多參數(shù)磁共振成像VI-RADS對(duì)膀胱癌肌層侵犯的預(yù)測(cè)價(jià)值和輸尿管口膀胱癌肌層侵犯征象研究

鄧?yán)?，鄒玉堅(jiān)，楊水清，張坤林，黃翔，李建鵬

據(jù)2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，膀胱癌的發(fā)病率位列36種常見腫瘤的第12位，在男性腫瘤中位列第6位[1]。膀胱癌根據(jù)是否浸潤(rùn)膀胱肌層分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC）和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（muscle invasive bladder cancer, MIBC）兩大類，NMIBC的首選診斷方法和治療手段為經(jīng)尿道膀胱腫物電切術(shù)（transurethral resection of the bladder tumor, TURBT），根據(jù)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)決定是否行第二次TURBT和/或膀胱內(nèi)灌注化療[2]，MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療為根治性膀胱切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，部分患者可選擇膀胱部分切除術(shù)，T2～T4a N0M0期膀胱尿路上皮癌推薦術(shù)前新輔助化療，術(shù)后根據(jù)病理結(jié)果決定是否輔助化療和/或放療[3],因此術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估膀胱癌是否浸潤(rùn)肌層對(duì)于患者治療方案制訂、預(yù)后評(píng)估十分重要。近年來，多參數(shù)MRI（multi-parametric MRI, mp-MRI）已成為膀胱癌術(shù)前診斷及分期特別是評(píng)估肌層浸潤(rùn)的首選影像手段[4-9]。2018年4月歐洲泌尿?qū)W會(huì)和歐洲泌尿影像學(xué)會(huì)聯(lián)合日本腹部放射學(xué)學(xué)會(huì)發(fā)表了膀胱影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Vesical Imaging-Reporting and Data System, VI-RADS）[10],旨在規(guī)范膀胱癌影像學(xué)報(bào)告和統(tǒng)一臨床治療方案。國(guó)內(nèi)外已有相關(guān)報(bào)道[11-15]探討不同醫(yī)師之間的VI-RADS評(píng)分一致性和診斷效能，這些研究基本通過不同醫(yī)生單獨(dú)評(píng)分來評(píng)價(jià)，而且在預(yù)測(cè)膀胱癌肌層浸潤(rùn)的最佳分界評(píng)分分?jǐn)?shù)時(shí)仍有爭(zhēng)議。另外膀胱癌好發(fā)于三角區(qū)、膀胱頸和輸尿管區(qū)[16]，但VI-RADS評(píng)分及相關(guān)報(bào)道中卻未提及腫瘤與輸尿管間影像征象在預(yù)測(cè)膀胱癌肌層浸潤(rùn)中的作用。本研究由4個(gè)不同年資醫(yī)師分成兩組回顧性分析122個(gè)膀胱癌病灶的影像特征，模擬日常工作“雙簽?zāi)Ｊ健边M(jìn)行VI-RADS評(píng)分，探討其在預(yù)測(cè)膀胱癌肌層浸潤(rùn)的一致性和診斷價(jià)值，討論預(yù)測(cè)肌層浸潤(rùn)的最佳閾值評(píng)分，并分析位于膀胱輸尿管口區(qū)腫瘤與輸尿管間影像表現(xiàn)對(duì)于預(yù)測(cè)肌層浸潤(rùn)意義。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究經(jīng)南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，免除受試者知情同意，批準(zhǔn)文號(hào)：KYKT2021-044。收集2019年11月至2021年5月于南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞醫(yī)院行3.0 T盆腔MRI檢查的膀胱癌患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）盆腔mp-MRI掃描序列包括T1WI、高分辨率T2WI（high-resolution T2W, HR-T2WI）、擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging, DWI）、動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonanceimaging,DCE-MRI）；（2）患者須在手術(shù)治療前行MRI 檢查，并在接受mp-MRI檢查后2周內(nèi)接受手術(shù)治療，手術(shù)方法包括TURBT、部分性膀胱切除術(shù)或根治性膀胱切除術(shù)；（3）病理證實(shí)為膀胱癌且有pT分期。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者M(jìn)RI檢查前曾行手術(shù)、化療或放療；（2）患者為多發(fā)病灶，但所得病理診斷結(jié)果無法定位相應(yīng)病灶。

