基于概率性纖維追蹤的軀體癥狀障礙患者腦網(wǎng)絡(luò)初步探究

董遼，梁懷彬，楊光，劉建仁*，杜小霞

軀體癥狀障礙（somatic symptom disorder,SSD）是多種精神綜合征的群集，患有SSD的個(gè)體可能有一種或多種軀體癥狀，如疼痛、疲乏等，但尚且沒(méi)有明確的醫(yī)學(xué)解釋。SSD 患者常伴有抑郁、焦慮等情緒，他們常對(duì)自己的健康狀況表現(xiàn)出過(guò)度的擔(dān)憂(yōu)。在一般的成年人群體中，SSD 的患病率約為5%～7%[1-3]。SSD 的成因可能有多種，如遺傳因素、成長(zhǎng)環(huán)境因素、器官損傷、社會(huì)文化因素以及多因素的相互作用等[4-7]，目前尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。

雖然MRI越來(lái)越多地被應(yīng)用到SSD的研究中，但多數(shù)為對(duì)灰質(zhì)進(jìn)行形態(tài)學(xué)分析和基于血氧水平依賴(lài)的功能研究[8-10]，白質(zhì)變化及相應(yīng)的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)受到的關(guān)注較少。人腦由灰質(zhì)和白質(zhì)組成，灰質(zhì)由大量的神經(jīng)元組成，而神經(jīng)元之間的結(jié)構(gòu)連接則要通過(guò)白質(zhì)中的神經(jīng)纖維來(lái)完成[11-13]。白質(zhì)的變化一方面可以通過(guò)彌散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、彌散峰度成像的特征指標(biāo)來(lái)表征，另一方面可以通過(guò)纖維追蹤來(lái)構(gòu)建白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，探究網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的變化[14-15]?；趫D論的網(wǎng)絡(luò)分析是研究大腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的一種有效方法，已經(jīng)被應(yīng)用在大腦早期發(fā)育研究，衰老和癡呆，癲癇，語(yǔ)言康復(fù)，自閉癥譜系障礙等多個(gè)方面[16-20]。大量研究成果表明，大腦既不是完全的隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)，也不是完全的有序網(wǎng)絡(luò)，而是兼顧全局和局部，具有“小世界”屬性的網(wǎng)絡(luò)。本研究利用高分辨率T1 加權(quán)成像與DTI，探究SSD患者大腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的異常。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

被試招募自2018年5月至2020年5月于上海市第九人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診就診的SSD 患者，共33 例。對(duì)SSD患者進(jìn)行頭動(dòng)偽影檢查后，排除3例，其余30例（SSD 患者組）納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）SSD的診斷符合精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第五版（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5th edition, DSM-5）[1]；（2）被試年齡為18～65 歲；（3）右利手且母語(yǔ)為漢語(yǔ)；（4）日常溝通無(wú)障礙，且配合調(diào)查。標(biāo)準(zhǔn)排除：（1）其他主要精神病史，包括抑郁、焦慮、藥物濫用或依賴(lài)，但如果在SSD 發(fā)病后出現(xiàn)抑郁癥狀，則仍然納入研究；（2）患有原發(fā)性神經(jīng)疾病，包括癡呆或中風(fēng)；（3）T2 加權(quán)MRI 檢測(cè)到任何白質(zhì)改變，如梗死或其他血管病變。SSD患者中15例表現(xiàn)為頭痛且頭暈，4例表現(xiàn)為頭痛，3例表現(xiàn)為頭暈，4例表現(xiàn)為四肢麻木，2例表現(xiàn)為枕部或者頸部疼痛，1例表現(xiàn)為口周疼痛，1例口唇部舌部發(fā)麻。另招募了30名年齡匹配的健康對(duì)照者（健康對(duì)照組），其中男13名，女17名，均為右利手。健康對(duì)照無(wú)重大疾病史，近親均無(wú)精神疾病史，且問(wèn)卷訪(fǎng)談結(jié)果均顯示精神狀態(tài)良好。本研究已通過(guò)華東師范大學(xué)倫理委員會(huì)的審批（批準(zhǔn)文號(hào)為：HR 062-2018），受試者均已簽署知情同意書(shū)，受試者詳細(xì)人口學(xué)特征見(jiàn)表1。

表1 SSD患者和健康對(duì)照的人口學(xué)特征Tab.1 Demography and clinical scores of the SSD group and control group

