘇衛(wèi)，任鐵柱，周俊林*

腦膜瘤是最常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，起源于硬腦膜表面的蛛網(wǎng)膜粒細胞[1]，多數(shù)是偶然發(fā)現(xiàn)的，約占臨床顱內(nèi)腫瘤的25%，僅次于膠質(zhì)瘤，不同級別的腦膜瘤表現(xiàn)出不同的腫瘤生長模式，良性腦膜瘤生長緩慢，5 年的生存率達到85.5%[2]。研究表明，女性腦膜瘤的發(fā)病率高于男性，并提出腦膜瘤與孕激素有關(guān)的推測，有研究[3-4]發(fā)現(xiàn)，長期使用孕酮注射作為避孕措施會使女性腦膜瘤的風(fēng)險增加，激素避孕或含有孕酮的激素替代療法與女性患腦膜瘤的可能性增加具有相關(guān)性，特別是接受長時間或高劑量的治療[5]。一些臨床證據(jù)表明，約38%～88%的腦膜瘤孕酮受體（progesterone receptor, PR）陽性，并且發(fā)現(xiàn)PR 表達與腫瘤分級、復(fù)發(fā)及預(yù)后也存在相關(guān)性[6-7]。因此，術(shù)前對PR 狀態(tài)進行無創(chuàng)性評估對治療選擇與預(yù)后判斷有重要意義。目前，腦膜瘤的PR 表達狀態(tài)多通過術(shù)后病理檢查結(jié)果確診，臨床迫切需要一種快速、可靠、無創(chuàng)性的方法來預(yù)測PR的表達狀態(tài)。MRI 是腦膜瘤的常規(guī)診斷方式，其成像特征易于獲取，可作為客觀評價指標(biāo)，但目前將MRI 用于預(yù)測PR 表達的研究較少。本研究旨在探討MRI 特征在術(shù)前評估腦膜瘤PR 表達狀態(tài)中的預(yù)測能力，以更好地指導(dǎo)腦膜瘤患者的治療選擇與預(yù)后判斷，實現(xiàn)患者最大生存獲益[8-9]。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020 年6 月至2021 年12 月我院經(jīng)手術(shù)及病理證實的210例腦膜瘤患者的臨床資料，男57 例，女153 例，發(fā)病年齡27～77（54.98±10.07）歲。其中PR（+）79例，PR（-）131例。按解剖學(xué)位置分為非顱底164 例，顱底46 例，非顱底部位包括凸面、大腦鐮及矢狀竇旁、松果體區(qū)及小腦凸面；顱底部位包括嗅溝、鞍結(jié)節(jié)、前床突、海綿竇、橋小腦角、斜坡和枕骨大孔。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）2021 年中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)進行分級[10]，將腦膜瘤分為WHO 1、2、3 級。所有患者術(shù)前行MRI頭顱平掃及增強掃描檢查，術(shù)后行細胞免疫組化測定PR 狀態(tài)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者術(shù)前MRI 平掃、增強資料完整；（2）檢查前未接受過放療、化療；（3）經(jīng)術(shù)后病理檢查證實，且進行PR 測定。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者臨床資料、MRI 圖像資料不全；（2）合并嚴(yán)重心肺疾??；（3）存在MRI圖像偽影，影響腫瘤觀察。本研究經(jīng)蘭州大學(xué)第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，免除受試者知情同意，批準(zhǔn)文號：2021A-028。

1.2 儀器與方法

使用Siemens 3.0 T Verio MR掃描儀，210例患者均于術(shù)前行T1WI、T2WI、T2WI-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR）、擴散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging, DWI）及頭顱MR 增強掃描。梯度回波（T1WI）：TR 550 ms，TE 11 ms，層厚5.0 mm，層間距1.5 mm，視野260 mm×260 mm，矩陣256×256；TSE（T2WI）：TR 2200 ms，TE 96 ms，回波時間10 ms，回波鏈長度8，激勵次數(shù)2。T2WI-FLAIR：TR 9000 ms，TE 110.0 ms，層厚5.0 mm，層間距1.5 mm；DWI [自旋-平面回波成像（spin echo-echo planar imaging, SE-EPI）]：加頻率選擇脂肪抑制技術(shù)，TR 4000 ms，TE 100 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，視野260 mm×260 mm，矩陣256×192，在x、y、z軸3個方向上施加擴散梯度，b值取0、1000 s/mm2。對比劑采用釓噴酸葡胺注射液0.1 mmol/kg，流速3 mL/s，由此獲得軸位、矢狀位和冠狀位增強T1WI。