1.2 檢查方法

使用SIEMENS Skyra 3.0 T 磁共振掃描儀、18 通道腹部相控陣線圈。所有患者檢查前禁食4～6 h，并在檢查前2 h排尿后禁止排尿直至檢查完成。取仰臥位行盆腔MRI 常規(guī)序列、HR-T2WI、DWI、DCE-MRI序列掃描。（1）軸位HR-T2WI序列掃描參數(shù)：采用快速自旋回波（turbo spin echo, TSE）序列，TR=7600 ms，TE=103 ms，層厚=4.0 mm，層間距=0.4 mm，F(xiàn)OV=200 mm×200 mm，采集時(shí)間189 s。（2）軸位DWI序列掃描參數(shù)：采用多次激發(fā)分段讀出平面回波成像序列，TR=3400 ms，TE1=63 ms，TE2=99 ms，層厚=4.0 mm，層間距=0 mm，F(xiàn)OV=156 mm×260 mm，b 值0、1000 s/mm2，采集時(shí)間275 s。（3）增強(qiáng)掃描序列掃描參數(shù)：采用T1 三維容積內(nèi)插體部檢查（3D volume interpolated body examination, 3D-VIBE）序列,TR=3.31 ms，TE=1.22 ms，層厚=2 mm，F(xiàn)OV=300 mm×300 mm；于掃描一期后注射對(duì)比劑釓噴酸葡胺（Gd-DTPA）,劑量0.2 mmol/kg，注射流率為2 mL/s，注射后15～190 s 采集8 期圖像。最后行冠狀位和矢狀位掃描[自旋回波（spin echo, SE）序列]。

1.3 圖像分析

由兩組閱片者1和2（分別為5年主治醫(yī)師和3年副主任醫(yī)師組、5年住院醫(yī)師和5年副主任醫(yī)師組）按VI-RADS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[10]對(duì)每個(gè)病灶的mp-MRI圖像模擬日常工作“雙簽?zāi)Ｊ健辈捎妹しㄟM(jìn)行評(píng)分，由低職稱醫(yī)師先評(píng)分、高職稱醫(yī)師復(fù)核得出該組最終評(píng)分，意見不一致時(shí)由兩組醫(yī)生討論后取得腫瘤的VI-RADS一致綜合評(píng)分。

1.4 手術(shù)及病理

所有患者均在盆腔MRI 檢查后2 周內(nèi)通過手術(shù)取得病理組織學(xué)結(jié)果，其中71 例行TURBT 術(shù)，16 例行根治性膀胱切除術(shù)。對(duì)于多發(fā)病灶的膀胱癌，將各個(gè)病灶分別行病理學(xué)檢查。根據(jù)膀胱癌2017 國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）TNM分期，把膀胱癌分為NMIBC組（包括Ta、T1期）與MIBC組（包括T2～T4期），本組病例中無Tis期膀胱癌。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20及MedCalc軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分別繪制兩組閱片者的受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線分析預(yù)測(cè)MIBC診斷效能，采用Kappa一致性檢驗(yàn)評(píng)價(jià)兩組閱片者的評(píng)分結(jié)果。一致性強(qiáng)度按照Kappa 值分為：0～0.20 為極低的一致性；0.21～0.40 為一般的一致性；0.41～0.60 為中等的一致性；0.61～0.80 為高度的一致性；0.81～1.00為幾乎完全一致。根據(jù)綜合評(píng)分的ROC曲線計(jì)算Youden指數(shù)，確定診斷MIBC的最佳診斷閾值，并計(jì)算不同閾值預(yù)測(cè)MIBC的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（positive predictive value, PPV）、陰性預(yù)測(cè)值（negative predictive value, NPV）和曲線下面積（area under the curve, AUC）。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

經(jīng)納排標(biāo)準(zhǔn)篩選后87 例膀胱癌患者資料（單發(fā)76 例，多發(fā)11 例）共122 個(gè)病灶納入本研究，其中男76 例，女11 例，年齡30～83（63±12）歲，122 個(gè)病例分布情況見表1。病理類型為尿路上皮細(xì)胞癌，分組情況：NMIBC 組82 個(gè)（67.2%），MIBC組40個(gè)（32.8%）。

表1 膀胱癌患者的基本資料

2.2 兩組閱片者的VI-RADS評(píng)分結(jié)果的比較

2.2.1 觀察者間一致性分析

VI-RADS 評(píng)分與膀胱癌手術(shù)病理分期結(jié)果見表2。兩組閱片者VI-RADS 評(píng)分具有高度的一致性，Kappa 值為0.727（P＜0.001）。閱片組1和閱片組2評(píng)分AUC分別為0.880 [95%置信區(qū)間（confidence interval,CI）：0.808～0.932]和0.905（95%CI:0.838～0.950），Delong分析顯示兩閱片組對(duì)于膀胱肌層浸潤(rùn)預(yù)測(cè)能力無顯著差異（Z=1.285，P=0.1988）（圖1）。