1.2 研究方法

1.2.1 MRI數(shù)據(jù)掃描

所有MRI 數(shù)據(jù)均采用上海市磁共振重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（華東師范大學(xué)）的德國(guó)西門(mén)子3.0 T Prisma系統(tǒng)及原機(jī)自帶的64 通道頭線(xiàn)圈采集。在掃描過(guò)程中，使用泡沫墊盡可能減小受試者在掃描過(guò)程中不自覺(jué)的頭部運(yùn)動(dòng)，同時(shí)使用耳塞減少掃描過(guò)程中產(chǎn)生的噪聲影響。利用三維磁化制備的快速采集梯度回波（magnetization prepared rapid gradient echo,MP-RAGE）脈沖序列獲得高分辨率T1 加權(quán)像，具體參數(shù)為：TR 2530 ms，TE 2.34 ms，反轉(zhuǎn)時(shí)間（inversion time, TI）=1100 ms，F(xiàn)A 7°，總層數(shù)為192 層，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，層厚1 mm。利用自旋回波-平面回波得到DTI 數(shù)據(jù)，具體參數(shù)為：TR 5000 ms，TE 95 ms，總層數(shù)為74 層，層厚2 mm，10 個(gè)b=0 s/mm2，30 個(gè)方向b=1000 s/mm2，加速因子為4。

1.2.2 MRI數(shù)據(jù)處理

在對(duì)數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)進(jìn)行頭動(dòng)偽影的質(zhì)量篩查后，采用數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的方法對(duì)MRI 數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。主要處理過(guò)程如圖1。

圖1 數(shù)據(jù)處理流程圖。Fig.1 The flowchart of data processing.

首先構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)矩陣。利用基于FSL（https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki）的計(jì)算軟件PANDA 1.3.1[21]（https://www.nitrc.org/projects/panda）對(duì)fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki 圖片進(jìn)行預(yù)處理和網(wǎng)絡(luò)矩陣的構(gòu)建，選擇概率追蹤和相應(yīng)的默認(rèn)參數(shù)。其主要處理步驟為：用b0像預(yù)估腦組織并去除顱骨與非腦部分；用渦流校正的方法對(duì)掃描過(guò)程中產(chǎn)生的頭動(dòng)偽影和渦流變形進(jìn)行校正；計(jì)算DTI參數(shù)；用線(xiàn)性變換將個(gè)體空間的FA 像配準(zhǔn)到T1 結(jié)構(gòu)像，用非線(xiàn)性變換將個(gè)體的T1像配準(zhǔn)到ICBM152模板，得到標(biāo)準(zhǔn)空間到個(gè)體空間的逆變換關(guān)系；用得到的變換關(guān)系將AAL模板[22]變換到個(gè)體空間；AAL每個(gè)區(qū)域作為一個(gè)節(jié)點(diǎn)，進(jìn)行概率性纖維追蹤，得到90×90的網(wǎng)絡(luò)矩陣。

上述計(jì)算生成的網(wǎng)絡(luò)矩陣是一個(gè)有一定稀疏度且有權(quán)重的連接矩陣，為保證節(jié)點(diǎn)間連接的可靠性，兩個(gè)節(jié)點(diǎn)的連接只有80%以上的被試具有時(shí)，該連接才會(huì)被保留，否則認(rèn)為該連接為假連接，將其置為0。由于概率性纖維追蹤得到的網(wǎng)絡(luò)各節(jié)點(diǎn)連接概率差異較大，本研究選取稀疏度作為統(tǒng)計(jì)閾值。稀疏度的選取基本要求為：閾值化后網(wǎng)絡(luò)的小世界屬性大于1.1；閾值化后每個(gè)節(jié)點(diǎn)的度的均值大于2×lg 90[23]。

本研究選取稀疏度為0.26～0.35，步長(zhǎng)0.01作為稀疏度閾值。首先，將節(jié)點(diǎn)間的連接二值化為無(wú)權(quán)網(wǎng)絡(luò)。然后在此基礎(chǔ)上利用基于MATLAB的軟件包GRETNA 2.0[24]（https://www.nitrc.org/projects/gretna）進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘挠?jì)算，包括：集聚系數(shù)，特征路徑長(zhǎng)度，小世界屬性，全局效率，局部效率以及每個(gè)節(jié)點(diǎn)的度。小世界屬性的計(jì)算中選取隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)的數(shù)目為100。計(jì)算每個(gè)網(wǎng)絡(luò)參數(shù)和節(jié)點(diǎn)度的曲線(xiàn)下面積（area under the curve, AUC）。其計(jì)算公式見(jiàn)式（1）。