1.3 圖像分析與處理

所有病例MR征象由兩名分別在神經(jīng)系統(tǒng)診斷方面具有10 年（主治醫(yī)師）和15 年（副主任醫(yī)師）經(jīng)驗的影像診斷醫(yī)師在PACS 系統(tǒng)上對圖像進行分析，有分歧時，經(jīng)討論后達成一致意見。觀察并記錄腫瘤位置、最大直徑、囊變、瘤周水腫、瘤腦界面、硬膜尾征、強化是否均勻（病變血供相對均一，無明顯壞死液化組織）的影像特征。在T1WI、T2WI及增強圖像確定病灶實性成分，并在原始圖像中計算出ADC 值，于重建ADC圖上避開病灶內(nèi)肉眼所見的囊變、壞死及出血區(qū)，在每個層面手動繪制3 個橢圓形ROI，面積為15～25 mm2，分別測量每個ROI 的最大ADC 值、平均ADC 值、最小ADC 值以及對側(cè)正常腦白質(zhì)的平均ADC值。

1.4 病理檢查

所有經(jīng)手術(shù)切除的腫瘤標(biāo)本均進行HE染色及細胞免疫組化染色。采用鏈霉素抗生物素蛋白-過氧化物酶（SP）免疫組織化學(xué)染色法進行染色，用已知陽性切片的腦膜瘤組織作陽性對照。免疫組化陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)：在顯微鏡下觀察，PR 以細胞核出現(xiàn)棕黃色作為陽性細胞。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，計數(shù)資料采用卡方檢驗，正態(tài)分布計量資料采用t檢驗，非正態(tài)分布計量資料或方差不齊者采用非參數(shù)U檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。采用二分類logistic多因素回歸篩選腦膜瘤PR陽性表達的獨立預(yù)測因子，并繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic curve, ROC）曲線評估腦膜瘤PR 表達的預(yù)測效能。

2 結(jié)果

2.1 腦膜瘤患者的一般資料與MRI影像特征

入組的210 例腦膜瘤患者中，男57 例，女153 例；PR（+）79例，PR（-）131例；腫瘤位于顱底46例，位于非顱底164 例。對比分析患者術(shù)前MRI 特征及MRI 觀測值發(fā)現(xiàn)，PR（+）組與PR（-）組在腫瘤部位、囊變、強化方式上差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（表1、2）。

表1 腦膜瘤患者孕酮受體（PR）陽性組與陰性組定性指標(biāo)Tab.1 Qualitative indicators of progesterone receptor(PR)positive group and negative group in patients with meningioma

2.2 腦膜瘤PR表達與MRI影像征象的多因素分析

logistic多因素回歸分析結(jié)果顯示腫瘤部位、強化方式是腦膜瘤PR表達的獨立預(yù)測因素。在PR（-）組中，非顱底腦膜瘤占87.02%（114/131），顱底腦膜瘤占12.98%（17/131）；在PR（+）組中，75.95%（60/79）表現(xiàn)為腫瘤均勻強化，24.05%（19/79）表現(xiàn)為腫瘤增強掃描不均勻強化。即從腫瘤部位來說，顱底腦膜瘤的PR表達率高，非顱底腦膜瘤的PR表達率低（圖2）；在腫瘤強化方式上，腦膜瘤強化越均勻，出現(xiàn)PR（+）表達的可能性越大（圖1），結(jié)果見表3。Hosmer-lemeshow擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果顯示（χ2=11.158，P=0.193）。

表3 腦膜瘤PR表達的多因素logistic回歸分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis of PR expression in meningiomas

2.3 ROC曲線評估腦膜瘤PR表達的預(yù)測效能

對于具有統(tǒng)計學(xué)意義的MRI特征的ROC曲線如圖所示（圖3），結(jié)果顯示，腫瘤部位及強化方式在腦膜瘤PR陽性（+）組與PR陰性（-）組差異存在統(tǒng)計學(xué)意義，二者預(yù)測腫瘤PR表達狀態(tài)的AUC值分別為0.619、0.624，敏感度為87%、48.9%，特異度為36.7%、75.9%。

3 討論

本研究基于腦膜瘤術(shù)前MRI獲得的影像學(xué)表現(xiàn)，通過多因素logistics 回歸研究發(fā)現(xiàn)：術(shù)前MRI 特征能夠預(yù)測腦膜瘤PR的表達狀態(tài)，腦膜瘤位于顱底、腫瘤均勻強化可以間接表達腦膜瘤PR 陽性，是預(yù)測腫瘤良性生物學(xué)行為的重要因素，可以更好地指導(dǎo)腦膜瘤患者的治療選擇與預(yù)后判斷。

3.1 PR與腦膜瘤的關(guān)系

孕酮是一種內(nèi)源性類固醇激素，由膽固醇中的21 個碳原子組成，調(diào)節(jié)女性的正常生殖功能，孕酮的作用由PR介導(dǎo)，PR是轉(zhuǎn)錄因子核受體超家族的一員，在激素刺激下調(diào)節(jié)基因表達[11]。PR 的兩種重要亞型PRA 和PRB 介導(dǎo)了孕酮的大部分生理功能，而多數(shù)腦膜瘤具有高親和力孕酮結(jié)合位點[12]。