圖1 兩組閱片者VI-RADS 評(píng)分預(yù)測(cè)肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的ROC 曲線。注：VI-RADS 評(píng)分：膀胱影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)；ROC：受試者工作特征。

表2 兩組閱片者VI-RADS評(píng)分與膀胱癌病理分組結(jié)果（例）

2.2.2 診斷效能分析和閾值的選擇

取兩組閱片者討論所得綜合評(píng)分對(duì)膀胱癌肌層浸潤(rùn)的診斷效能分析（表3）。結(jié)果顯示，以VI-RADS≥3分作為診斷MIBC的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，其約登指數(shù)最大，為67.8%，預(yù)測(cè)MIBC的敏感度為76.7%，特異度為91.1% ，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值82.5%，陰性預(yù)測(cè)值87.8%。

表3 不同評(píng)分閾值對(duì)預(yù)測(cè)膀胱癌肌層浸潤(rùn)的診斷效能

2.3 發(fā)生于膀胱輸尿管口膀胱癌肌層浸潤(rùn)征象分析

本研究122 個(gè)病灶中有29 個(gè)腫瘤位于膀胱輸尿管開口區(qū)，其與輸尿管口關(guān)系分為“蒂包埋輸尿管口”和“腫瘤組織與輸尿管口分界不清”兩組，其病例分布如表4。本組病例表現(xiàn)為“蒂包埋輸尿管口”組共7 個(gè)腫瘤，有6 個(gè)（85.7%）為NMIBC。表現(xiàn)為“腫瘤與輸尿管口分界不清”組共22 個(gè)腫瘤，有21 個(gè)（95.5%）為MIBC，伴有輸尿管擴(kuò)張的16 個(gè)腫瘤中有15 個(gè)（93.8%）為MIBC，見圖2、3。

表4 輸尿管口區(qū)膀胱癌與輸尿管口間影像表現(xiàn)（例）

3 討論

膀胱癌按照TNM分期系統(tǒng)分為非肌肉浸潤(rùn)性（T1期及以下分期）和肌肉浸潤(rùn)性（T2期及以上分期）并制訂不同的治療方案和預(yù)后預(yù)測(cè)，所以膀胱癌術(shù)前對(duì)固有肌層浸潤(rùn)的準(zhǔn)確診斷很重要。近年來，mp-MRI技術(shù)飛速發(fā)展，能更好地評(píng)估膀胱癌的固有肌層浸潤(rùn)深度[4]，已成為膀胱癌的最佳影像檢查方法。最新基于廣泛研究證據(jù)制訂的VI-RADS評(píng)分以1～5分來確定膀胱癌是否存在肌層浸潤(rùn)[10]，讓不同專業(yè)領(lǐng)域的醫(yī)生更清晰、充分地了解患者腫瘤情況，利于治療方案的規(guī)劃和預(yù)后預(yù)測(cè)。

3.1 兩組閱片者VI-RADS評(píng)分結(jié)果的對(duì)比分析

本研究結(jié)果顯示，兩組閱片者對(duì)VI-RADS評(píng)分的一致性較強(qiáng)，AUC 分別為0.880（95%CI：0.808～0.932）和0.905（95%CI:0.838～0.950），對(duì)膀胱癌肌層浸潤(rùn)的診斷效能較高，提示該評(píng)分系統(tǒng)具備良好的穩(wěn)定性。這也在多項(xiàng)研究中得到證實(shí)[11-14,17,18]，更有研究表明，VI-RADS 評(píng)分在放射科醫(yī)師與泌尿科醫(yī)師間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。分析其主要原因?yàn)閂I-RADS對(duì)膀胱癌患者的MRI檢查設(shè)備、技術(shù)規(guī)范、檢查參數(shù)及評(píng)估分類標(biāo)準(zhǔn)制訂了規(guī)范，清晰明了的流程圖有利于評(píng)分者準(zhǔn)確劃分類別。