其中，YAUC表示AUC值，Ysk表示閾值Sk對(duì)應(yīng)的局部屬性值，ΔS表示相鄰閾值的間隔。本研究中S1=0.26，Sn=0.35，ΔS=0.01。相較于單一的稀疏度閾值，曲下面積對(duì)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)改變的探測(cè)可靠性更高。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0（Statistical Product and Service Solutions）對(duì)SSD患者及健康對(duì)照的節(jié)點(diǎn)的度、小世界屬性各指標(biāo)、網(wǎng)絡(luò)效率進(jìn)行雙樣本t檢驗(yàn)，其中年齡和性別作為協(xié)變量去除。為避免多次比較帶來(lái)的誤差，節(jié)點(diǎn)的度的組間比較采用FDR校正。當(dāng)P＜0.05時(shí)為兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并對(duì)存在差異的指標(biāo)與SSD患者的病程及各量表評(píng)分進(jìn)行相關(guān)分析。

2 結(jié)果

本研究發(fā)現(xiàn)，在網(wǎng)絡(luò)效率方面：SSD患者的局部效率和全局效率在各稀疏度下顯著小于健康對(duì)照組，且局部效率和全局效率的AUC值顯著小于健康對(duì)照組（圖2、圖3）；

在小世界特征方面SSD 患者的集聚系數(shù)在各稀疏度下顯著小于健康對(duì)照組，AUC 值顯著小于健康對(duì)照組（圖4）；特征路徑長(zhǎng)度在各稀疏度下顯著大于健康對(duì)照組，AUC值顯著高于對(duì)照組（圖5）；小世界屬性各稀疏度下及AUC 值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖6）；節(jié)點(diǎn)的度兩組間無(wú)顯著性差別。這些指標(biāo)均未發(fā)現(xiàn)與SSD 患者的病程或抑郁篩查量表（PHQ-9）、廣泛性焦慮障礙量表（GAD-7）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）及漢密爾頓抑郁自評(píng)量表（HAMD）評(píng)分顯著的相關(guān)性。

3 討論

本文基于DTI來(lái)進(jìn)行概率性纖維追蹤構(gòu)建大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，采用圖論的方法研究SSD患者結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘淖兓?。結(jié)果表明，SSD患者組的大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)仍然具有小世界網(wǎng)絡(luò)屬性，但是和健康對(duì)照組相比仍然存在拓?fù)鋵傩缘母淖?，具體表現(xiàn)為SSD患者全局效率和局部效率降低，集聚系數(shù)減小，特征路徑長(zhǎng)度增加。研究采用了概率追蹤的方法構(gòu)建結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)，證明了SSD患者大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的異常，為進(jìn)一步研究SSD患者腦網(wǎng)絡(luò)的特征及病理生理機(jī)制提供了有價(jià)值的參考。

3.1 SSD 患者腦網(wǎng)絡(luò)特征路徑長(zhǎng)度升高和全局效率降低

本研究發(fā)現(xiàn)SSD患者腦網(wǎng)絡(luò)特征路徑長(zhǎng)度顯著升高。在腦網(wǎng)絡(luò)中，路徑代表大腦區(qū)域之間信息交流的潛在途徑，節(jié)點(diǎn)間路徑越短，提示信息傳遞速度越快。特征路徑長(zhǎng)度是網(wǎng)絡(luò)中所有節(jié)點(diǎn)對(duì)之間最短路徑長(zhǎng)度的平均值，故特征路徑長(zhǎng)度代表了區(qū)域間整合能力。SSD白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)研究報(bào)道極少，但文獻(xiàn)報(bào)道抑郁癥患者，雙相情感障礙患者等存在特征路徑長(zhǎng)度增加存在降低[25-26]。SSD患者常伴有焦慮，抑郁等情緒障礙。全局效率是所有節(jié)點(diǎn)對(duì)間最短路徑長(zhǎng)度倒數(shù)的平均值，最短路徑長(zhǎng)度越小，全局效率就越高。與SSD有關(guān)的特征路徑長(zhǎng)度增加及全局效率降低可能與白質(zhì)纖維束的變化有關(guān)，之前已經(jīng)有SSD 腦白質(zhì)變化的報(bào)道[27]。認(rèn)知功能也與最短路徑長(zhǎng)度和網(wǎng)絡(luò)效率高度相關(guān)[28]。因此，推測(cè)SSD患者大腦網(wǎng)絡(luò)的特征路徑增加與全局效率降低是因?yàn)槠浒踪|(zhì)結(jié)構(gòu)的變化，這些白質(zhì)結(jié)構(gòu)的異常導(dǎo)致不同節(jié)點(diǎn)間傳輸?shù)男式档?，從而?dǎo)致其不能有效調(diào)整情感以及對(duì)軀體的認(rèn)知，進(jìn)而產(chǎn)生SSD。