在世界各地，腦膜瘤在女性中比在男性中更常見，男女發(fā)生的比例約為1∶3.8，本研究中男性患者占27.1%（57/210），女性患者占72.9%（153/210），與文獻報道較符合[13]。女性多發(fā)可能提示性類固醇激素受體在此腫瘤發(fā)生過程中的潛在作用[14]，有研究者[13,15]認為，低級別腦膜瘤中PR 的陽性表達率可能性高，隨著腦膜瘤的進展，PR 表達率降低，即隨著腫瘤級別的提高，其增殖指數(shù)增高，生長速度越快，它們會失去與分化相關(guān)的標(biāo)記物（如PR），則PR 表達率減低，這表明PR 低表達是腦膜瘤預(yù)后不良的一個因素，與腫瘤進展和復(fù)發(fā)的增加相關(guān)[16]。Maiuri等[17]對300 例腦膜瘤患者研究發(fā)現(xiàn)，PR 表達與腦膜瘤的分級和Ki-67 增殖指數(shù)呈負相關(guān)（P＜0.001）。此外，Mnango等[18]在112例腦膜瘤中發(fā)現(xiàn)，PR陽性表達的患病率為54.5%，且PR 高表達多存在于1 級腫瘤患者。由此可見，PR 的陽性表達可提供預(yù)測信息，對腦膜瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后起著重要的作用。

3.2 MRI特征與PR表達的相關(guān)性分析

術(shù)前MRI 特征作為腦膜瘤PR 表達的重要依據(jù)需要提供更多的腫瘤細節(jié)特征。本研究結(jié)果顯示，腦膜瘤MRI 影像特征中腫瘤部位、囊變、強化方式與PR表達狀態(tài)的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。我們知道，腦膜瘤不同的胚胎起源取決于其解剖位置，這種胚胎起源可能在腦膜瘤的病理生理學(xué)中發(fā)揮作用[19-21]。從腫瘤發(fā)生部位來說，非顱底部位的腦膜瘤其PR 表達率低，且腫瘤的級別一般較高，細胞增殖指數(shù)增加，惡性潛能增大，而位于顱底部位的腦膜瘤PR 表達率高，腫瘤細胞增殖指數(shù)較低，惡性發(fā)生的可能性減小[22]。由此可見，位于非顱底部位的腦膜瘤PR 表達率低，較顱底部位的腫瘤發(fā)生惡性的潛能增加，且更易復(fù)發(fā)[23]。本組結(jié)果表明，顱底腦膜瘤中PR 的陽性表達率高，且高于非顱底腦膜瘤（P＜0.001），與文獻報道相符合[22]。因此，腦膜瘤可根據(jù)其起源部位和遺傳分化發(fā)展出不同的表達PR的能力。

腦膜瘤在MRI影像表現(xiàn)中通常邊界清晰，強化均勻，由于腦膜瘤接受來自頸內(nèi)外動脈的雙重血液供應(yīng)，灌注豐富，增強掃描大多強化明顯[24]。部分研究表明，PR表達組間的瘤細胞增殖不同，ADC值存在差異，而本次研究發(fā)現(xiàn)，PR陽性組與PR陰性組腦膜瘤的ADC值無顯著差異（P＞0.05），這可能是由于研究中包含的不同樣本量、不同腫瘤細胞亞型、不同的測量方法、不同ROI大小以及腫瘤內(nèi)部因素造成[25]。非良性腦膜瘤組織學(xué)上表現(xiàn)為有絲分裂活性增加，細胞數(shù)量增加，細胞生長速度加快，則出現(xiàn)壞死的可能性增大，在T1WI中呈現(xiàn)低信號，無強化，故增強掃描呈現(xiàn)不均勻強化[1,26]。在本組研究中，PR陰性的腦膜瘤較PR陽性腦膜瘤強化更不均勻，二者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。文獻報道PR陰性腦膜瘤平均Ki-67大于PR陽性腦膜瘤，這表明PR陰性腦膜瘤細胞增殖更快，瘤體中央易缺血壞死、囊變，而導(dǎo)致腫瘤強化更不均勻[27]。此外，PR陰性表達的腫瘤出現(xiàn)不均勻強化可能由于同一腫瘤內(nèi)部各個部分細胞分化程度不同、血供不一、細胞成分比例不同而導(dǎo)致病灶內(nèi)部信號不均勻[16]。因此，腦膜瘤的強化方式在一定程度上可反映腫瘤PR的表達水平。

本研究的局限性：本研究為單中心研究，且沒有納入其他功能MRI技術(shù)，今后將嘗試納入更多MRI新技術(shù)及進行多中心研究，或可進一步提高鑒別的準(zhǔn)確性。

總之，術(shù)前MRI特征中腫瘤發(fā)生部位及強化方式在一定程度上可以反映腦膜瘤中PR 的表達水平，可作為腦膜瘤的預(yù)后因子，在患者臨床治療方案的選擇及腫瘤預(yù)后評估方面具有一定的應(yīng)用價值。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。