3.2 VI-RADS預(yù)測(cè)膀胱癌肌層浸潤(rùn)的最佳閾值

雖然VI-RADS對(duì)于預(yù)測(cè)膀胱癌固有肌層侵犯有意義[10]，但是對(duì)于最佳閾值的選擇仍有爭(zhēng)議。Wang等[12]和Metwally等[19]的研究最佳閾值為≥3 分，Kim[14]和張?zhí)磔x等[11]的研究中提示最佳閾值為≥4 分。多個(gè)研究表明[11-14,19]，VI-RADS 為1 分、4 分、5 分時(shí)，其診斷NMIBC 和MIBC 的準(zhǔn)確性很高，但VI-RADS為2 分和3 分對(duì)于肌層浸潤(rùn)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性相對(duì)較低。本研究中122 個(gè)腫瘤，所有VI-RADS 評(píng)分為4 和5 分的腫瘤經(jīng)病理檢查證實(shí)均為MIBC，而所有評(píng)分為1 分的病變均證實(shí)為NMIBC，對(duì)于預(yù)測(cè)肌層浸潤(rùn)的準(zhǔn)確度為100%，與文獻(xiàn)一致。VI-RADS評(píng)分為2 分的腫瘤中，87%（47 例/54 例)被證實(shí)為NMIBC，13%（7 例/54 例）被證實(shí)為MIBC，對(duì)于肌層浸潤(rùn)方面的預(yù)測(cè)性能較好。VI-RADS 評(píng)分為3 的腫瘤，55.6%（10 例/18 例)被證實(shí)為NMIBC，44.4%（8 例/18 例）被證實(shí)為MIBC，很難確定腫瘤是否侵犯固有肌層。本研究中，以VI-RADS≥3 分為閾值，診斷膀胱癌的約登指數(shù)為67.8%，敏感度為76.7%，特異度為91.1%，PPV 為82.5%，NPV 為87.8%，當(dāng)VI-RADS≥3 分時(shí)，可提示臨床醫(yī)生警惕發(fā)生肌層浸潤(rùn)的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 輸尿管口區(qū)膀胱癌與輸尿管口間影像表現(xiàn)觀察

輸尿管口區(qū)作為膀胱癌的好發(fā)部位之一，VI-RADS 評(píng)分卻并未提及輸尿管與腫瘤間的表現(xiàn)的評(píng)價(jià)作用，發(fā)生于輸尿管口區(qū)的腫瘤?？捎^察到腫瘤處輸尿管口變窄及輸尿管擴(kuò)張征象，Wang 等[12]的研究中也提及發(fā)生于輸尿管口區(qū)病灶對(duì)于肌層浸潤(rùn)評(píng)價(jià)分歧較大。在本研究中把膀胱輸尿管口區(qū)腫瘤與膀胱輸尿管口關(guān)系分為“蒂包埋輸尿管口”和“腫瘤與輸尿管口分界不清”兩組?！暗侔褫斈蚬芸凇苯M中85.7%為NMIBC?！澳[瘤組織與輸尿管口分界不清”組中95.5%為MIBC，并且在該組中若出現(xiàn)病變側(cè)輸尿管擴(kuò)張的腫瘤中93.8%為MIBC。我們推測(cè)，膀胱輸尿管口區(qū)腫瘤出現(xiàn)“蒂包埋輸尿管口”征象，腫瘤浸潤(rùn)肌層的風(fēng)險(xiǎn)較低。腫瘤與膀胱輸尿管口分界不清并伴有同側(cè)輸尿管擴(kuò)張為腫瘤浸潤(rùn)肌層的間接征象之一。

3.4 本研究不足及展望

本研究還存在以下方面的不足：（1）本研究為單中心、回顧性研究，樣本量相對(duì)偏小，對(duì)于VI-RADS 評(píng)分的研究，我們綜合目前其他研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)與本研究結(jié)果相類似，但是輸尿管口區(qū)膀胱癌的輸尿管口影像表現(xiàn)研究較少，仍需要多中心、大樣本進(jìn)一步驗(yàn)證；（2）本研究中的病理標(biāo)本大部分來自TURBT術(shù)，有降低病理分期的可能；（3）本研究只針對(duì)膀胱癌手術(shù)前患者，未來可納入TURBT術(shù)后回訪患者進(jìn)行分組討論。

綜上所述，VI-RADS評(píng)分在預(yù)測(cè)膀胱癌肌層浸潤(rùn)方面有重要價(jià)值，能有效幫助膀胱癌術(shù)前分期、診斷和診療方案的制訂。但是VI-RADS 評(píng)分在病灶評(píng)分為2 分和3 分時(shí)對(duì)于預(yù)測(cè)肌層浸潤(rùn)的準(zhǔn)確性相對(duì)較低，將來可結(jié)合機(jī)器深度學(xué)習(xí)技術(shù)提取與臨床決策相關(guān)的影像特征進(jìn)一步研究[20-23]。另外，研究發(fā)現(xiàn)輸尿管口與“腫瘤”或“蒂”的關(guān)系及輸尿管是否擴(kuò)張積液等征象可能可用于輔助預(yù)測(cè)腫瘤是否浸潤(rùn)肌層。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。