3.2 SSD患者腦網(wǎng)絡(luò)集聚系數(shù)和局部效率降低

本研究中SSD 患者腦網(wǎng)絡(luò)的集聚系數(shù)和局部效率顯著低于健康對(duì)照組。集聚系數(shù)聚用來(lái)描述一個(gè)圖中的頂點(diǎn)之間結(jié)集成團(tuán)程度，節(jié)點(diǎn)的局部效率是節(jié)點(diǎn)的鄰居構(gòu)成的子圖的全局平均效率，網(wǎng)絡(luò)的局部效率為所有節(jié)點(diǎn)的局部效率的平均值。兩者反應(yīng)了網(wǎng)絡(luò)的功能分離能力，也在一定程度體現(xiàn)了網(wǎng)絡(luò)的部分節(jié)點(diǎn)受到損害時(shí)的防御能力。因此，本研究提示SSD患者大腦局部區(qū)域之間的互相聯(lián)系減弱，處理信息能力變差[29]，SSD的部分節(jié)點(diǎn)區(qū)域與患病嚴(yán)重程度相關(guān)，扮演著重要角色[30]。因此推斷，正是一些關(guān)鍵區(qū)域的損害造成了集聚系數(shù)和局部效率的降低，使得SSD患者大腦表現(xiàn)為區(qū)域的弱交互性，代償能力變?nèi)酢?/p>

3.3 SSD患者腦網(wǎng)絡(luò)的小世界屬性

本研究中SSD 患者腦網(wǎng)絡(luò)的小世界屬性相比健康對(duì)照組無(wú)顯著差別。腦網(wǎng)絡(luò)的小世界屬性反應(yīng)了網(wǎng)絡(luò)功能分離和功能整合之間的平衡。本研究的結(jié)果說(shuō)明SSD 大腦網(wǎng)絡(luò)未表現(xiàn)出過(guò)度的規(guī)則性或隨機(jī)性。提示SSD 患者的大腦網(wǎng)絡(luò)集聚系數(shù)和特征路徑長(zhǎng)度雖有異常，但并未達(dá)到網(wǎng)絡(luò)的重組。

3.4 本研究的局限性

本研究存在一定的局限性。SSD癥狀表現(xiàn)有較大差異，存在一定的異質(zhì)性，本研究樣本量有限，未對(duì)其作分類(lèi)研究。此外本研究中的部分SSD患者存在服藥史，在MRI 掃描前48 小時(shí)停止服藥，但對(duì)研究結(jié)果存在潛在的影響。在臨床評(píng)價(jià)方面，SSD 患者患病的嚴(yán)重程度需要進(jìn)一步做針對(duì)性評(píng)價(jià)。本研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的指標(biāo)和病程及臨床量表評(píng)分之間的顯著相關(guān)性，可能與樣本的有限性、樣本多樣性有關(guān)，也可能是因?yàn)镾SD患者局部腦功能異常與整體網(wǎng)絡(luò)的指標(biāo)缺乏直接的對(duì)應(yīng)關(guān)系。在后續(xù)的研究中仍需收集更多樣本，分亞型研究，結(jié)合臨床藥物治療做跟蹤研究。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)SSD患者腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩愿淖?，具體表現(xiàn)在全局效率與局部效率顯著降低，特征路徑長(zhǎng)度顯著升高，集聚系數(shù)顯著低于健康對(duì)照組，表明SSD 患者全局及局部腦的結(jié)構(gòu)功能異常，提示其信息整合和信息傳導(dǎo)的效率降低，這些變化可能與其病理癥狀有關(guān)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。